胰腺癌患者術(shù)前預康復的研究進展

陳佳萍，施曉蘭，李鶴

（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科，浙江杭州 310000）

胰腺癌是消化系統(tǒng)腫瘤中惡性程度最高的。 美國癌癥協(xié)會2020年公布的數(shù)據(jù)顯示［1］，胰腺癌5年生存率僅為9%。 2015年我國中國惡性腫瘤流行調(diào)查結(jié)果顯示［2］，我國每年有9.5 萬例的新發(fā)病例及8.5 萬例的死亡病例。 胰腺癌正嚴重威脅人類健康，對于早期胰腺癌，手術(shù)治療無疑是最主要的治療方式。胰腺手術(shù)具有術(shù)式復雜、切除范圍大、術(shù)程長、并發(fā)癥多的特點。 隨著加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的興起，該理念也運用到胰腺外科手術(shù)中，效果也得到了肯定。但既往ERAS 理念在圍手術(shù)期的管理中更加注重術(shù)中及術(shù)后的干預，缺乏胰腺癌患者術(shù)前的個性化管理，如何運用術(shù)前康復干預降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者術(shù)后生存質(zhì)量引發(fā)不少學者的關(guān)注。 預康復（prehabilitation）是基于ERAS 理念提出的術(shù)前優(yōu)化策略， 通過營養(yǎng)支持、運動鍛煉、心理干預等方式，提高患者機體功能，改善健康水平，以規(guī)避術(shù)后不良事件的發(fā)生，縮短住院時間，達到加速康復的目的［3］。 目前，就術(shù)前預康復尚無標準化指南，尤其針對胰腺癌術(shù)前預康復方案仍無形成共識。以往研究在預康復干預時機及方式、體能訓練方案、持續(xù)時間及強度、患者依從性管理等方面均存在差異性。胰腺癌術(shù)前預康復內(nèi)容更多的是對運動預康復的相關(guān)內(nèi)容進行闡述，涉及到部分營養(yǎng)預康復的內(nèi)容，但心理預康復及其他預康復模式鮮少提及［4］。本文就術(shù)前預康復的概念、胰腺癌患者術(shù)前預康復方案等進行綜述，旨為今后我國構(gòu)建最佳胰腺癌預康復計劃提供依據(jù)。

1 預康復的概念

預康復理念在2002年被引入醫(yī)學領(lǐng)域，預康復最初的核心為運動鍛煉。 TOPP 等［5］通過對器官移植、重大骨科手術(shù)或其他重大擇期手術(shù)患者實施術(shù)前運動鍛煉，提高了患者心血管和肌肉骨骼系統(tǒng)功能，從而改善預后。 隨著預康復理念的發(fā)展，預康復的內(nèi)容也得到了充實和拓展。 越來越多研究者嘗試從營養(yǎng)支持、心理層面等進行術(shù)前預康復，探索預康復處方對手術(shù)后預后的影響［6-7］。

2 胰腺癌患者實施術(shù)前預康復的重要性

手術(shù)切除是胰腺癌主要治療方式，但大約只有1/5 的患者在確診時有機會行切除術(shù)［8］，新輔助治療是近年來胰腺癌治療的熱點，通過術(shù)前新輔助化療或新輔助放化療可為局部進展胰腺癌的患者贏得手術(shù)機會，提高手術(shù)切除率，并且改善其臨床結(jié)局［4，9］，延長患者生存時間。 胰腺癌患者術(shù)前往往存在梗阻性黃疸、營養(yǎng)不良、肌少癥等癥狀［10］，不僅會增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、加重并發(fā)癥嚴重程度，也影響著患者后期生活質(zhì)量。 預康復以ERAS 為基礎(chǔ)，也為ERAS 路徑在胰腺外科的安全實施，提供最佳時間窗口。 運用運動鍛煉、營養(yǎng)管理、心理支持等預康復對術(shù)前患者進行干預，以改善患者功能狀態(tài)、提高機體生理儲備，利于患者更好地應(yīng)對手術(shù)后的應(yīng)激狀態(tài)。

3 胰腺癌患者術(shù)前預康復

3.1 營養(yǎng)預康復

胰腺癌患者由于腫瘤壓迫、侵襲等原因往往存在膽道梗阻、胰管狹窄等情況，膽汁、胰液等無法順利參與食物的消化，影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收；患者往往存在高代謝、胰腺分泌不足等代謝紊亂的情形，多數(shù)患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等，引發(fā)惡液質(zhì)［11］，導致患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良，縮短患者生存期［12］。 營養(yǎng)預康復可以改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，使其能更好地耐受手術(shù)［13］。營養(yǎng)預康復包括篩查-評定-干預3 個步驟。

3.1.1 營養(yǎng)篩查工具

3.1.1.1 營養(yǎng)風險篩查2002 量表（nutritional risk screening 2002，NRS 2002） NRS 2002 是最常用的營養(yǎng)風險篩查工具，廣泛用于住院患者包括癌癥患者的營養(yǎng)風險篩查。 該評分表從患者近期體重減輕程度、營養(yǎng)攝入變化及疾病嚴重程度、年齡、體重指數(shù)（body mass index ，BMI）等來評估營養(yǎng)風險，當?shù)梅帧? 分時，提示有營養(yǎng)風險，需進行營養(yǎng)干預。 歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學會推薦NRS2002 可作為住院患者營養(yǎng)風險評估的首選工具［14］。 KYLE 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，NRS2002 對比其他營養(yǎng)評估工具有更高的敏感性及特異性。 韓冰等［16］研究顯示，NRS2002 能較好地評估術(shù)前胰腺癌患者營養(yǎng)狀況，預估術(shù)后的營養(yǎng)風險。 NRS2002 操作起來簡單、省時、易行，并且在眾多營養(yǎng)篩查工具中，NRS2002 是唯一基于循證醫(yī)學基礎(chǔ)上設(shè)計的營養(yǎng)篩查工具。

3.1.1.2 患者主觀綜合性營養(yǎng)評估問卷（patient gen eratedsubjectiveglobalasseeemen，PG-SGA） PG-SGA是美國營養(yǎng)師協(xié)會推薦的作為腫瘤患者首選的營養(yǎng)評價方法［17］，內(nèi)容包括患者病史、疾病的營養(yǎng)需求、代謝需求及體格檢查情況。 得分0～1 分為營養(yǎng)良好（A 級），2～8 分為可疑或中度營養(yǎng)不良（B 級），≥9分為重度營養(yǎng)不良（C 級）。 一項關(guān)于胰腺癌患者系統(tǒng)營養(yǎng)評估的研究結(jié)果顯示［18］，PG-SGA 對胰腺癌患者治療的干預及預后有指導意義。 但PG-SGA 進行風險評估時，評估者根據(jù)自身主觀判斷進行評分，無客觀標準參考，問卷部分受患者受教育程度及理解力的影響，導致結(jié)果產(chǎn)生偏差。

3.1.1.3 營養(yǎng)不良通用篩查工具（malnutrition universal screening tool，MUST） MUST［19］包括3 個評價指標， ①BMI＞20kg/m2為0 分，18.5～20 kg/m2為1分，＜18.5 kg/m2為2 分；②最近3～6 個月體重下降程度，體重減輕＜5%為0 分，5%～10%為1 分，＞10%為2 分；③存在因急性疾病導致的禁食或攝入不足為2分，否為0 分，0 分為低風險，1 分為中等營養(yǎng)風險，≥2 分為高營養(yǎng)風險。 研究結(jié)果［20］顯示，利用MUST對患者進行營養(yǎng)篩查，可盡早發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良，及時實施營養(yǎng)干預。 2018年，美國加速康復協(xié)會及圍手術(shù)期質(zhì)量改進小組［21］針對術(shù)前患者營養(yǎng)篩查提出了圍手術(shù)期營養(yǎng)篩查工具（perioperative nutrition screen，PONS）。PONS 基于MUST 進行改良，從BMI、近6 個月體重減少百分比、 近1w 飲食攝入減少的百分比來評價。 針對年齡大于65 歲的患者，PONS 將BMI閾值提到20kg/m2。

3.1.2 營養(yǎng)評定內(nèi)容及營養(yǎng)指征 營養(yǎng)評定包括基本營養(yǎng)評定和營養(yǎng)不良評定。 基本營養(yǎng)評定針對所有住院患者進行，從營養(yǎng)相關(guān)病史、膳食攝取情況、實驗室數(shù)據(jù)及體格檢查情況進行營養(yǎng)診斷，擬定營養(yǎng)干預計劃，開具營養(yǎng)處方。營養(yǎng)不良標準共識（global leader initiative on malnutrition，GLIM）［22］將營養(yǎng)不良評定分為篩查-評定2 個步驟，第1 步驟將NRS2002、MUST、微型營養(yǎng)評定簡表（mini nutritional assessment short form，MNA-SF）作為營養(yǎng)篩查工具；第2 步驟將篩查陽性者進行營養(yǎng)不良評定、分級。 許靜涌等［23］采用GLIM 對老年胰腺癌患者進行營養(yǎng)篩查，結(jié)果顯示營養(yǎng)不良的陽性率為70.8%。 盡管術(shù)前營養(yǎng)干預可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，但仍只有20%的醫(yī)院對患者進行常規(guī)營養(yǎng)篩查流程，僅有20%胃腸道或腫瘤患者術(shù)前或術(shù)后接受營養(yǎng)干預［21］。 胰腺外科患者術(shù)前營養(yǎng)指征：①6 個月內(nèi)體質(zhì)量下降超過15%；②BMI＜18.5kg/m2；③NRS＞5 分；④SGA 評定為C級；⑤白蛋白＜30g/L 及肝腎功能正常［24］。 由于上述指征的制定大多根據(jù)腹部外科手術(shù)患者的研究數(shù)據(jù)，并不針對胰腺外科，2019年，MELLOUL等［13］將營養(yǎng)支持指征調(diào)整為符合上述第1 條和第2條即可。 2020年，我國中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組［25］結(jié)合GLIM 標準發(fā)布了胰腺外科圍術(shù)期患者營養(yǎng)支持指征：①6 個月內(nèi)體質(zhì)量下降超過10%；②BMI＜18.5kg/m2；③NRS≥5 分；④SGA 評定為C 級。

3.1.3 營養(yǎng)干預模式 骨骼肌是人體蛋白質(zhì)主要儲存場所， 也是體內(nèi)器官機構(gòu)功能的主要組成部分，對機體新陳代謝起著重要作用。 骨骼肌質(zhì)量降低會影響患者心肺功能，對切口愈合、術(shù)后活動等均有影響，也會增加感染、血栓等并發(fā)癥的發(fā)生［26］。因此，術(shù)前預康復的主要目的是維持骨骼肌功能。 胰腺癌患者本身因腫瘤原因存在高代謝的狀態(tài)，加之患者營養(yǎng)不良、肌少癥的發(fā)生率極高，因而帶來負氮平衡、骨骼肌質(zhì)量下降等問題，因此攝入充足的蛋白質(zhì)在營養(yǎng)預康復中顯得尤為重要，但單一運動或者結(jié)構(gòu)不合理的營養(yǎng)干預會影響肌肉蛋白合成。 對于胰腺癌患者，采用5 階梯營養(yǎng)干預模式：低營養(yǎng)風險患者首選膳食指導和營養(yǎng)教育；存在營養(yǎng)風險的胰腺癌患者采用口服營養(yǎng)補充+強化膳食；高營養(yǎng)風險或營養(yǎng)不良患者當口服不能滿足營養(yǎng)需求時， 選擇全腸內(nèi)營養(yǎng)，繼而進階為部分腸內(nèi)營養(yǎng)+部分腸外營養(yǎng)、全腸外營養(yǎng)［25］,術(shù)前蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)在1.2～2g/（kg·d），每餐攝入蛋白質(zhì)25～30g 來滿足患者蛋白質(zhì)攝入需求［21］。 在營養(yǎng)干預時間方面，歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會2017年發(fā)布的外科臨床營養(yǎng)指南［27］推薦，術(shù)前營養(yǎng)干預的時間為7～14d；我國胰腺外科專家共識［25］推薦，術(shù)前營養(yǎng)干預的時間為＞7d。AIDA等［28］在營養(yǎng)干預時間方面進行了研究，結(jié)果顯示，術(shù)前5d 胰十二指腸切除術(shù)患者接受含有精氨酸、ω-3脂肪酸補充劑，術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴重程度都顯著下降。

3.2 心理預康復

胰腺癌因惡性程度高、術(shù)后5年生存率低等特點，患者焦慮、抑郁情緒尤其突出，影響其治療信心及身心健康［29-30］。WONG 等［30］研究結(jié)果顯示，癌癥的診斷、角色和身份的變化、體重減輕和胃腸道的反應(yīng)以及對未來的恐懼是導致患者及照顧者的心理負擔加重的主要因素， 而心理因素可影響處于應(yīng)激狀態(tài)、圍手術(shù)期患者的免疫系統(tǒng)［31-32］，但也有研究結(jié)果顯示［33］，術(shù)前應(yīng)用腸內(nèi)免疫營養(yǎng)對胰十二指腸切除患者術(shù)后免疫功能及并發(fā)癥發(fā)生率并無影響。

3.2.1 心理評估 JANDA 等［34］采用醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HANDS）對136 例胰腺癌患者負性情緒進行測評，結(jié)果顯示，15%的患者表現(xiàn)出明顯的焦慮與抑郁，此外胰腺癌患者的抑郁在未接受化療的患者中更為突出。ZABORA 等［35］使用簡易癥狀量表（brief symptom inventory，BSI）對癌癥患者進行心理困擾評估，結(jié)果顯示，在112 例胰腺癌患者中，其心理困擾陽性率為36.6%。 除了采用HANDS、BSI 對患者進行心理評估外，還有的學者采用心理溫度計（distress thermometer，DT）對患者心理痛苦程度進行測評。 心理溫度計（distress thermometer，DT）是視覺模擬評估工具，以0～10 分表示心理痛苦程度，DT≥4 分為DT 陽性的截點［36］。1998年，ROTH 等［36］采用DT 對前列腺癌患者心理痛苦進行篩查，以了解前列腺癌患者心理痛苦現(xiàn)狀。 2010年，JOHNSON 等［37］運用DT 對癌癥患者心理痛苦進行篩查，結(jié)果顯示DT≥4 分檢出率為57%。2013年，戴菲等［38］采用DT 對157 例消化道惡性腫瘤患者心理痛苦進行篩查，結(jié)果顯示患者DT 評分為（4.84±2.787）分，心理痛苦占43.9%。 但由于DT涉及心理痛苦相關(guān)因素較少，2013年，DONOVAN等［39］在此基礎(chǔ)上結(jié)合心理痛苦相關(guān)因素調(diào)查表（problem List，PL) 形成了心理痛苦管理篩查工具（distress management screening measure，DMSM)，并用于癌癥患者心理痛苦篩查和管理中。 2015年，唐玲等［40］采用DMSM 對癌癥患者進行心理痛苦初篩，對得分≥4 分者進一步利用診斷能力較高的焦慮自評量表或抑郁自評量表進行診斷， 繼而進行針對性疏導，以降低癌癥患者心理痛苦。 目前，采用DMSM對胰腺癌患者進行心理痛苦篩查的相關(guān)研究較少，原因可能與DMSM 存在納入能力弱的因素，使其不能成為心理痛苦的診斷工具。

3.2.2 心理干預方式 采取適當應(yīng)對策略有助于提高患者自我效能感，隨著自我效能感的增強，個體對自己的能力表現(xiàn)出更大的信心，從而更熱衷于采取健康的行為，有助于提高患者術(shù)前治療的依從性。針對胰腺癌患者術(shù)前心理預康復有較多的學者進行相關(guān)的研究。TSIMOPOULOU 等［33］認為，實施漸進式肌肉放松、冥想和正念心理干預可降低癌癥患者的心理壓力。 由于接受承諾療法（acceptance and commitment therapy，ACT）更加側(cè)重于患者接納自己，而非消除或改變消極情緒，幫助患者樹立正確的價值觀［41］，有越來越多的學者將其應(yīng)用到癌癥患者心理干預中。 相關(guān)研究結(jié)果證實，ACT 在晚期胰腺癌患者中具有積極效應(yīng)，可降低患者焦慮、抑郁、壓力［42］；ACT 可提高癌癥患者心理靈活性、減輕焦慮及提高生活質(zhì)量［43］；此外ACT 也被運用于治療癌癥患者的心理失調(diào)［44-45］。 MARINELLI 等［7］首先對胰腺癌術(shù)前患者進行心理咨詢，以了解患者對手術(shù)擔憂情況，然后采用SHAPIRO［46］提出的壓力管理“四要素”方案，即利用“地面（土）、呼吸（氣）、引導意向（水）、參與者在安全舒適的環(huán)境下通過火的圖像進行想象（火）”，引導和培養(yǎng)患者應(yīng)對壓力的能力，提高患者術(shù)前自我效能，從而緩解術(shù)前情緒。

3.3 胰腺癌患者術(shù)前運動預康復

運動鍛煉可傳遞機體生理應(yīng)激能力，提高器官組織應(yīng)激狀態(tài)下的順應(yīng)性［47］，增強患者在相關(guān)大手術(shù)后產(chǎn)生嚴重的應(yīng)激反應(yīng)時的耐受力。 良好的心肺功能是患者接受大手術(shù)治療的基本條件，胰腺癌患者由于其特殊的病理生理特點，術(shù)前往往存在心肺功能欠佳的狀態(tài)。 研究結(jié)果［48］顯示，術(shù)前運動預康復可改善患者肺功能，提高運動耐力。

3.3.1 體能評估 心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise testing，CPET)是一種可靠的、可重復的、無創(chuàng)的功能能力測量方法，已越來越多地用于評估患者術(shù)前風險和術(shù)后病死率和發(fā)病率的風險預測，是評價功能能力及治療反應(yīng)的金標準［49］。 CPET 通過受試者運動時呼吸、血壓、心率及臨床癥狀及體征來判斷患者心肺功能及骨骼肌的儲備功能。 代謝當量(metabolic equivalent，MET)、最大攝氧量和無氧閾閥(anaerobic threshold，AT)客觀指標來量化運動風險，也為麻醉醫(yī)生對患者的術(shù)前評估提供技術(shù)支持。 POORT 等［50］研究顯示，當無氧閾閥(anaerobic threshold，AT)≤10mL/(min·kg)時，胰瘺發(fā)生率為45%，而與其相反當AT＞10mL/(min·kg)時，發(fā)生率僅19.2%，研究同時也指出AT≤10 mL/(min·kg)時其他并發(fā)癥發(fā)生率也隨之增加；AUSANIA 等［51］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前胰腺癌患者AT 為14.1［10.3～16.9 mL/(min·kg)］的未發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥； AT 為11.3［6.2～15.4 mL/(min·kg)］術(shù)后發(fā)生至少1 項并發(fā)癥；此外，JUNEJO 等［52］研究顯示，胰腺手術(shù)患者中，當AT＜9.9 mL/(min·kg)時，患者＜30d 病死率風險是AT≥9.9 mL/(min·.kg)患者的2.05 倍。

6min 步行試驗（6-minute walk test，6MWT)被認為是適用度最高、最具有系統(tǒng)性的有氧運動［53］。6MWT 無需輔助工具，只需患者在長度100 m 的場地上快速行走6 min 即可。 該試驗可客觀評估患者呼吸功能狀態(tài)，避免了依靠患者主觀感受進行評估的局限性。研究結(jié)果［54］顯示，當6MWT＜400m 時肝膽胰惡性腫瘤患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于6MWT≥400m 的患者。

3.3.2 運動方式 研究結(jié)果表明［55-56］，有規(guī)律的運動會產(chǎn)生類似于缺血預處理狀態(tài)的全身生理效應(yīng)從而加強機體從外周組織中提取氧氣的能力，進一步增加了患者對于重大手術(shù)相關(guān)的氧缺乏的耐受能力。 美國癌癥協(xié)會［57］（American Cancer Society，ACS）和美國運動醫(yī)學學院（American College of Sports Medicine，ACSM）［58］推薦，癌癥患者每周進行150min的中等強度運動及75min 的高等強度運動，每周2次的抗阻力訓練以強化身體肌肉群的力量。BROWN等［59］對術(shù)前肝膽胰惡性腫瘤患者實施中度有氧運動和阻力訓練及營養(yǎng)干預的預康復，其中有氧運動要求患者至少步行30min；阻力運動包括10 次下蹲、10 次抬小腿、10 次仰臥起坐、10 次橋式仰臥起坐和10 次適當重量的上肢活動，結(jié)果表明，運動與營養(yǎng)的預康復能使肝膽胰惡性腫瘤患者平均住院日縮短7d。 然而胰腺癌患者常為高齡、惡液質(zhì)或術(shù)前接受過新輔助治療等的患者，運動強度及持續(xù)時間有的患者不可能完成。 NAKAJIMA 等［60］對胰腺癌術(shù)前患者實施中等強度運動鍛煉(60min 有氧運動+60min肌肉強化訓練)，其中有氧運動為快走或固定式自行車或橢圓機訓練，每周至少3d ；強化訓練中涉及的肌肉群大多為上臂近端、肩膀、腹部、背部伸肌、臀部和腿部， 針對不同的肌肉群， 每個部位進行8 組練習，每組重復8～12 次，每周至少2d，結(jié)果顯示，患者在有氧運動方面基本可以完成，但抗阻力訓練完成度略低。因此，胰腺癌患者預康復運動強度及持續(xù)時間需根據(jù)患者情況進行靈活調(diào)整。

4 小結(jié)與展望

術(shù)前預康復可提高胰腺癌患者功能狀態(tài)， 從而改善臨床結(jié)局。 目前，胰腺癌患者術(shù)前預康復主要包括營養(yǎng)預康復、心理預康復和運動預康復等。 然而，國內(nèi)對預康復啟始的時間、持續(xù)時間、最佳體能訓練方案等沒有統(tǒng)一的標準。 隨著診療技術(shù)的提升以及多學科團隊（multiple disciplinary team,MDT）協(xié)作理念的推廣，運用“生物-心理-社會醫(yī)學”模式進行MDT 干預的研究越來越多。胰腺癌圍手術(shù)期的全程管理涉及多個學科，可進一步加強胰腺癌術(shù)前患者多模式、多學科團隊的預康復計劃的研究。