多種技術(shù)聯(lián)合皮片移植治療糖尿病足的研究進(jìn)展

曹元元，王 軍，矯浩然，徐 陽

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300000）

糖尿病的發(fā)病率約為1% ～4%，糖尿病患者發(fā)生足潰瘍的概率是15%～25%[1-2]。糖尿病足（Diabetic foot ulcer, DFU）患者的足部一旦發(fā)生潰瘍即難以愈合。據(jù)統(tǒng)計(jì)，DFU 患者的截肢率比正常人高25 倍，截肢可嚴(yán)重影響患者的后期生存質(zhì)量。有研究指出，DFU 給家庭與社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。及早閉合創(chuàng)面對DFU 患者而言是極其重要的。皮膚移植是創(chuàng)傷修復(fù)科常用的治療手段，包括皮片移植與皮瓣移植。它具有快速閉合創(chuàng)面的優(yōu)勢，因此已經(jīng)作為一種積極重要的治療手段廣泛應(yīng)用到糖尿病創(chuàng)面的治療之中。皮瓣移植受限于糖尿病足患者局部嚴(yán)重的缺血因素，難以開展。皮片移植較皮瓣移植來說具有較高的存活率，對于供區(qū)的要求條件更加的寬泛，手術(shù)操作也較為簡單，創(chuàng)傷較小，更適用于糖尿病足等慢性創(chuàng)面的修復(fù)。一項(xiàng)24 個(gè)中心的研究評估了皮片移植在治療糖尿病足中的優(yōu)勢，結(jié)果顯示植皮顯著縮短了ABI 大于0.65 患者創(chuàng)面愈合的時(shí)間，減少了截肢率[3]。皮片根據(jù)厚度大致分三種，即刃厚、中厚和全厚皮片。刃厚皮片存活率高，創(chuàng)面貼附性好，但缺乏真皮層，故術(shù)后易出現(xiàn)瘢痕攣縮，耐磨性差。中厚皮片有較厚的真皮纖維組織層，存活率較高且耐磨性較好。全厚皮片盡管具有更好的功能結(jié)構(gòu)修復(fù)效果，但是其不易存活，難以適應(yīng)足部復(fù)雜的傷口環(huán)境。不同的皮片移植后傷口的愈合情況差異較大（差異多集中在瘢痕與疼痛方面）[4]。相比之下，刃厚、中厚皮片更受臨床醫(yī)生與研究者們的青睞[5]。

1 聯(lián)合皮片移植的治療方式

DFU 患者的創(chuàng)面存在許多問題，如感染、骨或肌腱暴露、微循環(huán)障礙、下肢的血液灌注減少[6]。這些問題使臨床醫(yī)生很難使用皮片進(jìn)行相關(guān)修復(fù)。對于糖尿病患者來說，微小血管生成障礙[7]、血管炎性滲透、長期高糖狀態(tài)[8]、氧化應(yīng)激狀態(tài)[9]、缺血再灌注損傷[10]是DFU 皮片移植失敗的重要微觀因素。盡管如此，現(xiàn)在已經(jīng)有很多手段幫助解決了這些問題。

1.1 清創(chuàng)術(shù)

DFU 的長期暴露可引起大量細(xì)菌感染，清創(chuàng)術(shù)被認(rèn)為能夠減少傷口床的細(xì)菌負(fù)荷，促進(jìn)肉芽生長[11]。清創(chuàng)能夠使慢性創(chuàng)面轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙詣?chuàng)面，重啟傷口愈合過程。新鮮、清潔的創(chuàng)面是植皮的重要條件。清創(chuàng)術(shù)已經(jīng)成為植皮前的必要步驟。傷口中的生物膜是細(xì)菌負(fù)荷的體現(xiàn)，存在于60% ～80% 的慢性傷口中，它由菌落及細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)胞外聚合物構(gòu)成。生物膜牢固地連接到周圍組織，故其難以用常規(guī)的方式清除。生物膜中的細(xì)菌將比外界細(xì)菌耐藥性高1000 倍。創(chuàng)面的感染將不利于皮片的存活，因此，生物膜是植皮前傷口床準(zhǔn)備的障礙[12]。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，清創(chuàng)是減少污染創(chuàng)面細(xì)菌負(fù)荷的唯一有效方法。對污染傷口重復(fù)進(jìn)行清創(chuàng)術(shù)能夠有效地減少創(chuàng)面的細(xì)菌負(fù)荷[12-13]。但也有研究顯示，單純的外科清創(chuàng)并不足以清除創(chuàng)面的生物膜，減少傷口的細(xì)菌負(fù)荷[12]。盡管清創(chuàng)在降低細(xì)菌負(fù)荷方面存在爭議，但是已經(jīng)有證據(jù)明確顯示了積極的外科清創(chuàng)可增加傷口的愈合率[14]。污染、老化的創(chuàng)面不可以直接使用皮膚覆蓋傷口。植皮術(shù)前清創(chuàng)能夠提供很好的傷口床狀態(tài)，增加血管肉芽。清創(chuàng)后使用皮片覆蓋創(chuàng)面，能夠很好地隔絕細(xì)菌，改變創(chuàng)面的環(huán)境，形成酸堿性、溫度、濕度適宜的微環(huán)境，降低感染風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)傷口的愈合[15]。

1.2 負(fù)壓吸引技術(shù)（NPWT）

當(dāng)前NPWT 應(yīng)用廣泛，NPWT 耗材的種類較多，根據(jù)敷料種類的不同可大致分為聚乙烯醇和聚氨酯兩種。聚乙烯醇耗材孔徑小，具有親水性，生物相容性好。聚氨酯耗材孔徑大，良好的疏水性賦予它較強(qiáng)的排除滲液能力。聚氨酯耗材有優(yōu)良的促進(jìn)肉芽生長與血管增生的能力，因此適用于感染性創(chuàng)面、炎性水腫創(chuàng)面或創(chuàng)基傷口床準(zhǔn)備。聚乙烯醇具有很好的固定性能，所以被推薦使用于創(chuàng)面植皮術(shù)后。NPWT 可以應(yīng)用于皮片移植前傷口床的準(zhǔn)備。NPWT 可增加創(chuàng)面新生血管的形成，減輕組織間水腫，從而擴(kuò)大細(xì)胞間隙，增加局部血供，達(dá)到使創(chuàng)面血管化的目的。此外，使用NPWT 及時(shí)引流能夠有效減少創(chuàng)面的液體，從而減少創(chuàng)面的細(xì)菌數(shù)量與感染。植皮前使用NPWT 治療能夠減少創(chuàng)面愈合時(shí)間及住院費(fèi)用。皮片移植后使用NPWT 同樣具有重要的臨床意義，臨床研究表明這種組合技術(shù)治療DFU 有較好的治療效果。NPWT 能夠使皮片很好地貼附，避免皮下血腫，及時(shí)引流，減少感染，從而縮短DFU 的病程[16]。

1.3 人工真皮

在骨或者肌腱暴露的創(chuàng)面，皮片存活率不高。臨床上普遍認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)使用供血豐富的皮瓣或肌皮瓣覆蓋糖尿病足創(chuàng)面[17]，但是該方法一直較難推廣。原因在于：1）治療糖尿病足的皮瓣多帶血管蒂，因此供區(qū)動(dòng)脈及上游動(dòng)脈的通暢非常重要，但糖尿病足患者膝關(guān)節(jié)以下中小動(dòng)脈條件較差；2）針對游離皮瓣，顯微外科技術(shù)要求過高、風(fēng)險(xiǎn)大，較難普及。人工真皮聯(lián)合皮片移植具有創(chuàng)傷小、生物兼容性好、供皮區(qū)限制小、操作簡單等優(yōu)勢。它可以代替一部分組織瓣移植。人工真皮又叫脫細(xì)胞人工真皮基質(zhì)，當(dāng)前我國市面上的人工真皮多取自豬或牛的膠原蛋白，都具備基本的雙層膜結(jié)構(gòu)。表層的硅膠層具有透氣、提供濕性環(huán)境、保護(hù)內(nèi)層膠原基質(zhì)的作用，一般在術(shù)后5 ～7 d 揭除；內(nèi)層的膠原蛋白基質(zhì)可為毛細(xì)血管肉芽生長提供良好的支撐作用。人工真皮有助于非感染性創(chuàng)面?zhèn)诖驳臏?zhǔn)備，從而可促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面的愈合[18-19]。除此之外，人工真皮能夠改善單純皮片移植出現(xiàn)的問題，如疤痕攣縮、瘙癢、皮片脆弱易損[20-21]。人工真皮術(shù)后皮片移植多選擇刃厚皮片或薄中厚皮片。這種治療方式下，供皮區(qū)術(shù)后易恢復(fù)，皮片易存活，瘢痕攣縮較輕。

1.4 清創(chuàng)術(shù)-NPWT-人工真皮-NPWT-刃厚皮片移植

近年來，研究者們提出了一種新的治療DFU的模式。他們選擇按照清創(chuàng)術(shù)-NPWT- 皮片移植術(shù)-NPWT 的順序治療DFU，在治療效果、住院時(shí)間方面有顯著的優(yōu)勢[22]。大量的研究顯示，人工真皮聯(lián)合皮片移植治療DFU 可取得良好的效果，能夠增加局部皮膚的強(qiáng)度[23]。這些研究表明了清創(chuàng)術(shù)-NPWT-人工真皮-NPWT- 刃厚皮片移植模式的優(yōu)勢，這種模式能夠縮短治療時(shí)間，減輕患者的痛苦，提升局部耐壓耐磨性。

2 中醫(yī)藥在皮片移植治療糖尿病足中發(fā)揮的作用

中藥提升皮片存活率的報(bào)道較為罕見，但是在臨床運(yùn)用中，中藥外洗方及中藥油紗條等不僅效果良好，而且廉價(jià)，其中中藥油紗條能夠保護(hù)皮片。張濤等[24]在植皮前創(chuàng)面準(zhǔn)備期以仙方活命飲為基礎(chǔ)方?jīng)_洗傷口，以控制傷口局部感染，結(jié)果顯示效果良好。有研究指出，在植皮術(shù)后皮片易部分壞死，中藥油紗條能夠改善患者的預(yù)后，降低患者再次植皮的概率。使用中藥油性敷料能保持理想的干濕平衡，減少局部感染，封閉創(chuàng)面，促進(jìn)痂下愈合[25]。這種方式對于難以再次進(jìn)行手術(shù)的患者尤為重要，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3 展望

NPWT 最適宜的負(fù)壓值尚未明確。盡管當(dāng)前有研究顯示-15kPa（約為112.5mmHg）的負(fù)壓即可起到100% 移除創(chuàng)面滲血滲液的作用[26]，但也有研究表明相關(guān)負(fù)壓值應(yīng)該達(dá)到250mmHg[27]。最新的研究顯示，NPWT 治療燒傷植皮創(chuàng)面的負(fù)壓值以75 ～125mmHg為宜[28]。有研究指出，對于不同的創(chuàng)面，如清創(chuàng)后的新鮮創(chuàng)面、人工真皮創(chuàng)面、植皮后創(chuàng)面適宜的負(fù)壓值應(yīng)當(dāng)不同。選擇合理的壓力值能夠使治療達(dá)到最大的收益。NPWT 作為一項(xiàng)治療操作，應(yīng)當(dāng)有規(guī)范詳細(xì)的操作流程被大家認(rèn)可使用。人工真皮的研究具有極大的潛力，盡管人工真皮聯(lián)合皮片移植展現(xiàn)出了出色的治療效果，但是仍有許多細(xì)節(jié)有待優(yōu)化。首先，人工真皮作為載體可以搭載干細(xì)胞共同修復(fù)創(chuàng)面。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)取自新生小鼠的去細(xì)胞化基質(zhì)移植到成年大鼠創(chuàng)面上后，可以通過EN-1 陽性成纖維細(xì)胞抑制瘢痕形成，增加血管生成[29]。國外研究者們試驗(yàn)了一種含細(xì)胞基質(zhì)的人工真皮（由成纖維細(xì)胞等具有分化潛能的細(xì)胞與無細(xì)胞支架共同構(gòu)成），結(jié)果顯示其應(yīng)用效果良好。皮膚成纖維細(xì)胞的功能豐富，它的改變可決定傷口愈合的走向。在動(dòng)物傷口模型中，成纖維細(xì)胞或皮膚祖細(xì)胞（DPCs）可以有效填充組織缺損[30-32]。加拿大研究者在研究中成功地將人DPC置于空的膠原蛋白支架中。研究結(jié)果表明，DPC 可融入接枝區(qū)域并分化為各種區(qū)域特定的表型。這種方式增加了局部的彈性，減少了瘙癢。刃厚皮片不攜帶毛囊汗腺等基礎(chǔ)的皮膚功能性結(jié)構(gòu)。皮片移植后的創(chuàng)面在悶熱潮濕環(huán)境下局部容易出現(xiàn)水泡、再次破潰等問題。糖尿病患者因其特殊的病理?xiàng)l件，足部一旦破潰就難以愈合。故而防止再次破潰對糖尿病足患者至關(guān)重要[33]。促進(jìn)毛囊汗腺再生、盡可能地模擬正常的皮膚組織是人工真皮相關(guān)研究的重要方向[34-35]。

4 小結(jié)

皮片移植是糖尿病足諸多療法中最為快速有效的治療方式，它作為最優(yōu)廉、快速見效的方法應(yīng)當(dāng)被更加深入地研究。清創(chuàng)術(shù)較為成熟，依舊是植皮前創(chuàng)基準(zhǔn)備的重要手段；NPWT 具有劃時(shí)代的意義，這種技術(shù)已經(jīng)趨于成熟，但一些操作需要規(guī)范；人工真皮性能優(yōu)異，極具研究前景，它適用于骨、肌腱暴露的復(fù)雜創(chuàng)面，可為DFU 的治療提供很多的可能性。中醫(yī)藥在植皮中的作用應(yīng)當(dāng)?shù)玫街匾暸c挖掘。多種技術(shù)聯(lián)合皮片移植治療DFU 已經(jīng)顯示出了優(yōu)勢，這種模式必將成為主流。