基于腦-腸軸理論探討小兒厭食癥的發(fā)病機(jī)制*

霍 曼 楊志華 趙志英 崔潤(rùn)芝 王 寧

小兒厭食癥是兒童時(shí)期常見的一種食欲障礙性消化系統(tǒng)疾病，尤以6歲以內(nèi)兒童多發(fā)。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，臨床以長(zhǎng)期低于同齡兒童的正常攝食量為常見癥狀，部分兒童還可伴有不同程度的面色萎黃、消瘦、嘔吐、腹瀉等癥狀，長(zhǎng)期厭食會(huì)影響小兒氣血津液化生，使小兒胃腸功能長(zhǎng)期處于紊亂狀態(tài)，進(jìn)一步產(chǎn)生貧血、佝僂病等影響小兒生長(zhǎng)發(fā)育的一系列疾病。西醫(yī)學(xué)并未明確將厭食劃分為單獨(dú)的疾病，因其病因不明確，導(dǎo)致治療方案?jìng)€(gè)體化差異較大。有研究表明嬰幼兒的飲食易受到孕期母親飲食習(xí)慣的影響[1]；B族維生素及微量元素的缺乏也會(huì)導(dǎo)致小兒厭食癥的產(chǎn)生[2]；夏志媛等[3]認(rèn)為,幽門螺桿菌的感染與小兒厭食癥密切相關(guān)。西醫(yī)學(xué)將厭食作為各類疾病中的一個(gè)癥狀，以對(duì)癥治療為主，通過增加胃腸動(dòng)力，促進(jìn)攝食行為的產(chǎn)生,如治療原發(fā)疾病(急性腸炎、急性上呼吸道感染、微量元素缺乏)、促進(jìn)胃動(dòng)力藥物(多潘立酮片)、調(diào)整腸道微生態(tài)(酪酸梭菌活菌膠囊)[4]等。此外，小兒厭食行為可能的病因還有消化酶活性降低、胃腸黏膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化等。近年來，隨著大腦-食欲中樞成為研究熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)大量與食欲調(diào)節(jié)有關(guān)的肽類物質(zhì)同時(shí)分布于大腦皮層和胃腸道。腦-腸軸是連接大腦與胃腸道的“橋梁”[5]，而腦腸肽的正常分泌就是維持“橋梁”穩(wěn)定的基石。本文從厭食的病因及發(fā)病機(jī)制作一綜述。

1 腦-腸軸學(xué)說

1.1 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)腦-腸軸的認(rèn)識(shí)中醫(yī)古籍上提出許多脾胃與腦相關(guān)的理論，《靈樞·五癃津液別》云：“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓，而下流于陰股”。主要說明了飲食物通過脾的運(yùn)化功能生成津液，混合成膏狀的部分，內(nèi)滲灌注于骨腔之中，這部分膏狀物質(zhì)進(jìn)一步向上可以補(bǔ)益腦髓；向下流注于大腿內(nèi)側(cè)，使得腦髓充養(yǎng)，精微物質(zhì)流散于全身，最終正氣存于形內(nèi)。《靈樞·平人絕谷》曰：“神者，水谷之精氣也”。主要闡述了“水谷”與“神明”之間的相互關(guān)系。中醫(yī)理論認(rèn)為脾開竅于口,脾和則口能知五味,脾傷則食少,納谷不香；腦為元神之腑，統(tǒng)攝五臟六腑。腦-腸軸理論與中醫(yī)整體觀念有相通之處，一方面認(rèn)為腦腸在位置上，一個(gè)處于最上端，匯聚人體元神；另一個(gè)居于最下處，傳化人體糟粕[6]。腦與腸上下氣機(jī)承接順利，升降協(xié)調(diào)一致，才是身體機(jī)能有效運(yùn)轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)[7]。因此人的精神狀態(tài)、意識(shí)活動(dòng)、情志改變均會(huì)影響到胃腸的臟腑功能。胃腸功能異常也會(huì)導(dǎo)致腦竅受到影響，如胃不和則夜不安。腸腦在生理上通過經(jīng)絡(luò)相通、生成充養(yǎng)、神明共統(tǒng)密切相關(guān)；在病理上通過腦病及腸、腸病及腦相互影響[8]。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腦-腸軸學(xué)說的認(rèn)識(shí)隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，大腦與胃腸道的聯(lián)系逐漸被重視，大量肽類物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)更是為腦-腸軸學(xué)說提供理論基礎(chǔ)。腦-腸軸(Brain-gut axit,BGA)是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(Autonomic nervous system,ANS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(Enteric nervous system,ENS)三大神經(jīng)系統(tǒng)組成的聯(lián)絡(luò)大腦與胃腸道的雙向交通機(jī)制的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[9]。BGA在調(diào)節(jié)人體胃腸道活動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、人體自身發(fā)育、免疫及疾病的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。在胃腸道的調(diào)控作用中，BGA雙向傳導(dǎo)發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用。CNS是整合信息的高級(jí)系統(tǒng)，接收各類神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)。ENS被稱為機(jī)體的第二大腦,在胃腸動(dòng)力調(diào)節(jié)中起著重要的作用[10]，主要負(fù)責(zé)調(diào)控胃腸道的各種生理機(jī)能。ANS連接中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)，ANS傳遞信號(hào)給ENS,引起胃腸道平滑肌收縮，同時(shí)可上傳信號(hào)給CNS引起下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)控[11]。馬祥雪等[12]研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)接收饑餓與飽食的信號(hào)，整合后通過ANS的傳遞，相關(guān)分子信號(hào)作用于腸神經(jīng)，與腸神經(jīng)系統(tǒng)共同發(fā)揮作用，合成并釋放腦腸肽，進(jìn)一步影響胃腸道的功能。在不同的外界因素影響下腦腸肽可通過不同形式發(fā)揮其信息傳遞作用[8]。隨著分子生物學(xué)提出以及近幾年對(duì)腸腦相互作用研究的深入，發(fā)現(xiàn)一系列存在于胃腸道的肽類物質(zhì)同時(shí)也分布于腦干。它們主要通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypohtalamic-piutitary-adrenal,HPA)釋放神經(jīng)遞質(zhì)將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)連接起來，這種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的信號(hào)分子能有效作用于相應(yīng)受體，引起胃腸平滑肌的興奮或抑制。BGA理論為精神意識(shí)因素和胃腸道病理生理的相關(guān)性提供了理論基礎(chǔ)。大腦的各級(jí)神經(jīng)中樞接收內(nèi)外環(huán)境傳入的信息，整合信息后，通過神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)將神經(jīng)中樞整合后的信息傳送至腸神經(jīng)系統(tǒng)或直接作用于胃腸效應(yīng)靶細(xì)胞[13]。

2 腦-腸肽在小兒攝食行為中的調(diào)控作用

連接大腦與胃腸道的介質(zhì)是腦腸肽(Brain-gut peptide,BGP)，在胃腸道內(nèi)雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)。BGP的正常分泌維持中樞與腸道的動(dòng)態(tài)平衡，這種動(dòng)態(tài)平衡是形成腦-腸軸雙向通路正常發(fā)揮作用的基礎(chǔ)[9]，若中樞與腸道的動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞，則形成的病理結(jié)果可能誘發(fā)厭食癥。BGP是參與胃腸道生理活動(dòng)的小分子多肽，是BGA的分子基礎(chǔ)，同時(shí)分布于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要包括胃腸激素、胃腸神經(jīng)肽、神經(jīng)肽3類[14]。BGP直接參與調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，通過參與下丘腦-腸的生物信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，調(diào)控胃腸道消化吸收功能和分泌作用[15]。與胃腸運(yùn)動(dòng)相關(guān)具有代表性的BGP主要有膽囊收縮素(Cholecystokin,CCK)和促生長(zhǎng)素(Ghrelin)，論述如下。

2.1 CCK在攝食行為中的調(diào)控機(jī)制CCK是一類抑制攝食的BGP，它是由小腸黏膜i細(xì)胞分泌產(chǎn)生，主要分布于腸神經(jīng)、中樞神經(jīng)及迷走神經(jīng)系統(tǒng)，CCK在胃腸道中主要通過與胃腸道平滑肌上相應(yīng)CCK受體結(jié)合，進(jìn)而抑制腸道內(nèi)平滑肌收縮，使胃的排空速度減慢，抑制攝食行為，最終出現(xiàn)胃腸運(yùn)動(dòng)障礙的病理狀態(tài)[16]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)方面，是通過迷走神經(jīng)反射至中樞邊緣系統(tǒng)產(chǎn)生飽食信號(hào)，進(jìn)而舒張近胃端、提高幽門括約肌張力[17]。CCK一部分通過組織液的擴(kuò)散作用進(jìn)入機(jī)體微循環(huán)影響胃酸分泌，進(jìn)而減緩胃的排空；另一部分與迷走神經(jīng)末梢的CCK1R受體相結(jié)合后，將神經(jīng)信號(hào)傳入大腦，影響了后腦中神經(jīng)元產(chǎn)生飽感信號(hào)[18]。符日明等[19]通過收集臨床厭食患兒為樣本含量，采用肘靜脈抽血，對(duì)靜脈血恒溫，離心，提取血清，液氮保存處理；使用CCK酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒測(cè)定不同程度病情血清CCK，并對(duì)厭食相關(guān)癥狀評(píng)分發(fā)現(xiàn)CCK與食量減少、神疲等厭食相關(guān)癥狀評(píng)分呈正相關(guān)。CCK為下丘腦神經(jīng)核團(tuán)生成的調(diào)控食欲因子中具有抑制攝食量的因子[19]，作為中樞神經(jīng)遞質(zhì)共同參與攝食調(diào)控[20]。徐鵬飛等[21]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)消化功能差、食欲下降的患者給予CCK靜脈滴注，患者飽腹癥狀明顯增加，由此可見CCK具有減緩胃排空的作用。

2.2 Ghrelin在攝食行為中的調(diào)控機(jī)制Ghrelin是一種mlT相關(guān)肽，與mlT在結(jié)構(gòu)及功能上有較高的相關(guān)性[22],是由下丘腦合成和分泌作用于胃腸道，引起胃腸強(qiáng)烈收縮和小腸明顯的分節(jié)運(yùn)動(dòng)[23]，同時(shí)具有刺激生長(zhǎng)激素的分泌、調(diào)控?cái)z食信號(hào)、促進(jìn)胃酸分泌等作用[11]。循環(huán)中的Ghrelin包括?；偕L(zhǎng)素和非酰基化生長(zhǎng)素，當(dāng)Ghrelin與其特異性受體結(jié)合具有調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素分泌、攝食和能量平衡，影響神經(jīng)內(nèi)分泌以及胃腸道等多種生物學(xué)作用[24]。Ghrelin及其受體生長(zhǎng)激素促泌素受體1a能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的特殊種群的神經(jīng)元產(chǎn)生非常廣泛復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)[25]。胡愛華等[26]通過對(duì)厭食患者臨床療效觀察，測(cè)定患兒外周血食欲調(diào)節(jié)因子Ghrelin水平變化，采用空腹靜脈采血，提取血清，對(duì)血清Ghrelin水平測(cè)定發(fā)現(xiàn)，厭食患兒Ghrelin水平升高可以促進(jìn)患兒攝食行為。人和動(dòng)物體內(nèi)均含有Ghrelin,人體內(nèi)含有的Ghrelin是含有28個(gè)氨基酸殘基的BGP，通過血腦屏障，與受體結(jié)合發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腸神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用[27]。Ghrelin對(duì)腦功能有保護(hù)作用，其作用機(jī)制是通過對(duì)各種信息的調(diào)控，改變其在CNS中的表達(dá)水平而發(fā)揮作用[28]。有研究者發(fā)現(xiàn)，造模成功的膿毒癥大鼠4 h后胃液pH開始升高，而胃液分泌量減少，給予腹腔注射Ghrelin,膿毒癥大鼠胃液pH值逐漸下降，而胃液分泌量逐漸增加[29]?？梢姡珿hrelin可以促進(jìn)膿毒癥大鼠胃液的分泌。有研究者向大鼠的腹腔內(nèi)注射Ghrelin發(fā)現(xiàn)，大鼠的攝食行為增加，可能的機(jī)制是腸神經(jīng)接受Ghrelin刺激，迷走神經(jīng)選擇性地將神經(jīng)信號(hào)傳入大腦皮層，抵達(dá)中樞神經(jīng)整合信息，從而導(dǎo)致大鼠攝食行為的增加[30]。由上可見，血清中的Ghrelin含量升高，可能會(huì)增加小兒的攝食行為。

3 結(jié)論

綜上所述，BGA在調(diào)節(jié)人體胃腸道活動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、人體自身發(fā)育、免疫及疾病的產(chǎn)生中發(fā)揮著重要作用。而BGP作為BGA內(nèi)三大神經(jīng)系統(tǒng)綜合作用的產(chǎn)物，對(duì)攝食行為有正向或者負(fù)向的調(diào)節(jié)作用。BGP在胃腸道中的含量與厭食癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。具有代表性的BGP是CCK及Ghrelin，CCK減緩胃排空抑制攝食行為、Ghrelin增加胃液分泌促進(jìn)攝食行為。近年來，厭食癥在兒童中的發(fā)病率逐年上升，引起了越來越多國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。部分中醫(yī)藥可以通過腸腦分子信號(hào)通路調(diào)節(jié)異常分泌的腦腸肽,進(jìn)而達(dá)到治療厭食的目的，為小兒厭食的治療提供新思路，同時(shí)也為兒童健康的生長(zhǎng)發(fā)育帶來福音。