兒童遺尿癥多模態(tài)腦磁共振成像的應用進展

王夢星 彭文獻 姚旭峰

（上海健康醫(yī)學院醫(yī)學影像學院 上海 201318）

夜間遺尿癥（nocturnal enuresis，NE），簡稱遺尿癥（enuresis），指的是5歲及以上的兒童夜間睡眠期間發(fā)生間歇性不自覺排尿的狀態(tài)。遺尿癥是學齡兒童常見病之一，7歲兒童中NE發(fā)病率約為10%，甚至可能持續(xù)到青春期［1-2］。如不及時干預，可致患兒出現(xiàn)自卑和社交回避等情況，嚴重影響兒童身心健康［2］。臨床根據是否出現(xiàn)至少6個月無癥狀間斷分為原發(fā)性和繼發(fā)性遺尿，亦有根據是否有相關的日間下泌尿道癥狀區(qū)分為單癥狀和非單癥狀遺尿［3］。

遺尿現(xiàn)象通常被認為是由于夜間排尿量、夜間膀胱存儲能力和從睡眠中覺醒能力之間的不匹配［3-4］，然而其潛在機制尚不明確。隨著神經成像技術在泌尿行為研究中的應用，發(fā)現(xiàn)高級神經中樞對排尿反射具有控制作用［5］。von Gontard等［6］利用肌電圖記錄NE患兒的驚嚇反應，推測患兒的腦干功能障礙，中樞神經對膀胱系統(tǒng)的控制能力不足可能參與了遺尿病理機制。近年來，隨著磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在醫(yī)學領域的快速發(fā)展，多模態(tài)的MRI成像技術已成為神經科學研究的重要手段，能從腦結構、功能和代謝等多角度探究NE的潛在腦機制。通過MRI已發(fā)現(xiàn)NE患兒在認知控制、睡眠等功能相關腦區(qū)發(fā)生顯著改變，可能影響患兒對膀胱系統(tǒng)的控制和睡眠覺醒。本文主要從研究方法、現(xiàn)狀等方面進行綜述，為兒童遺尿癥腦機制的進一步研究提供參考。

腦改變研究中的MRI方法

結構MRI方法 腦內神經元的細胞體（灰質部分）與神經突（白質部分）因其形態(tài)特征差異較大，需要應用不同的結構MRI方法：（1）基于體素的形態(tài)學測量（voxel-based morphometry，VBM）和基于表面的形態(tài)學測量（surface-based morphometry，SBM）是識別腦灰質差異的重要技術，以高分辨三維T1加權結構像（空間分辨率一般接近1×1×1 mm3）為基礎，前者將大腦皮層體素化，計算局部腦區(qū)的灰質體積或密度，后者將大腦皮層構建成一個膨脹表面，用以分析局部腦區(qū)的皮層厚度、折疊系數和皮層復雜度等指標，對腦灰質形態(tài)進行精細且客觀的分析；（2）腦白質對于水分子擴散具有明確的各向異性，利用附加有多方向擴散敏感梯度的自旋回波-平面回波序列采集的MRI序列，建立擴散張量成像（diffusion tenser imaging，DTI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）或神經突方向離散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）［7］等 模 型，通過體素內水分子擴散強度和走向對信號的影響，獲取腦白質微結構信息及其結構連接特征。

功能MRI方法 功能MRI（functional MRI，fMRI）利用T2*加權-梯度回波-平面回波成像序列采集人腦的血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）信號，該序列可實時記錄，由大腦皮層中血氧含量（即含氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的比例）改變造成局部場不均勻度變化，繼而導致MRI信號變化。BOLD-fMRI主要有兩種應用方式：（1）任務態(tài)fMRI通常要求受試者執(zhí)行一項特定任務，MRI信號可反映隨受試者腦功能改變而發(fā)生的大腦皮層血氧含量即時變化，從而能有效突出任務激活的關鍵腦區(qū)；（2）靜息態(tài)fMRI可從腦局部、全腦連接以及腦網絡等多尺度反映處于靜息狀態(tài)的人腦自發(fā)活動特征。

其他MRI方法 質子磁共振波譜（protonmagnetic resonance spectroscopic，1H-MRS）通過定量計算特定氫質子的共振頻率和含量，能有效測量感興趣區(qū)內代謝物濃度，從而反映腦代謝活動和神經元密度等；T2弛豫自旋標記（T2-relaxation-underspin-tagging，TRUST）技術通過對靜脈血液時間飽和脈沖標記，可以在無創(chuàng)、無輻射條件下定量估算氧攝取分數和腦氧代謝率。

MRI用于遺尿癥的腦改變研究NE腦成像MRI研究主要利用VBM、SBM、DTI和NODDI等方法分析NE患兒的腦內灰、白質結構變化；利用靜息態(tài)fMRI的多種分析方法探索NE腦功能改變中的自發(fā)性腦活動特征；利用任務態(tài)fMRI檢測NE患兒對于特定任務刺激是否存在異常神經反應；利用MRS技術觀察NE可能存在的腦代謝紊亂；利用TRUST-MRI技術探索腦氧代謝與NE的關系。

遺尿癥患兒結構MRI改變 Yu等［8］采用VBM方法發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，原發(fā)性夜間遺尿癥（primary nocturnal enuresis，PNE）患兒右背外側前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）和左側小腦的灰質密度降低，可能影響了膀胱感覺運動信息的處理以及對排尿反射的抑制。Wang等［9］發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，原發(fā)性單癥狀夜間遺尿癥（primary monosymptomatic nocturnal enuresis，PMNE）患 兒在輔助運動區(qū)和內側PFC的灰質體積明顯增加，右側楔前葉的折疊系數降低。PFC和輔助運動區(qū)是腦-膀胱控制回路的重要組成部分［5］，楔前葉被認為是大腦處理意識信息的關鍵區(qū)域，這些異常腦區(qū)可能通過膀胱控制和睡眠覺醒參與NE病理機制。

Lei等［10］利用DTI技術評估PMNE患兒全腦的微結構變化。與對照組相比，PMNE患兒在丘腦中顯示分數各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）減少和平均擴散系數增加，在額葉內側、前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）和腦島的平均擴散系數增加。于兵等［11］發(fā)現(xiàn)PNE患兒右側胼周深部白質、右側內囊前肢和左側小腦中腳的FA值顯著低于對照組。Sun等［7］采用NODDI方法發(fā)現(xiàn)，PNE患兒雙側上縱束和雙側內囊的神經突方向離散度和神經突密度均發(fā)生顯著變化，上縱束的變化可能會增強額葉和頂葉皮質之間的連接，以彌補通過內囊對頂葉和前額葉的投射下降。以上結果提示白質微結構的異常神經成熟可能與NE患兒睡眠和排尿異常有關。

綜合腦結構灰、白質研究結果，NE患兒大腦中與腦-膀胱控制回路、睡眠覺醒相關的腦區(qū)結構改變，例如PFC和丘腦可能參與了NE病理機制。尚未見遺尿癥腦結構網絡研究。上述研究結果的差異可能與各自樣本量和年齡分布不同，以及數據處理方法有關，還需要關聯(lián)臨床數據進一步驗證。

遺尿癥患兒BOLD-fMRI改變——靜息態(tài) NE患兒局部自發(fā)性腦活動特征可以利用低頻振幅和局部一致性指標來衡量。多項PMNE研究發(fā)現(xiàn)異常腦活動主要集中在PFC區(qū)域［12-14］，PFC異?？赡苡绊懟純簩ε拍虻臎Q策或其膀胱控制網絡的內部信號傳遞。研究發(fā)現(xiàn)NE患兒腦功能失調的腦區(qū)多位于左半球，推測可能在白天清醒時由右半球的正常功能補償，但在睡眠時得不到補償而導致尿床［12］。

除了檢測局部腦區(qū)特征，研究者還利用功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、度中心性（degree centrality，DC）和腦網絡等靜息態(tài)fMRI方法關注NE腦機制。FC可以有針對性地觀察特定腦區(qū)之間的腦活動協(xié)同程度。Yu等［15］發(fā)現(xiàn)PNE組在小腦、額葉、小腦等腦區(qū)間的連接水平異常，其中小腦-額葉的連接強度與注意功能指標成正比，提示PNE患兒的注意功能障礙可能與小腦-丘腦-額葉FC異常有關，與該團隊的結構MRI研究結果相符［8，11］。基于圖論的分析方法認為人腦的內在活動是一個高效且復雜的網絡世界。Lei等［16］從全局角度揭示PMNE患兒復雜網絡內在屬性的改變，提示NE患兒的全局和局部信息傳遞、加工能力較弱，信息整合能力也不足。Jiang等［17］發(fā)現(xiàn)NE患兒小腦和ACC的DC值降低、左右腦半球連通性減弱，DC能反應該節(jié)點（體素）在腦功能網絡中信息傳遞的中心性，推測患兒負責調節(jié)和控制運動及感知和傳遞膀胱信號的能力不足。該團隊將注意網絡和默認模式網絡（default model network，DMN）的關鍵腦區(qū)作為感興趣區(qū)展開分析，發(fā)現(xiàn)額葉、頂葉部分腦區(qū)的DC值較低，并且后扣帶回、左側角回的DC值與認知任務正確率呈負相關，提示注意網絡、DMN等關鍵腦區(qū)損傷可能是PNE患兒注意力受損的神經機制［18］。劉越等［19］利用獨立成分分析法提取出PMNE患兒的執(zhí)行控制網絡、DMN等腦網絡，發(fā)現(xiàn)右側執(zhí)行控制網絡-DMN及右-左側執(zhí)行控制網絡存在功能連接異常。因此，遺尿癥腦機制不僅關乎與排尿控制相關的局部腦區(qū)，同時也在全腦層面表現(xiàn)出異常的信息傳遞或整合功能，包括DMN和部分認知功能網絡。

丘腦是感官信號最重要的運輸節(jié)點，能夠向上傳遞膀胱充盈信息［5］，F(xiàn)C方法可以有效評估丘腦與其他腦區(qū)的連通性。Zhang等［20］發(fā)現(xiàn)PNE患兒丘腦與小腦后葉、額葉、頂葉和中央前回等腦區(qū)的FC降低。Yu等［21］研究丘腦在遺尿腦機制中的作用時，采用同步腦電圖-fMRI方法，發(fā)現(xiàn)清醒或睡眠狀態(tài)下，PNE患兒的丘腦與額葉、頂葉間的FC均存在異常。Zhu等［13］也發(fā)現(xiàn)丘腦與內側額上回的功能連接明顯減弱。因此，丘腦與其他高級認知腦區(qū)的連接異?？赡苡绊懥饲鹉X向其他腦區(qū)傳遞膀胱充盈信息的能力，進而影響了患兒的睡眠覺醒或對排尿反射的抑制。

多巴胺D4受體基因（dopamine D4 receptor，DRD4）可能與遺尿病因相關，有研究利用結構MRI和靜息態(tài)fMRI探究不同等位基因的腦機制差異，發(fā)現(xiàn)DRD4～616 C等位基因對PNE的遺傳易感性［22］。此外，注意缺陷/多動障礙（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）和NE腦機制在注意力不集中和工作記憶功能障礙等方面的癥狀相似，但是低頻振幅指標顯示二者的異常區(qū)域未重合［23］，表明其認知變化的腦機制存在較大差異，為不同疾病間的行為差異提供了神經影像學基礎。

根據上述MRI研究結果，NE與腦改變相關的病理機制可能是中樞神經系統(tǒng)對信息的處理和控制能力不足，主要包含兩個層面：（1）參與泌尿行為的重要腦區(qū)——前額葉、丘腦、小腦等功能失常，使得大腦無法正常抑制排尿行為；（2）全腦信息整合與協(xié)調功能紊亂，腦區(qū)間、腦網絡間、網絡內的信息交互未經優(yōu)化，使尿床概率大大提升。靜息態(tài)fMRI未檢測到NE驚嚇反應研究［6］提出的腦干功能障礙，未來還需要通過消除腦干附近大血管信號影響，來提高功能像分辨率。

遺尿癥BOLD-fMRI改變——任務態(tài) 針對NE患者的行為學研究發(fā)現(xiàn)，NE患兒大多伴隨認知控制和工作記憶不足［24］。Go/NoGo-fMRI研究發(fā)現(xiàn)PNE患兒在執(zhí)行反應抑制任務過程中，雙側額下回、右側額上回和額中回、右側頂下小葉、雙側扣帶回和腦島等腦區(qū)激活減弱［25］。數字N-Back-fMRI研究檢測到PMNE患兒表現(xiàn)出任務正相關的腦激活降低，DMN相關腦區(qū)激活增強，以及更長的反應時間，推測NE患兒需要更多的注意力以完成任務［26］。Yu等［27］發(fā)現(xiàn)分類N-Back任務中PNE患兒的正確率更低，反應時間更長，左側小腦后葉激活明顯降低。這些研究佐證了NE病理機制中關于高級神經中樞抑制能力不足和注意障礙的假設，主要表現(xiàn)為認知相關的額-頂皮層和小腦功能異常，與靜息態(tài)fMRI研究結果較一致。

NE可能影響患兒的心理健康或情緒處理，有研究利用情緒任務-fMRI探索NE患兒可能存在的情緒加工障礙，結果發(fā)現(xiàn)與健康兒童相比，PMNE患兒在觀看負性圖片時內側額上回（延申至ACC）的激活增加［28］；該團隊還關注曾遺尿成年人潛在的認知或情緒問題，發(fā)現(xiàn)與無NE病史人群相比，曾遺尿人群在Go/NoGo和Stroop任務中腦激活表現(xiàn)正常，然而在觀看負性圖片時，在雙側顳頂聯(lián)合區(qū)、背外側PFC和ACC的激活增加［29］。推測NE患兒隨著遺尿癥狀消失，部分認知缺陷可能隨著腦發(fā)育達到正常水平，但由于頻繁遭受遺尿困擾，他們即便已經成年，仍舊容易對負性事件過度敏感，試圖壓制自身的負性感受。

遺尿癥其他MRI指標改變 Yu等［30］利用TRUSTMRI技術，發(fā)現(xiàn)PNE患兒腦氧代謝率和腦氧攝取分數高于對照組，而且前者與覺醒難度正相關，從睡眠腦缺氧的角度解釋了PNE患兒覺醒障礙機制。Zhang等［31］通過MRS方法研究發(fā)現(xiàn)，PMNE患兒左側PFC和腦橋處的N-乙酰天冬氨酸比健康兒童顯著減少，有力支持了fMRI的研究結果。MRS還可以檢測γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid，GABA）濃度。游弋等［32］發(fā)現(xiàn)PNE患兒丘腦的GABA濃度顯著高于對照兒童，并且與喚醒難度評分呈正相關，進一步肯定了丘腦在NE病理機制中的重要性。

結語NE患兒的中樞神經系統(tǒng)對排尿或覺醒的控制能力不足可能是其重要的發(fā)病原因之一，同時NE患兒往往伴隨著認知功能缺陷或情緒加工異常，多模態(tài)MRI技術為遺尿腦機制的研究提供了重要線索。結構、功能和代謝MRI技術發(fā)現(xiàn)NE患兒的前額葉-丘腦-小腦-腦干等控制排尿的關鍵腦區(qū)顯著異常，患兒在排尿反射的信息傳遞、決策及抑制等環(huán)節(jié)功能不足可能導致遺尿現(xiàn)象，同時患兒的腦網絡屬性異常反映出的全腦協(xié)調與整合功能紊亂也可能是誘因之一。此外，任務態(tài)fMRI方法檢測到NE患兒存在認知控制功能、工作記憶能力和情緒加工等方面的神經表現(xiàn)異常。

未來的遺尿癥MRI腦改變研究需要大樣本縱向隨訪研究的探索和驗證，不同年齡或性別的兒童之間腦發(fā)育程度或功能水平的個體差異較大，大樣本數據庫能夠有效減少因樣本分布帶來的結果偏差；同時縱向隨訪可以提供病因分類或治療效果分類對比，利用機器學習識別不同類型遺尿癥的腦結構和改變，建立腦改變與疾病間更直接的聯(lián)系，促進研究結果向臨床應用的轉化。

作者貢獻聲明王夢星 文獻調研，論文撰寫和修訂。彭文獻 論文指導和修訂。姚旭峰 論文指導、審校和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。