肝門部膽管癌外科治療的進(jìn)展和爭議

陳雪巖，孟興凱

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，呼和浩特 010030；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 研究生院，呼和浩特 010030）

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）是指發(fā)生在肝總管，左、右肝管及其匯合部的惡性腫瘤，占所有膽道惡性腫瘤的50%～70%。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，HCCA的檢出率在不斷增高，HCCA的發(fā)病率正在逐年增加[1]。目前，手術(shù)切除是唯一能提供根治性的治療方法[2]。但由于其臨床表現(xiàn)不明顯，發(fā)現(xiàn)時(shí)大約一半的患者已經(jīng)為晚期，并且因其具有高度的侵襲性，根治性切除率較低，預(yù)后較差，5年生存率僅為10%～40%[3]。近年來，隨著治療方法的不斷改進(jìn)，比如精準(zhǔn)的術(shù)前評(píng)估、充分的術(shù)前準(zhǔn)備，以及手術(shù)、化療、靶向和生物治療等綜合治療模式的發(fā)展，使患者的生存率有了較大的提高，但在膽道引流、門靜脈栓塞、是否聯(lián)合尾狀葉切除、左或右半肝切除、肝移植、微創(chuàng)手術(shù)以及輔助與新輔助治療等方面仍存在諸多爭議。本文就以上爭議問題進(jìn)行綜述，為改善患者預(yù)后提供參考。

1 術(shù)前膽道引流（preoperative biliary drainage，PBD）

梗阻性黃疸是HCCA最主要的臨床表現(xiàn)，可導(dǎo)致HCCA根治術(shù)后出血、膽漏、肝衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加，為了降低并發(fā)癥，提高患者術(shù)后肝臟的再生能力，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)于術(shù)前血清膽紅素＞340 μmol/L的患者應(yīng)常規(guī)行PBD，也有專家建議術(shù)前血清膽紅素＞200 μmol/L的患者應(yīng)常規(guī)行PBD，但也有部分學(xué)者認(rèn)為PBD會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后菌血癥、切口感染以及腫瘤播散等并發(fā)癥的發(fā)生[4-5]。2020年Teng等[6]薈萃分析了1 860例患者臨床資料，最終發(fā)現(xiàn)未行術(shù)前膽道引流組肝功能不全發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于PBD組，PBD組的膽漏、感染發(fā)生率以及需要術(shù)中輸血率較高，但PBD在降低病死率方面并不優(yōu)于未行術(shù)前膽道引流組，故不推薦常規(guī)應(yīng)用PBD。但是目前仍有大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PBD對(duì)于HCCA患者是必需的，因?yàn)槠溆欣诳刂颇懙栏腥?，改善患者肝功能和全身狀況，并且能增強(qiáng)患者術(shù)后肝再生能力。

HCCA術(shù)前膽道引流主要有三種方式：經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管引流術(shù)（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）進(jìn)行膽道支架植入以及超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽道引流（endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUSBD），而對(duì)于術(shù)前膽道引流方式存在諸多爭議。ERCP和PTBD是治療HCCA的兩種普遍認(rèn)可的膽道減壓技術(shù)，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)PTBD優(yōu)于ERCP，且費(fèi)用更低[7-8]。因此，大多數(shù)學(xué)者主張HCCA患者術(shù)前首選PTBD進(jìn)行減黃。然而，隨著EUS-BD的發(fā)展，此引流方式得到了越來越多學(xué)者的重視。Komaya等[9]總結(jié)了320 例行PBD的HCCA患者臨床資料（其中168例行PTBD，152例行EUS-BD），最終發(fā)現(xiàn)PTBD組5年生存率（37.0%）明顯低于EUS-BD組（44.3%），同時(shí)在比較EUS-BD和PTBD治療惡性遠(yuǎn)端梗阻性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，EUS-BD也具有較大的優(yōu)勢(shì)。但是到目前為止，沒有足夠的數(shù)據(jù)表明EUS-BD可以取代PTBD，成為一種更有效的膽道引流工具。然而，這些數(shù)據(jù)多是回顧性、非隨機(jī)對(duì)照研究，存在選擇偏移，因此得出結(jié)論的可靠性也不高，日后還需要我們?cè)谂R床工作中多開展一些前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究來得出可靠性結(jié)論。

筆者認(rèn)為血清膽紅素＞340 μmol/L、黃疸持續(xù)時(shí)間超過4周、有營養(yǎng)不良、合并膽管炎、需要接受新輔助治療、術(shù)前接受門靜脈栓塞以及凝血功能障礙的患者應(yīng)常規(guī)術(shù)前減黃，并且在術(shù)前支持治療中，口服益生菌降低術(shù)后菌血癥、腹腔膿腫及切口感染等并發(fā)癥的發(fā)生率[10]。綜上所述，ERCP、PTBD以及EUS-BD都可以應(yīng)用于符合減黃指征的患者，提高手術(shù)的安全性和術(shù)后肝功能的儲(chǔ)備能力，各中心可以根據(jù)自身的經(jīng)驗(yàn)以及患者的自身情況來選擇一種甚至兩種引流方式進(jìn)行術(shù)前減黃治療。

2 門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization，PVE）

門靜脈栓塞術(shù)（PVE）是指通過選擇性栓塞門靜脈分支、更改門靜脈血流，使肝臟非栓塞葉門靜脈血流供應(yīng)及血壓增加，栓塞葉萎縮、非栓塞葉代償性增生的臨床技術(shù)。由于PVE可增加肝臟體積改善肝功能，降低肝臟大部分切除術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率，亦可使部分因殘余肝臟體積不足，不能耐受手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，因而被廣泛應(yīng)用于肝臟外科術(shù)前。HCCA患者為達(dá)到R0切除的根治性標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)時(shí)常需聯(lián)合大范圍肝切除，如果剩余肝臟體積以及功能不能維持正常的生理活動(dòng)，會(huì)導(dǎo)致術(shù)后肝功能不全甚至肝衰竭的發(fā)生。因此，在術(shù)前評(píng)估肝切除范圍時(shí)，必須保證在安全范圍內(nèi)切除，避免術(shù)后發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的并發(fā)癥。Abdalla等[11]闡述了安全切除的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）正常肝臟患者的殘余肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）＞20%；（2）脂肪變性或脂肪性肝炎等肝臟病變患者的FLR＞30%；（3）肝硬化患者的FLR＞40%。如果達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，可以選擇PVE來增加保留側(cè)肝臟的體積。

研究已證實(shí)，術(shù)前PVE可以較好的增加FLR，維持肝功能在正常的生理范圍，提高可切除率，但不會(huì)增加肝切除術(shù)后的病死率。Abulkhir和Shindoh等[12-13]發(fā)現(xiàn)通過術(shù)前PVE，F(xiàn)LR容積可以迅速擴(kuò)大，增加8%～27%，大約80%門靜脈栓塞的患者可以進(jìn)行肝切除術(shù)。Higuchi等[14]也得出了相似的結(jié)論。目前大多數(shù)學(xué)者一致認(rèn)為PVE是安全有效的。然而，PVE也存在一些并發(fā)癥，如門靜脈血栓形成、出血、暫時(shí)性發(fā)熱、肺栓塞等，其發(fā)生率為1.6%～10.0%[15]，并且30%左右的患者，在PVE術(shù)后等待肝增長過程中出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移而無法行手術(shù)治療。

對(duì)于FLR非常小的患者，近幾年介紹了一種新的方法：聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分段肝切除術(shù)（ALPPS），然而ALPPS的3 個(gè)月病死率極高，高達(dá)31%[16]。Schadde等[17]總結(jié)了86 例PVE聯(lián)合肝切除和43例ALPPS患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)ALPPS術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率和病死率都顯著高于PVE聯(lián)合肝切除，但有效性較其明顯提高。與之相反，Chan等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ALPPS和PVE聯(lián)合肝切除術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率和病死率沒有明顯差別。筆者認(rèn)為，當(dāng)患者FLR非常小或者PVE失敗后，ALPPS是一種非常不錯(cuò)的選擇。

目前，對(duì)于HCCA術(shù)前評(píng)估肝切除達(dá)不到安全切除標(biāo)準(zhǔn)的患者先行PVE或ALPPS無可爭議。但是首選哪種方法仍存在爭議，各中心可以根據(jù)自身水平、經(jīng)驗(yàn)以及患者自身情況來選擇最適合患者的“個(gè)體化”治療，日后還需要我們臨床工作中多開展一些前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究來得出可靠的結(jié)論。

3 左/右半肝切除術(shù)

對(duì)于腫瘤解剖位置沒有明確左右肝葉傾向時(shí)，選擇左或右半肝切除術(shù)仍然是一個(gè)爭議性問題。首先，從解剖學(xué)角度來看，右半肝切除具有一定優(yōu)勢(shì)，原因如下：（1）膽管連接位于肝十二指腸韌帶的右側(cè)，這對(duì)右半肝切除具有解剖學(xué)優(yōu)勢(shì)；（2）由于左肝管較長，右半肝切除術(shù)通常允許更多的根治性切除機(jī)會(huì)；（3）右側(cè)肝內(nèi)膽管的解剖變異大于左側(cè)；（4）左半肝切除術(shù)后，需要吻合的膽管數(shù)量通常比右半肝切除術(shù)后更多，而右半肝切除術(shù)后，根據(jù)橫斷水平，通常只需要使用Roux-en-Y吻合重建1或2條膽管，使手術(shù)更為簡單。

大多數(shù)學(xué)者通過研究表明，如果腫瘤范圍和FRL體積允許，右側(cè)肝切除應(yīng)該作為首選，因其具有技術(shù)上簡單，實(shí)現(xiàn)負(fù)切緣的可能性更高等優(yōu)點(diǎn)。但是右側(cè)肝切除的一個(gè)致命性缺點(diǎn)就是FLR不足可能導(dǎo)致更高的發(fā)病率（47.6%～59.0%）和病死率（8.2%～10.7%）[19]。最近Wu等[20]通過對(duì)11項(xiàng)隊(duì)列研究共1 031例患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受左半肝切除術(shù)組和右半肝切除術(shù)組在1、3 和5 年生存率、總生存率及R0切除率方面差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但前組患者的總體術(shù)后發(fā)病率、術(shù)后肝衰竭率和手術(shù)相關(guān)病死率均優(yōu)于后組。

雖然研究結(jié)果不同，無法得出孰優(yōu)孰劣，但是筆者認(rèn)為選擇右半肝或左半肝切除主要取決于腫瘤的主要解剖位置、門靜脈和肝動(dòng)脈受累情況、肝門處的個(gè)別膽道解剖、FRL體積以及各中心臨床經(jīng)驗(yàn)等因素。

4 尾狀葉切除的價(jià)值

對(duì)于術(shù)前沒有明確是否累及尾狀葉的HCCA患者，是否切除尾狀葉仍有爭議。尾狀葉膽管在左肝管或右肝管開口處，HCCA可通過膽管侵入尾狀葉，導(dǎo)致肝尾狀葉的植入性轉(zhuǎn)移，據(jù)報(bào)道尾狀葉侵犯的發(fā)生率在31%～98%[21]。大多數(shù)專家認(rèn)為，在行HCCA根治術(shù)時(shí)應(yīng)常規(guī)聯(lián)合尾狀葉切除，但尾狀葉切除的臨床價(jià)值仍存在爭議。有研究認(rèn)為切除尾狀葉會(huì)增加手術(shù)難度，并且與HCCA根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率成正相關(guān)。但美國肝外膽道惡性腫瘤協(xié)會(huì)的一項(xiàng)多中心大樣本對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合尾狀葉切除并不會(huì)增加HCCA根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（P=0.16），且總體生存率、無瘤生存期差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。最近Yang等[23]通過對(duì)10項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合尾狀葉切除組的根治性切除率（84.81%）顯著高于保留尾狀葉組（60.31%），且生存率明顯優(yōu)于保留尾狀葉的患者（HR0.45，95%CI0.38～0.55）。筆者認(rèn)為這可能是因?yàn)槲矤钊~切除術(shù)是在肝切除術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。一方面，它可以確保近端膽管的負(fù)切緣，達(dá)到根治性R0切除。另一方面，在肝切除術(shù)后，更容易暴露和切除尾狀葉。雖然聯(lián)合肝尾狀葉切除術(shù)增加了手術(shù)難度，但術(shù)后并發(fā)癥，如肝衰竭、感染和出血，以及病死率主要與肝切除術(shù)有關(guān)，而與尾狀葉切除無明顯關(guān)聯(lián)。

由于影像學(xué)對(duì)尾狀葉引流模式確定具有局限性，很可能會(huì)導(dǎo)致尾狀葉受累患者的漏診，并且尾狀葉具有特殊的解剖關(guān)系，筆者認(rèn)為如果患者全身情況允許，尾狀葉切除術(shù)應(yīng)被視HCCA手術(shù)切除的一部分。

5 肝移植（liver transplantation，LT）

對(duì)于腫瘤無法切除或無法達(dá)到R0 切除的患者，LT已成為一種潛在的治療選擇。在過去的幾十年，人們對(duì)LT在早期不可切除HCCA治療中的作用進(jìn)行了大量的研究。但20 世紀(jì)80 年代末的最初經(jīng)驗(yàn)令人失望，有幾個(gè)中心報(bào)告復(fù)發(fā)率高，長期存活率低，其5年生存率僅為30%左右，且51%的患者移植后腫瘤復(fù)發(fā)，84%的復(fù)發(fā)發(fā)生在移植后2年內(nèi)，復(fù)發(fā)后的生存期很少超過1年[24-25]。因此，HCCA被人們認(rèn)為是肝移植的禁忌證。直到2004年梅奧診所提出了LT聯(lián)合術(shù)前新輔助治療的方案（外照射、膽管內(nèi)近距離照射、靜脈使用5-氟尿嘧啶），使得HCCA患者LT術(shù)后無復(fù)發(fā)率達(dá)到了76%～82%，自此對(duì)于不可切除的HCCA患者LT治療又重新得到了大家的重視。之后美國杜克大學(xué)的Meta分發(fā)現(xiàn)，124例LT和364 例根治性切除的HCCA患者術(shù)后病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其術(shù)后3年表現(xiàn)出明顯生存優(yōu)勢(shì)[26]，Machairas等[27]也得出了相同的結(jié)論，因此認(rèn)為局部晚期不可切除的HCCA患者可以從LT聯(lián)合新輔助治療中受益。

盡管LT聯(lián)合新輔助治療已經(jīng)成為無法切除的HCCA患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但因接受LT的患者具有高度選擇性、需要嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)、新輔助治療方案相關(guān)的劑量相關(guān)毒性、圍手術(shù)期發(fā)病率和病死率、供者資源匱乏等多方面因素，目前仍難以將結(jié)果推廣到所有HCCA患者中。LT在可切除HCCA患者中的作用尚不清楚，根治性切除仍然是可切除患者的首選治療方案，LT只能作為外科治療的補(bǔ)充手段。

6 微創(chuàng)手術(shù)（minimally invasive surgery，MIS）的應(yīng)用價(jià)值

近年來隨著外科技術(shù)的不斷進(jìn)步以及外科醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)積累，MIS在外科治療中的應(yīng)用逐漸廣泛。鑒于微創(chuàng)技術(shù)的諸多好處，越來越多的學(xué)者將MIS應(yīng)用到HCCA患者的外科治療中。但是由于HCCA的解剖位置、生物學(xué)特性和較高難度的手術(shù)要求，MIS在HCCA患者中的應(yīng)用仍然存在一些爭議。

Li等[28]通過分析24例行腹腔鏡HCCA手術(shù)患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)：79.1%的患者實(shí)現(xiàn)了R0 切除，僅有4%的患者發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥，證明腹腔鏡HCCA手術(shù)是安全有效的。Tang等[29]分析了164例接受MIS治療與218 例接受開腹治療的HCCA患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，相較于開腹組，MIS組的手術(shù)時(shí)間明顯延長，但患者的失血量、傷口感染率明顯降低，術(shù)后陣痛時(shí)間及住院時(shí)間也明顯縮短，二者的R0切除率相似，且1、2年總體生存率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率沒有明顯差異。但令人遺憾的是Hu等[30]通過對(duì)51例行機(jī)器人手術(shù)的HCCA患者分析發(fā)現(xiàn)，高達(dá)90%的患者出現(xiàn)并發(fā)癥，故不推薦對(duì)HCCA患者行機(jī)器人手術(shù)。然而，最近國內(nèi)唐勇等[31]得出了相反的結(jié)論，10例行機(jī)器人手術(shù)的HCCA患者術(shù)后均未發(fā)生出血、膽漏、腸漏等嚴(yán)重并發(fā)癥。

HCCA能否行根治性切除通常需要術(shù)中觸覺的反饋，無論腹腔鏡還是機(jī)器人輔助下手術(shù)在此方面均具有缺陷。此外，血管切除重建、膽腸吻合是高難度操作，在微創(chuàng)下進(jìn)行具有挑戰(zhàn)性，故在當(dāng)前并未被普遍認(rèn)可。但是，筆者認(rèn)為隨著未來科技的進(jìn)步以及手術(shù)技術(shù)的提高，MIS有望成為HCCA患者手術(shù)治療的常規(guī)方法，在世界范圍內(nèi)得到更多的應(yīng)用。

7 輔助化療

HCCA是一種高度惡性的腫瘤，且臨床表現(xiàn)不特異，確診時(shí)已處于晚期很難達(dá)到根治性切除，即使達(dá)到根治性切除術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率。故聯(lián)合手術(shù)治療之外的多學(xué)科治療對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義，而輔助化療應(yīng)用最為廣泛，但臨床療效仍存在諸多爭議。2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南中推薦膽道腫瘤根治術(shù)后應(yīng)口服卡培他濱化療，但該實(shí)驗(yàn)在HCCA患者的亞組分析中并無陽性結(jié)果[32]。此外Edeline等[33]研究也證實(shí)了以上結(jié)果。但是，最近Siebenhüner等[34]得出了相反結(jié)論，其報(bào)道聯(lián)合使用吉西他濱和順鉑可使膽管癌術(shù)后患者生存期延長，但該研究僅納入30例患者，因此結(jié)論有待大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。目前，越來越多的學(xué)者認(rèn)為術(shù)后輔助化療對(duì)局部進(jìn)展期HCCA患者有效，可使其生存期延長，但其效果仍有待進(jìn)一步評(píng)估[35]。最近幾項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)最初不可切除的HCCA患者行新輔助化療，可明顯提高R0切除率，但無進(jìn)展生存期和總生存期優(yōu)勢(shì)并不明顯[36-37]。

因此，從目前已有的研究結(jié)果來看，輔助化療在HCCA患者中顯示出良好的前景，術(shù)后輔助化療對(duì)HCCA患者有效，特別是局部進(jìn)展期HCCA患者，新輔助化療可提高不可切除患者的R0切除率，使其生存期明顯延長，但其總體療效尚不確切，需要開展多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。筆者認(rèn)為對(duì)膽管斷端陽性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者應(yīng)給與術(shù)后輔助化療，對(duì)無法達(dá)到R0切除的HCCA患者，應(yīng)給與新輔助化療后行手術(shù)治療。

8 小結(jié)

綜上所述，HCCA是一類惡性程度高、手術(shù)難度大、缺乏特異性臨床表現(xiàn)的特殊惡性腫瘤。大多數(shù)HCCA患者被確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，預(yù)后較差，目前，外科手術(shù)治療仍然是最主要的治療方法，手術(shù)切除是治愈的唯一方式。術(shù)前處理包括PBD和PVE可以降低病死率，由于尾狀葉具有特殊的解剖關(guān)系使其早期極易受腫瘤侵犯而影像學(xué)難以發(fā)現(xiàn)，因此推薦常規(guī)聯(lián)合尾狀葉切除，但能否提高總體生存率和無瘤生存期仍有待進(jìn)一步研究。對(duì)于無法切除的HCCA患者，肝移植聯(lián)合新輔助治療是一個(gè)有希望的選擇，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，相信HCCA患者的微創(chuàng)時(shí)代將會(huì)到來，術(shù)后輔助化療，在HCCA患者中顯示出良好的前景，但總體療效尚不確切。隨著手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步和多學(xué)科綜合治療模式的發(fā)展，HCCA患者的預(yù)后以及生存期已經(jīng)有了明顯的提升，但仍需我們?nèi)蘸蟛粩嗵剿鞲佑行У木C合治療手段。