利肺片藥理作用、臨床應(yīng)用及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展*

肖 琦，趙培靜，朱澤兵△，黃小蘭，張德偉，郭 婭，黎昌權(quán)，木 林，肖躍華

（1.重慶市萬州食品藥品檢驗(yàn)所·三峽庫區(qū)道地藥材開發(fā)利用重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 404000；2.廣東省華微檢測(cè)股份有限公司，廣東 廣州 510000）

利肺片由五味子、白及、枇杷葉、甘草、蛤蚧、牡蠣、百部、百合、冬蟲夏草等9味藥組方，具有驅(qū)癆補(bǔ)肺，鎮(zhèn)咳祛痰功效，用于肺癆咳嗽、咯痰咯血、氣虛哮喘、慢性氣管炎等的治療，收載于《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》第十一冊(cè)（WS3-B-2152-96）、第八冊(cè)（WS3-B-1547-93），以及國家藥品監(jiān)督管理局《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（試行）》［WS-10193（ZD-0193）-2002］。該藥有補(bǔ)肺益腎、化痰止咳平喘之功效［1-3］，用于呼吸科疾病的治療前景較好。為此，本研究中通過查閱文獻(xiàn)，從藥理作用、臨床應(yīng)用及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)方面對(duì)利肺片的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，為進(jìn)一步研究和使用利肺片提供參考。

1 藥理作用

1.1 改善慢性阻塞性肺疾病（COPD）

陳霞等［4］采用煙熏、氣管內(nèi)滴注脂多糖復(fù)制COPD大鼠模型，結(jié)果表明，利肺片可能通過抗炎、抗氧化、下調(diào)肺組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平發(fā)揮對(duì)模型大鼠COPD的改善作用。

1.2 改善肺炎

張馨月等［5］的研究結(jié)果表明，利肺片可有效減輕放射性肺炎模型小鼠肺部炎性反應(yīng)及局部氧化應(yīng)激反應(yīng)，緩解肺纖維化。

1.3 改善支氣管哮喘

魏恩垚等［6］的研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用利肺片治療穩(wěn)定期支氣管哮喘可進(jìn)一步緩解病情，安全性高。馬月珍等［7］的研究表明，利肺片能顯著降低慢性支氣管炎模型大鼠血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，并下調(diào)肺組織核因子-κB（NF-κB）的表達(dá)水平。

1.4 鎮(zhèn)咳祛痰

孟玲潔等［8］采用小鼠氨水引咳法、酚紅排泄法及豚鼠組胺和乙酰膽堿混合液噴霧引喘法的研究結(jié)果表明，利肺片能抑制小鼠咳嗽和稀釋痰液，還能對(duì)抗乙酰膽堿-組胺等引起的支氣管收縮，具有鎮(zhèn)咳、袪痰和平喘作用。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療肺結(jié)核

周毅［9］發(fā)現(xiàn)，利肺片輔助治療肺結(jié)核并空洞可促進(jìn)空洞閉合。劉琳等［10］發(fā)現(xiàn)，CT引導(dǎo)經(jīng)皮肺穿刺注藥及全身化學(xué)藥物治療（簡稱化療）聯(lián)合利肺片治療耐多藥空洞型肺結(jié)核的療效優(yōu)于單純?nèi)砘?，且操作安全，不良反?yīng)少。楊一［11］的研究結(jié)果表明，利肺片可輔助用于肺結(jié)核化療。胡群英［12］探討了利肺片聯(lián)合帕司煙肼、利福噴丁治療難治性肺結(jié)核有效、安全。尹良勝等［13］發(fā)現(xiàn)，利肺片聯(lián)合穴位注射及敷貼的冬病夏治方法治療耐多藥肺結(jié)核，可改善患者的臨床癥狀，提高痰菌陰轉(zhuǎn)率，升高患者T淋巴細(xì)胞CD4+水平及CD4+/CD8+，提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能。蘇錦瑞等［14］關(guān)于利肺片聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療糖尿病合并肺結(jié)核患者的研究結(jié)果表明，利肺片能提高機(jī)體免疫功能，同時(shí)具有抗結(jié)核功效，可促進(jìn)病灶吸收、臨床癥狀改善、痰菌陰轉(zhuǎn)。梅早仙等［15］的研究結(jié)果表明，利肺片可緩解肺結(jié)核合并糖尿病患者乏力、咳嗽咳痰、咯血等臨床癥狀，促進(jìn)病變吸收，有效率高于僅使用聯(lián)合抗結(jié)核化療方案。李顯輝等［16］的研究結(jié)果表明，利肺片聯(lián)合化療治療肺結(jié)核合并糖尿病療效良好。陳雪林等［17］的研究結(jié)果表明，利肺片能較早改善老年肺結(jié)核患者的臨床癥狀，促進(jìn)早期痰菌陰轉(zhuǎn)，促進(jìn)后期病灶吸收、空洞閉合。

2.2 治療慢性支氣管炎

王紅紅［18］的研究結(jié)果表明，利肺片治療慢性支氣管炎療效良好。劉笑柳［19］發(fā)現(xiàn)，百令膠囊聯(lián)合利肺片治療慢性支氣管炎后，患者臨床癥狀改善快，效果顯著。原全利等［20］發(fā)現(xiàn)，利肺片聯(lián)合丙酸倍氯米松吸入氣霧劑治療慢性支氣管炎急性發(fā)作療效確切，能改善患者的臨床癥狀和肺功能，減輕肺部炎性反應(yīng)。崔省珍［21］采用利肺片治療慢性支氣管炎患者200例，并與養(yǎng)陰清肺丸作對(duì)照，未見利肺片對(duì)心、肝、腎、血等有不良反應(yīng)。張惠勇等［22］的研究結(jié)果表明，利肺片治療慢性支氣管炎（肺腎兩虛型）能有效改善慢性支氣管炎患者的臨床癥狀、肺功能及免疫功能，并提高其生活質(zhì)量。唐冬梅等［23］發(fā)現(xiàn)，利肺片配合冬病夏治哮喘膏可減輕慢性支氣管炎患者的臨床癥狀，可能的作用機(jī)制為提高氣道黏膜的保護(hù)作用，促進(jìn)病灶吸收，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減輕氣道局部炎性反應(yīng)。

2.3 治療COPD

張艷等［24］發(fā)現(xiàn)，利肺片和人參健脾丸治療COPD穩(wěn)定期患者的臨床療效顯著，并能改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量。裴素莉等［25］發(fā)現(xiàn)，利肺片輔助治療老年COPD急性發(fā)作（AECOPD），可協(xié)助改善患者的肺功能，并在一定程度上抑制氣道炎性反應(yīng)。陸強(qiáng)峰［26］的研究結(jié)果表明，利肺片聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療穩(wěn)定期COPD（肺腎兩虛證）可明顯改善患者臨床癥狀，減輕呼吸困難程度，提高生活質(zhì)量。辛大永［27］發(fā)現(xiàn)利肺片治療穩(wěn)定期COPD的臨床療效顯著。張秀愛等［28］采用注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉聯(lián)合利肺片治療與護(hù)理80例肺心病患者，療效良好。

2.4 治療支氣管哮喘

孫航成等［29］的研究結(jié)果表明，利肺片治療支氣管哮喘（肺腎兩虛證）療效顯著。張麗等［30］的研究結(jié)果表明，利肺片聯(lián)合異丙托溴銨氣霧劑治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期能改善患者的肺功能，調(diào)節(jié)血清白細(xì)胞介素17（IL-17）及白三烯B4（LTB4）水平，降低中性粒細(xì)胞（PMN）計(jì)數(shù)，安全性較好。陳珊等［31］的研究結(jié)果表明，參苓白術(shù)顆粒聯(lián)合利肺片治療兒童支氣管哮喘緩解期臨床療效好。

3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

利肺片現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中含量測(cè)定較少，其3條國家標(biāo)準(zhǔn)中，衛(wèi)生部的2條標(biāo)準(zhǔn)中均無含量測(cè)定項(xiàng)，國家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)制劑中五味子、白及、枇杷葉、百部、甘草采用薄層色譜法進(jìn)行了鑒定，并對(duì)五味子醇甲進(jìn)行了含量測(cè)定。

張永萍等［32］建立了篩查利肺片中南五味子代替五味子的高效液相色譜（HPLC）法，色譜柱為依利特C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇-0.1%甲酸（梯度洗脫），流速為1.0 mL/min，檢測(cè)波長為250 nm，柱溫為30℃，通過計(jì)算五味子酯甲/五味子醇甲峰面積比值來判斷具體藥材，確保準(zhǔn)確投料。

韓桂茹等［33］制訂了利肺片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)五味子、白及、枇杷葉、百部、甘草進(jìn)行了薄層鑒別；采用HPLC法測(cè)定其中五味子醇甲的含量，色譜柱為C18柱；流動(dòng)相為甲醇-水（65∶35，V/V），檢測(cè)波長為250 nm，柱溫為室溫，流速為1.0 mL/min。

喬艷玲等［34］采用HPLC法測(cè)定利肺片中五味子醇甲含量，色譜柱為Kromasil-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-0.5%磷酸溶液（45∶55，V/V，pH 2.1～2.3），檢測(cè)波長為250 nm，柱溫為30℃，流速為0.8 mL/min。

田軍等［35］采用HPLC法測(cè)定利肺片中五味子甲素含量，色譜柱為C18柱（200 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇-水（77∶23，V/V），檢測(cè)波長為313 nm，流速為1.0 mL/min。

楊立志等［36］建立了測(cè)定利肺片中五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素含量的HPLC法，色譜柱為Agilent Extend-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-水（梯度洗脫），檢測(cè)波長為220 nm，流速為1.0 mL/min。

劉源［37］建立了測(cè)定利肺片中甘草酸含量的HPLC法，色譜柱為Shimadzu C18柱（150 mm×6 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇-0.2%乙酸銨溶液-冰乙酸（60∶40∶1，V/V/V），檢測(cè)波長為250 nm，柱溫為30℃，流速為1.0 mL/min。

胡東梅等［38］建立了測(cè)定利肺片中五味子醇甲和五味子甲素的HPLC法。色譜柱為AcclaimTM120 C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇-水（梯度洗脫），檢測(cè)波長為254 nm。

唐秋竹等［39］建立了利肺片中五味子醇甲含量的HPLC法，色譜柱為Agilent C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇-水（60∶40，V/V），檢測(cè)波長為250 nm，流速為0.8 mL/min，柱溫為35℃。

孫楠等［40］建立了測(cè)定利肺片中五味子醇甲含量的HPLC法，色譜柱為Ultimate XB-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇-水（13∶7，V/V），檢測(cè)波長為250 nm，流速為1.0 mL/min。

宋霞等［41］建立了由12個(gè)共有峰組成的利肺片HPLC指紋圖譜，鑒定了其中的6個(gè)共有峰，并以HPLCMS/MS法進(jìn)行確認(rèn)。

唐靜雯［42］建立測(cè)定利肺片中腺苷含量的HPLC法，色譜柱為Waters Spherisorb C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為甲醇-0.05 moL/L磷酸二氫鉀（11∶89，V/V），檢測(cè)波長為260 nm。

張火旺等［43］建立了測(cè)定利肺片中齊墩果酸含量的HPLC法，色 譜 柱 為Agilent Eclipse XDB-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相為乙腈-甲醇-0.5%醋酸銨溶液（67∶12∶21，V/V/V），檢測(cè)波長為210 nm，流速為1.0 mL/min。

4 結(jié)語

利肺片組方中，冬蟲夏草補(bǔ)肺益腎、止咳化痰，用于治療肺虛久咳、腎虛嗽，病后體虛自汗等；蛤蚧補(bǔ)肺氣、助腎陽、定喘咳、益精血，與冬蟲夏草配伍，共奏補(bǔ)肺益腎、納氣平喘之功。百合能滋肺陰、潤肺燥；枇杷葉性偏寒，具有收斂肺氣、清熱化痰止咳作用，主治肺虛咳喘；牡蠣為重鎮(zhèn)之品，可平肝陽安神，軟堅(jiān)散結(jié)；五味子味酸，能上斂肺氣，下收腎氣，與主藥相合加強(qiáng)斂氣降氣止咳喘之功，白及亦有收斂之性。甘草補(bǔ)肺益氣，潤肺止咳，調(diào)和諸藥。

利肺片作為抗結(jié)核及補(bǔ)肺的中成藥，其收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善，對(duì)其成分及含量研究主要集中在五味子等單味藥材，對(duì)甘草酸、腺苷、齊墩果酸測(cè)定和指紋圖譜研究的報(bào)道各僅有1篇，對(duì)其他藥材含量測(cè)定特別是同時(shí)多成分（如白及、枇杷葉、甘草等）含量測(cè)定的較少［44-46］，不能較好地控制其質(zhì)量，也不利于對(duì)其藥理作用的研究。目前，對(duì)利肺片臨床應(yīng)用的研究較多，但對(duì)其藥理作用及其作用機(jī)制的研究較少；方中含有8味中藥，鑒于中藥成方復(fù)雜，其藥理作用可能是多種藥材的協(xié)調(diào)或加和作用，有必要加強(qiáng)對(duì)其藥理作用及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，以期為臨床使用提供參考。