結(jié)核病與糖尿病共病診療現(xiàn)狀

田瑤 劉輝敏 傅滿姣 貝承麗

結(jié)核病是我國危害人民身體健康和生命安全的傳染病之一，同時也是全球重大的公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)估計，2020年全球有990萬人感染結(jié)核病，其中東南亞(43%)的病例占絕大多數(shù)，中國(8.5%)在所有國家中排名第二[1]。糖尿病是第三大威脅人類健康的慢性非傳染性疾病，每年都有1000萬例新發(fā)糖尿病患者[2]。我國是結(jié)核病與糖尿病雙重高負(fù)擔(dān)國家，結(jié)核病與糖尿病共病的診治管理一直是嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。為了加強結(jié)核病與糖尿病共病的防控，提高對這兩類疾病共存的預(yù)防與管理的認(rèn)識，筆者就結(jié)核病與糖尿病的相互危害、診治與管理等內(nèi)容進行闡述。

一、結(jié)核病與糖尿病的相互危害

糖尿病患者是發(fā)生結(jié)核病的高危人群之一，糖尿病患者發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險為一般人群的3倍左右[3]。從20世紀(jì)開始就有文獻報道表明糖尿病患者的結(jié)核病患病率高于非糖尿病患者[4]。糖尿病患者對結(jié)核病易感性增加的免疫機制是由于細(xì)菌識別、吞噬細(xì)胞活性和細(xì)胞活化的缺陷，這些缺陷導(dǎo)致趨化因子和細(xì)胞因子的生成受損，而這些因子在巨噬細(xì)胞的活化和結(jié)核的炎癥反應(yīng)中起著重要作用。此外，免疫反應(yīng)受損可能會增加慢性炎癥，這些都會促進結(jié)核分枝桿菌的感染[5]。糖尿病與結(jié)核病耐藥率有關(guān)。一項研究顯示，共病患者耐多藥率(35.5%)高于單純肺結(jié)核患者耐藥率(22.0%)，影響診療方案的制定與實施，容易導(dǎo)致抗結(jié)核治療效果欠佳及失敗[6]。一項美國的研究顯示，共病患者的痰涂片抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)時間較單純結(jié)核病患者的時間更長(至痰涂片抗酸桿菌陰轉(zhuǎn)的中位天數(shù)比值：47：42；P<0.001)，治療時間更長(完成結(jié)核病治療的中位天數(shù)比值：249：212；P<0.001)，共病患者更有可能在抗結(jié)核治療期間死亡，表明糖尿病患者感染結(jié)核分枝桿菌者的預(yù)后更差[7]?；顒有越Y(jié)核病也會影響患者血糖水平，使體循環(huán)中葡萄糖濃度升高，血糖不易得到有效控制，易導(dǎo)致糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。

二、結(jié)核病與糖尿病共病的診斷

1.早期篩查：在一些高危險人群如糖尿病患者中開展篩查，可早期識別結(jié)核病癥狀，及時診斷和治療，減少結(jié)核病在醫(yī)療機構(gòu)和社區(qū)中傳播。既往有進行的糖尿病患者結(jié)核病篩查顯示，糖尿病患者的結(jié)核病發(fā)病率很高，在1.7%到36%之間，并隨著普通人群中結(jié)核病患病率的上升及糖尿病的嚴(yán)重程度增加[8]。Lin等[9]進行篩查發(fā)現(xiàn)糖尿病患者并發(fā)結(jié)核病的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群，因此在糖尿病患者中篩查結(jié)核病極為重要。一般可在糖尿病患者中詢問是否存在結(jié)核病相關(guān)表現(xiàn)，或進行影像學(xué)檢查。有研究認(rèn)為，應(yīng)用大范圍影像學(xué)篩查如X線胸片雖然簡單可行，但性價比不高[10-11]。也有研究顯示在三甲醫(yī)院對住院的糖尿病患者進行X線胸片等影像學(xué)檢查很有必要，活動性肺結(jié)核患者2年內(nèi)的檢出率達1.2%，對住院糖尿病患者進行常規(guī)肺結(jié)核篩查還能發(fā)現(xiàn)非活動性肺結(jié)核患者，在隨訪資料中，1年內(nèi)發(fā)生活動性肺結(jié)核的患者達16.67%[8]。Ji等[10]發(fā)現(xiàn)在低體質(zhì)量指數(shù)、高空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和低甘油三酸酯的糖尿病患者中重點篩查結(jié)核病可能具有更高的成本效益。

由于活動性結(jié)核病可使血糖升高，血糖控制不佳對結(jié)核病治療結(jié)果會產(chǎn)生不利影響，其影響包括痰分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間延長、治療失敗、復(fù)發(fā)和死亡率增加等[12]。因此，在結(jié)核病患者中篩查糖尿病也十分重要，世界衛(wèi)生組織及國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會建議在結(jié)核病患者診斷登記時開展糖尿病篩查[13]?？诜悄土吭囼?oral glucose tolerance test,OGTT)用時較長，不利于門診實施，故空腹血糖及隨機血糖檢測為常用兩種診斷方法。隨機血糖后進行即時糖化血紅蛋白(HbA1c)檢測可以準(zhǔn)確診斷結(jié)核病患者的糖尿病。向未知患有糖尿病的結(jié)核病患者提供血糖測試發(fā)現(xiàn)，2.9% 和7.8%的結(jié)核病患者被確定為患有糖尿病和空腹血糖受損，表明了在結(jié)核病患者中篩查糖尿病的可行性[14]。

2．結(jié)核病診斷：對于早期篩查的可疑結(jié)核病患者，將進一步進行結(jié)核病的確診。根據(jù)我國新的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[15]，實驗室檢查是結(jié)核病診斷的重要手段。結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢查陽性是診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)，痰抗酸桿菌涂片簡單、有效，但痰標(biāo)本的質(zhì)量難以保證、陽性率低，且無法有效區(qū)分結(jié)核分枝桿菌與非結(jié)核分枝桿菌[16]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展,新型分子診斷技術(shù)應(yīng)運而生。GeneXpert MTB/RIF、超敏結(jié)核分枝桿菌和利福平耐藥基因檢測方法、恒溫擴增技術(shù)、宏基因組測序等新興方法因具有較高的特異度、敏感度而在臨床上受到極大青睞[17]。免疫學(xué)檢查也是重要診斷方法之一。結(jié)核菌素皮膚試驗、γ干擾素釋放試驗和抗原抗體檢測是現(xiàn)行主要的結(jié)核感染免疫學(xué)檢測方法。重組結(jié)核桿菌融合蛋白是在上述3種方法的基礎(chǔ)上研發(fā)的新產(chǎn)品和新技術(shù)，診斷結(jié)核分枝桿菌感染的特異度和敏感度均較高，應(yīng)用前景廣闊[18]。

3.糖尿病診斷：根據(jù)《WS 397—2012糖尿病篩查和診斷》[19]，有典型的糖尿病癥狀如多飲、多尿、多食、體質(zhì)量減輕等，并符合以下任何一條者即可診斷為糖尿病：(1)FBG≥7.0 mmol/L；(2)OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L；(3)隨機血糖≥11.1 mmol/L。目前多采用靜脈血漿葡萄糖作為測定和報告血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)方法。若無明確的糖尿病癥狀者只有符合(1)或(2)才可作為診斷條件，并且需在另一天進行復(fù)查。

4.共病診斷：目前對共病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為同時符合結(jié)核病與糖尿病診斷即可。糖尿病可通過上述靜脈采血方法診斷，簡便易行。結(jié)核病卻因臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)不典型等問題診斷困難。韓娜[20]發(fā)現(xiàn)共病患者多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，且初期癥狀較輕，潮熱、乏力、消瘦、咯血等結(jié)核中毒癥狀不明顯，易于忽視，不利于早期診斷。趙麗等[21]發(fā)現(xiàn)較單純結(jié)核病，共病患者肺部病變好發(fā)部位(上葉前段及右肺中葉)及病灶形態(tài)(空洞為主)均有改變?；谝陨咸攸c，需要臨床醫(yī)生具有更加豐富的經(jīng)驗及診斷思維。

三、結(jié)核病與糖尿病共病的治療

1.抗結(jié)核治療：對確診的共病患者，首先應(yīng)該進行抗結(jié)核治療。目前沒有大樣本研究表明共病患者與無糖尿病的結(jié)核病患者抗結(jié)核治療方案存在區(qū)別。根據(jù)2021年新發(fā)布的《結(jié)核病與糖尿病共病的治療管理專家共識》[22]及世界衛(wèi)生組織《藥品敏感結(jié)核病治療和患者關(guān)懷(2017更新版)》中并沒有對結(jié)核病與糖尿病共病患者提出單獨的治療方案[23]。故而，一般情況下對于共病患者仍按照6個月標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核化療方案(2H-R-Z-E/4H-R)進行治療。當(dāng)出現(xiàn)強化治療2個月痰涂片仍陽性、肺部空洞、血糖控制差等情況時可建議延長療程，總療程為9～12個月。如患者對抗結(jié)核治療沒有反應(yīng)、結(jié)核病復(fù)發(fā)、與耐藥結(jié)核病患者有過接觸，均需考慮耐藥結(jié)核病治療方案。延長治療時間或加用二線抗結(jié)核藥物如貝達喹琳、利奈唑胺、莫西沙星等均可納入考慮[24]。

2.降糖治療：結(jié)核病可造成應(yīng)激性高血糖，或使本來得到控制的糖尿病患者血糖出現(xiàn)波動，考慮到各種情況，對于共病患者，血糖的控制目標(biāo)為HbAlc<8%或FBG<11.1 mmol/L[25]。在飲食及運動指導(dǎo)下，主要應(yīng)用二甲雙胍、磺脲類及胰島素進行降糖治療。二甲雙胍是一線降糖藥物，效果好、成本低。二甲雙胍有獨立于血糖外的抑制結(jié)核分枝桿菌效果，可改善結(jié)核病預(yù)后[26]。有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍是一種潛在的輔助抗結(jié)核藥物，可增加抗結(jié)核治療成功率，降低結(jié)核分枝桿菌潛伏感染率，及結(jié)核病的復(fù)發(fā)率和患者病亡率[27]?；请孱惪勺鳛榇芜x降糖藥物或增補劑。胰島素則可在上述降糖藥效果不佳或病情加重住院時使用。在結(jié)核病治療的強化期，若患者口服多種降糖藥物效果不佳，血糖波動較大，可應(yīng)用胰島素泵實施短期胰島素強化治療，將血糖快速控制在理想范圍，盡可能避免高血糖對抗結(jié)核效果產(chǎn)生不利影響。

3.注意事項：由于共病患者的特殊性，應(yīng)警惕糖尿病并發(fā)癥及重視共病患者應(yīng)用抗結(jié)核藥物后藥品不良反應(yīng)的處理。糖尿病患者容易出現(xiàn)神經(jīng)、腎臟等組織器官損害，應(yīng)用抗結(jié)核藥物如乙胺丁醇、利奈唑胺、鏈霉素等應(yīng)注意其對患者的損害，適當(dāng)減量，并進行全面眼底評估及檢測腎功能、尿常規(guī)等[22]。出現(xiàn)肝損傷、胃腸道反應(yīng)、皮疹及其他不良反應(yīng)時，原則上優(yōu)先保留抗結(jié)核藥物，調(diào)整降糖藥物。共病患者抗結(jié)核藥物濃度較低，這表明需要更高的劑量才可能使共病患者抗結(jié)核治療效果更佳，但增加劑量也許會致更多不良反應(yīng)[28]。藥物不良反應(yīng)的疊加、藥物使用的成本、可獲得性、依從性等都需要考慮。

4.營養(yǎng)支持：在活動性結(jié)核病患者中，食欲下降、新陳代謝改變及蛋白質(zhì)合成受阻最終會導(dǎo)致營養(yǎng)不良的產(chǎn)生。當(dāng)與結(jié)核病共病時，2型糖尿病患者胰島素抵抗，可發(fā)生糖脂代謝紊亂。抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)可導(dǎo)致食欲下降且結(jié)核病本身可引起熱能消耗過多，更要提供充足的能量?！督Y(jié)核病營養(yǎng)治療專家共識》[29]建議共病患者每日攝取能量較單純糖尿病患者多10%～20%。碳水化合物占總能量的50%～65%，宜選用低血糖生成指數(shù)食物；蛋白質(zhì)占總能量的15%～20%，多攝取優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)；脂肪占總能量的20%～30%，應(yīng)減少反式脂肪酸的攝入。另外補充維生素A和維生素C可提高機體免疫力，促進結(jié)核病的痊愈。對于不同的患者應(yīng)進行營養(yǎng)狀況評估，確定患者是否有營養(yǎng)風(fēng)險，結(jié)合體格檢查、體成分分析、生物化學(xué)檢查等結(jié)果進行分析，個體化的進行營養(yǎng)支持治療，可顯著改善結(jié)核病患者的臨床結(jié)局[30]。但我國共病患者的營養(yǎng)治療還沒有形成特色，一部分醫(yī)院也沒有設(shè)立營養(yǎng)科，無法進行科學(xué)的營養(yǎng)治療。

四、結(jié)核病與糖尿病共病的管理

1.結(jié)核病管理：結(jié)核病的管理包括醫(yī)院管理及基層管理。對住院的結(jié)核病患者，一般醫(yī)護工作者會進行初步宣教，包括宣傳結(jié)核病相關(guān)知識、抗結(jié)核治療藥物常見不良反應(yīng)、家屬等密切接觸者預(yù)防措施等。研究表明結(jié)核病認(rèn)知程度是依從性差的獨立危險因素，通過在醫(yī)院的教育加強對疾病本身的認(rèn)知可以提高用藥依從性[31]?；鶎俞t(yī)療機構(gòu)的管理職責(zé)多為對轄區(qū)患者進行宣傳、教育并隨訪[32]：定期進行醫(yī)療講座、發(fā)放宣傳資料、傳達預(yù)防精神均是健康宣教的一環(huán)；指導(dǎo)患者規(guī)律用藥，隨訪藥品不良反應(yīng)多是基層醫(yī)療人員采用直接面試下督導(dǎo)治療(directly observed treatment,DOT)這一方式進行，可保證患者規(guī)律用藥，從而提高治愈率。也有研究指出，互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)對提高醫(yī)務(wù)人員和基層衛(wèi)生單位工作效率發(fā)揮著積極作用[33]。應(yīng)用DOTS+互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)管理肺結(jié)核患者應(yīng)發(fā)揮更好效果，促進患者復(fù)診和規(guī)則服藥[34]。在對患者的隨訪過程中，應(yīng)同時重視其家屬的篩查工作，督促其至醫(yī)院或防控中心進一步檢查，若發(fā)現(xiàn)疑似患者均應(yīng)立即上報。

2.糖尿病管理：相較于未接受教育的患者，接受糖尿病自我管理教育的患者血糖控制情況更好，并較之擁有更積極的態(tài)度，更有戰(zhàn)勝疾病的內(nèi)心[35]。目前，我國對糖尿病的管理模式包括醫(yī)院管理模式、社區(qū)管理模式、醫(yī)院-社區(qū)一體化管理模式及信息技術(shù)輔助管理模式[36]。醫(yī)院管理模式主要是醫(yī)務(wù)工作者對主要及門診患者進行相關(guān)知識的宣教，其專業(yè)水平高、知識全面。但對患者接觸時間較短，缺乏系統(tǒng)性和針對性的教育。在社區(qū)管理模式下，社區(qū)醫(yī)務(wù)人員可進行一對一服務(wù)，并定期隨訪進行飲食及運動等方面指導(dǎo)，患者的依從性較高，失訪率低。但基層醫(yī)務(wù)工作者專業(yè)技術(shù)水平偏低，有時難以達到預(yù)期效果。醫(yī)院-社區(qū)一體化管理模式兼顧以上兩種模式的優(yōu)點，符合我國的現(xiàn)狀，是控制糖尿病的有效選擇。無論是哪種管理模式，均需要大量人力、物力，因信息技術(shù)輔助管理模式具有更高效和更便捷的特點而應(yīng)用廣泛，手機APP、微信公眾號、微信群、移動醫(yī)療、智能設(shè)備等應(yīng)運而生。

3.共病管理：目前，我國結(jié)核病與糖尿病共病患者的管理主要是對納入治療的活動性結(jié)核病患者進行管理，較少在結(jié)核病?？漆t(yī)院實施糖尿病的綜合管理模式[37]。共病患者的管理內(nèi)容應(yīng)有：對高危人群進行健康教育；對確診患者制定治療管理方案；評估患者治療過程中的療效及進行定期隨訪和檢測[38]。周倩[39]發(fā)現(xiàn)多學(xué)科團隊協(xié)作的科學(xué)管理可增強患者對自身疾病的認(rèn)知，提高患者的依從性，利于疾病的康復(fù)，提高生活質(zhì)量。要實現(xiàn)多學(xué)科團隊管理需要更多的溝通、協(xié)作，我國的結(jié)核病?？漆t(yī)院還難以實現(xiàn)這種管理模式，這需要更多的研究及努力。

五、總結(jié)

結(jié)核病與糖尿病共病使結(jié)核病治療失敗及成功治療后結(jié)核病復(fù)發(fā)的概率增加，因此需要高度重視共病患者的治療管理。多學(xué)科參與、共同治療管理是今后發(fā)展的方向，這樣才能更好地提高診治管理水平。目前，我國結(jié)核病與糖尿病共病患者的治療管理仍缺乏更多的臨床研究資料，未來應(yīng)進行前瞻性臨床試驗和大型隊列研究，以獲取更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為制訂我國結(jié)核病與糖尿病共病患者的治療管理策略提供重要的指導(dǎo)與參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻田瑤：醞釀和設(shè)計全文、查閱文獻、文章撰寫；劉輝敏：醞釀和設(shè)計全文、查閱文獻、分析數(shù)據(jù)；傅滿姣：分析數(shù)據(jù)、文章審閱、指導(dǎo)；貝承麗：文章審閱、指導(dǎo)、獲取經(jīng)費