基于“肝腎同源”理論辨治前交叉韌帶自體肌腱重建術(shù)后腱骨愈合探析

方雨婷 柳 直2* 張雙明3 姚五平2 王宇杰 張 璇

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅天水市中醫(yī)醫(yī)院，甘肅 天水 741000

腱骨愈合(tendon bone healing，TBH)是指移植的肌腱或韌帶與骨面接觸后經(jīng)過Sharpey纖維、纖維軟骨的鈣化形成致密纖維組織將移植物包繞連接并固定到骨面，形成腱骨界面的過程。肌腱/韌帶損傷已經(jīng)成為危害全人類的疾病，中國(guó)每年行韌帶重建術(shù)的患者約10萬(wàn)人。在美國(guó)，每年超過20萬(wàn)人發(fā)生肌腱損傷,膝關(guān)節(jié)損傷的患者中韌帶撕裂占50%以上,肩袖損傷約25萬(wàn)人[1-3]。手術(shù)重建是肌腱/韌帶損傷的主要治療方法，但術(shù)后肩袖再撕裂高達(dá)20%～94%,前交叉韌帶(anterior cruciate ligament, ACL)重建術(shù)后二次手術(shù)率10%[4-5]。手術(shù)失敗的原因主要是腱骨結(jié)合處的愈合效果不佳，所以ACL重建術(shù)后TBH是影響患者康復(fù)及預(yù)后的關(guān)鍵問題之一,故而，促進(jìn)TBH一直是運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)組織再生領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。西醫(yī)主要是通過生物和物理技術(shù)進(jìn)行治療，但是這些治法存在技術(shù)、倫理等缺點(diǎn)[6-8]，若療效差需要再手術(shù)。相比之下，中藥特色治療更具優(yōu)勢(shì)[9]。ACL重建術(shù)后腱骨愈合機(jī)制與肌腱在骨內(nèi)成骨鈣化有關(guān)，并且成骨方式以軟骨內(nèi)成為主，腎主骨生髓，腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨。補(bǔ)腎中藥有誘導(dǎo)成骨分化、促進(jìn)骨質(zhì)鈣鹽沉積、促進(jìn)骨強(qiáng)度等作用。本文試從中醫(yī)“肝腎同源”的角度去認(rèn)識(shí)補(bǔ)腎活血法對(duì)ACL自體肌腱重建術(shù)后TBH的機(jī)理，為TBH的臨床中醫(yī)藥治療提供理論指導(dǎo)。

1 “肝腎同源”理論源流

現(xiàn)有文獻(xiàn)最早記載“肝腎同源”理論見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，本書闡述了肝、腎的生理、病理及二者之間的聯(lián)系?！端貑枴り庩?yáng)應(yīng)象大論》記載：“腎生骨髓，髓生肝?！敝赋隽烁文I在生理上滋養(yǎng)的關(guān)系。《靈樞·本神》記載：“肝藏血，血舍魂，肝氣虛則恐?！薄端貑枴り庩?yáng)應(yīng)象大論》記載：“怒傷肝……恐傷腎。”由此可見，肝血不足，肝氣生化匱乏，人易驚恐，恐懼不消則傷腎，腎之精血化生受影響則骨酸萎厥，二者在病理上相互影響[10-11]?！案文I同源”理論蓬勃發(fā)展于漢唐金元時(shí)期，此時(shí)期，眾多醫(yī)家結(jié)合臨床實(shí)踐確認(rèn)了肝腎之間的病理關(guān)系。孫思邈《備急千金方·肝臟脈論》中記載：“病先發(fā)于肝者……三日至腎……”“是肝之乘腎，子之乘母，為實(shí)邪，雖病自愈。”由于肝腎生理病理上相互轉(zhuǎn)化，故治療骨折筋傷應(yīng)該補(bǔ)養(yǎng)肝腎。李東垣首次提出“肝腎同治”的治則。朱丹溪《格致余論》提出“肝腎同源，藏泄互用”觀點(diǎn)?！案文I同源”理論在明清時(shí)期形成體系。明代《醫(yī)宗必讀》記載：“東方之木，無(wú)虛不可補(bǔ)，補(bǔ)腎即所以補(bǔ)肝；北方之水，無(wú)實(shí)不可瀉，瀉肝即所以瀉腎。”“古稱乙癸同源，腎肝同治……愈知乙癸同源之義矣。”腎屬水，肝屬木，水生木，腎為肝之母，即二臟為母子關(guān)系，母子相生、母病及子、子病及母，可見肝腎二臟虛實(shí)密切相關(guān)，相互制約，所以治療上要注重肝腎同治，自此標(biāo)志著“乙癸同源”即“肝腎同源”理論形成。清代《目經(jīng)大成》記載：“腎應(yīng)北方壬癸，肝應(yīng)東方甲乙，補(bǔ)水所以制火，氣即火，火即氣，則又是乙癸同源矣。”根據(jù)五臟配天干，乙是指肝，癸是指腎，肝和腎內(nèi)均藏相火，相火同源于命門，肝臟主要儲(chǔ)藏血，腎臟主要儲(chǔ)藏精，精和血可以互相轉(zhuǎn)化和相互資生，所以乙癸同源又稱為肝腎同源、精血同源。

“肝腎同源”理論不僅在古代有眾多學(xué)家的解讀應(yīng)用，而且近現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究從現(xiàn)代細(xì)胞生物解剖角度證實(shí)了肝腎同源理論。陳攀等[12-13]實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為肝腎之間互根互用關(guān)系實(shí)質(zhì)為對(duì)海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、遷移及分化的協(xié)調(diào)平衡調(diào)控作用，而且在機(jī)體疾病或損傷后的修復(fù)過程中有重要的作用。高翔等[14]研究表明肝腎互滋分子機(jī)制可以通過激活細(xì)胞信號(hào)通路，使蛋白積累并進(jìn)入細(xì)胞核，同時(shí)激活下游靶基因。補(bǔ)腎陽(yáng)中藥能調(diào)節(jié)甲狀腺機(jī)能減退大鼠體內(nèi)核酸代謝、保護(hù)肝臟減少肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)損害[15-16]。李瀚旻[17-22]提出并證實(shí)了肝腎同源于腦、下丘腦—垂體—肝軸、神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫—肝再生調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、髓—肝轉(zhuǎn)化細(xì)胞組織微環(huán)境。

中醫(yī)學(xué)的筋包括肌腱、韌帶和筋膜，筋具有連接和約束骨節(jié)的作用。韌帶損傷后進(jìn)行韌帶修復(fù)或重建術(shù)屬于中醫(yī)學(xué)“筋傷、筋斷”范疇。重建術(shù)后韌帶與骨接觸界面的修復(fù)愈合為TBH。TBH與中醫(yī)學(xué)中的筋骨病相似，其病位在筋和骨。筋附著連接于骨上，筋包繞于骨周圍，與骨共同形成關(guān)節(jié)，筋主導(dǎo)著關(guān)節(jié)屈伸運(yùn)動(dòng)。肝主藏血在體合筋，肝之氣機(jī)調(diào)暢、肝血充足則濡養(yǎng)筋，使其生理功能正常。腎臟主藏精，腎主骨生髓，髓生肝，肝腎同源，腎之精氣充盛則骨強(qiáng)筋柔[23]。《靈樞·癰疽》記載：“骨傷則髓消……血枯空虛，則筋骨肌肉不相榮……藏傷故死矣?！蹦I之精氣不足或肝之血匱乏，則肝腎精血虧虛，則筋骨難得濡養(yǎng)，從而可致筋骨病?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰:“病在筋,調(diào)之筋；病在骨,調(diào)之骨?！备文I在生理病理上關(guān)系密切且相互影響,所以筋骨病重點(diǎn)在調(diào)理肝腎[24]。中醫(yī)藥治療應(yīng)重視“筋骨并重”,治療TBH當(dāng)以補(bǔ)益肝腎為治則,肝腎之間相互滋養(yǎng)、精血相生,則筋骨營(yíng)血充盈，從而促進(jìn)愈合。

2 肝腎同源與TBH的關(guān)系

《諸病源候論》云:“肝主筋而藏血，腎主骨而生髓，虛勞損血耗髓，故傷筋骨也?！备文I生理功能失常加上慢性虛勞損耗，則耗傷精血，最終傷及筋骨，導(dǎo)致筋傷或筋傷修復(fù)慢?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩唬骸捌甙?，肝氣衰，筋不能動(dòng)。八八，天癸竭，精少，腎氣衰，形體皆極，則齒發(fā)去?！比梭w五臟功能逐漸衰老，肝血匱乏不能濡養(yǎng)筋脈，筋骨運(yùn)動(dòng)受限。腎為五臟六腑的根本，人之氣血陰陽(yáng)皆受腎統(tǒng)帥，并滋養(yǎng)五臟六腑和人體各組織，維持各組織正常生理活動(dòng)，腎之精氣漸衰，臟腑經(jīng)脈得不到精氣濡養(yǎng)日漸衰敗，故體弱多病。肝腎虧虛，筋骨萎退，筋不束骨，可導(dǎo)致筋傷，筋骨由于慢性勞損遷延日久致肝腎虧虛之證。肝腎虧虛可致TBH緩慢或不愈合，故治療TBH應(yīng)筋骨并重即肝腎同治。筋傷修復(fù)，筋有病治筋即治肝，然而肝腎同源，治筋傷當(dāng)以筋骨并重即肝腎同治為主要治則。腱骨界面長(zhǎng)期遷延不愈，可損血耗髓，則肝腎陰傷，由此可見肝腎同源和TBH關(guān)系密切。

3 ACL自體肌腱重建術(shù)后肝腎虧虛證的治療

中醫(yī)骨傷科中骨折、筋傷愈合中有三期用藥規(guī)范，活血及補(bǔ)肝腎藥物分別應(yīng)用于骨折的早晚期。ACL重建術(shù)伴隨一定創(chuàng)傷，補(bǔ)腎、活血藥物在ACL重建術(shù)后肝腎虧虛證患者的腱骨愈合有促進(jìn)作用。TBH病位在筋骨，腎虛為本，痹阻為標(biāo)。肝腎虧虛則TBH緩慢或不愈合，氣滯血瘀、經(jīng)脈痹阻是ACL重建術(shù)后疼痛和不同程度活動(dòng)受限的原因，所以標(biāo)本兼治，遣方用藥當(dāng)以補(bǔ)腎、活血、強(qiáng)筋骨以固其本[25]?，F(xiàn)代研究[26]表明補(bǔ)肝腎兼活血藥可以改善損傷局部微環(huán)境，加速血液循環(huán)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的消散，消除自由基，從而促進(jìn)ACL重建術(shù)后腱骨界面組織的修復(fù)，提高TBH的速度和質(zhì)量。

ACL自體肌腱重建術(shù)后肝腎虛弱當(dāng)補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)壯筋骨，佐以活血止痛之法。《傷科大成》中補(bǔ)腎活血湯，具有補(bǔ)腎壯筋、活血止痛功效，方中熟地、菟絲子、肉蓯蓉等填補(bǔ)精血，強(qiáng)壯筋骨，配以歸尾、紅花、獨(dú)活、沒藥活血祛瘀，通絡(luò)止痛，兼除痹并免諸藥滋膩，患者ACL重建術(shù)后可服用本方以補(bǔ)腎益氣、強(qiáng)壯筋骨、活血祛瘀、通絡(luò)止痛，為促進(jìn)肌腱的生長(zhǎng)和修復(fù)營(yíng)造良好的環(huán)境[27]?，F(xiàn)代補(bǔ)腎、活血中藥藥理研究表明：補(bǔ)腎活血含藥血清能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖,促進(jìn)骨形成及骨礦化[28]；補(bǔ)腎活血中藥含藥血清能促進(jìn)干細(xì)胞在體外增殖、成骨分化[29]；補(bǔ)腎活血湯能改善局部微循環(huán)，促進(jìn)成骨分化因子、骨代謝因子的表達(dá)，促進(jìn)損傷局部功能恢復(fù)，達(dá)到促進(jìn)TBH的作用[30]。

4 討論

近年來(lái)，肌腱/韌帶損傷患者逐年增加，TBH嚴(yán)重影響患者的生活工作質(zhì)量，促進(jìn)TBH成為了修復(fù)重建術(shù)后亟需解決的醫(yī)學(xué)難題。隨著運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)TBH的相關(guān)性研究已經(jīng)得到越來(lái)越多的學(xué)者重視，眾多學(xué)者從細(xì)胞生物微觀角度研究促進(jìn)TBH方法，主要是通過改善局部生物力學(xué)環(huán)境促進(jìn)腱骨界面血管長(zhǎng)入、細(xì)胞增殖分化基質(zhì)沉積等方式修復(fù)肌腱[31]。如骨髓單個(gè)核細(xì)胞等細(xì)胞因子能促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，在腱骨之間形成纖維連接，提高TBH的強(qiáng)度與骨長(zhǎng)入，但是目前臨床應(yīng)用甚少[32-35]。目前，西醫(yī)促進(jìn)愈合方法大多處于實(shí)驗(yàn)階段或者應(yīng)用起來(lái)有技術(shù)、倫理、經(jīng)濟(jì)等局限性問題，普及性低。

中醫(yī)藥治療筋骨修復(fù)逐漸被重視起來(lái)，部分學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明補(bǔ)肝腎湯劑、中藥或其提取物具有增加局部組織的血供，促進(jìn)腱骨連接處成纖維細(xì)胞的成熟，能提高腱骨界面愈合速度，提高肌腱或骨骼愈合質(zhì)量。陳博燊等[36]通過臨床試驗(yàn)治療對(duì)比發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎類中藥如補(bǔ)骨脂、川牛膝、枸杞子等藥能提高肌腱損傷修補(bǔ)術(shù)后肌腱的強(qiáng)、韌度并降低VEGF評(píng)分。補(bǔ)腎活血復(fù)方可通過TGF-/Smad、Wnt/-Catenin、絲裂原活化蛋白激酶、Notch等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實(shí)現(xiàn)成骨信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，上調(diào)Runx2和Osterix基因的表達(dá)，使BMSC分化為成骨細(xì)胞，完成成骨[37]。張新濤等[38]對(duì)大鼠肌TBH的研究表明，骨碎補(bǔ)總黃酮可通過激活mTOR信號(hào)通路促進(jìn)成骨分化，增加細(xì)胞數(shù)量，為腱骨提供良好的愈合環(huán)境，促進(jìn)愈合速度。淫羊藿可以促進(jìn)局部血管生成、成骨細(xì)胞及蛋白表達(dá)、抑制破骨細(xì)胞的分化等作用，提高了骨和肌腱生長(zhǎng)修復(fù)能力，三七總皂苷也具有改善損傷局部微環(huán)境從而達(dá)到促進(jìn)腱骨結(jié)合的作用[39-43]。從現(xiàn)代用補(bǔ)肝腎中藥促進(jìn)TBH實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)肝腎中藥可改善腱骨結(jié)合界面愈合質(zhì)量和速度，療效顯著，經(jīng)濟(jì)方便且副作用少。目前關(guān)于中藥促進(jìn)TBH研究不斷深入并取得一定成果，但在藥物篩查、補(bǔ)肝腎組方、藥物劑量等方面沒有統(tǒng)一規(guī)范。補(bǔ)腎活血湯對(duì)ACL自體肌腱重建術(shù)后肝腎虧虛證患者TBH有促進(jìn)作用，但目前研究多集中在補(bǔ)肝腎藥物上，對(duì)補(bǔ)腎活血湯在促進(jìn)TBH的作用機(jī)理方面尚需進(jìn)一步的科學(xué)研究。

本文從“肝腎同源”理論的源流、TBH的中醫(yī)認(rèn)識(shí)、肝腎同源與腱骨愈合的關(guān)系、ACL自體肌腱重建術(shù)后肝腎虧虛證的治療進(jìn)行了探討，以期在中醫(yī)藥“肝腎同源”理論的指導(dǎo)下，為促進(jìn)TBH的中醫(yī)治療探索一種簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、安全、有效的方法，豐富中西醫(yī)結(jié)合治療韌帶損傷疾病診療思維，提高腱骨結(jié)合界面愈合質(zhì)量，減少患者痛苦。