基于血管內(nèi)皮細胞機制探研中醫(yī)經(jīng)典名方干預(yù)原發(fā)性高血壓的研究進展※

張一波 顧 寧

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)2021級碩士研究生，江蘇 南京 210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210022)

近年來，中國心血管病患病率依然持續(xù)上升，2019年統(tǒng)計顯示患病人數(shù)達3.3億，其中高血壓患者為2.45億[1]。據(jù)估計，2025年全球?qū)⒂?8.8%～29.7%的人口罹患高血壓[2]。原發(fā)性高血壓(essential hypertension,EH)的發(fā)病機制包括鈉離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)異常、交感神經(jīng)過度激活及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)異常等[3]?，F(xiàn)有研究指出，EH患者幾乎都存在有不同程度的血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cell，VEC)功能障礙，主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮修復(fù)與損傷平衡受到破壞，且與EH的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]。所以，研究VEC與EH的關(guān)系對治療EH有著重要的意義。中醫(yī)藥防治EH具有特色，一些經(jīng)典名方如天麻鉤藤飲、半夏白術(shù)天麻湯、補陽還五湯等應(yīng)用廣泛。現(xiàn)將中醫(yī)經(jīng)典名方通過干預(yù)VEC功能治療EH的研究進展綜述如下。

1 VEC功能障礙與EH的關(guān)系

盡管EH的發(fā)病機制復(fù)雜，病因眾多，但VEC功能障礙在EH的發(fā)生發(fā)展中扮演了極其重要的角色[5-6]。研究表明[7]，存在于血管內(nèi)的VEC能夠釋放多種血管活性物質(zhì)，如內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)、ET-1、血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)及白細胞介素(IL)等，從而調(diào)節(jié)血管的舒縮功能，參與血管的炎性反應(yīng)，保持血液的流動和凝血功能平衡，維持血管穩(wěn)態(tài)，從而調(diào)整血壓。一旦VEC功能受損，其分泌的血管活性物質(zhì)平衡則出現(xiàn)紊亂，繼而出現(xiàn)血管內(nèi)皮受損，誘發(fā)或加重高血壓[8]。

1.1 VEC功能障礙與ET、NO ET、NO分別是反映血管收縮和舒張功能的血管活性因子。正常情況下，ET與 NO處于平衡狀態(tài)以保持血管張力。一旦VEC功能受損，血管內(nèi)皮分泌的NO減少，ET合成增加，就會誘導(dǎo)血管強烈收縮，導(dǎo)致血壓升高[9]。此外，若NO合成減少，其抗血小板聚集功能降低，血液黏滯性增高，也會導(dǎo)致血壓升高[10]。

1.2 VEC功能障礙與炎癥激活 內(nèi)皮炎癥激活在EH的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用，在高血壓期間，內(nèi)皮損傷可通過釋放多種炎癥因子進一步促進VEC功能障礙的發(fā)生。C反應(yīng)蛋白(CRP)可通過使VEC變性，同時刺激血管緊張素受體、血管內(nèi)皮分泌人纖溶酶原激活物抑制劑來升高血壓。腫瘤壞死因子α(TNF-α)可通過刺激IL-6的分泌，以及與IL-6形成免疫復(fù)合物并沉積在血管表面而加速血管平滑肌受損，從而引起VEC受損，使血壓升高[11]。

1.3 VEC功能障礙與AngⅡ RAAS可以起到長期調(diào)節(jié)血壓的作用，其分泌的AngⅡ是最為重要的血管緊張素之一，若AngⅡ分泌增多，則會通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸[NAD(P)H]氧化酶系統(tǒng)使VEC和血管平滑肌細胞產(chǎn)生超氧自由基[12]，從而加速血管平滑肌收縮，導(dǎo)致血壓升高。因此可見，AngⅡ具有強烈的收縮血管的效應(yīng)，若VEC功能受損，則會加速AngⅡ的分泌，從而加速升壓效應(yīng)。

1.4 VEC功能障礙與微小RNA (miRNA) miRNA通過影響NO和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達，參與血管生成、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞增殖及功能障礙等[13-14]，參與EH的發(fā)生發(fā)展。

2 西藥對EH血管內(nèi)皮功能的干預(yù)

2.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 培哚普利是一種強效和長效的ACEI。王勇等[7]研究證實，培哚普利8 mg每日1次口服較4 mg每日1次口服能更有效地平穩(wěn)血壓，提高內(nèi)皮功能評估指數(shù)(RHI)，改善內(nèi)皮功能。

2.2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB) 龔鴻霞等[15]報道，ARB類藥物可降低EH患者ET、AngⅡ及可溶性細胞間黏附分子(sICAM-1)水平，升高一氧化氮合酶(NOS)、NO水平，改善EH患者VEC功能，降低血壓。李剛[16]研究發(fā)現(xiàn)，厄貝沙坦治療EH時，可阻斷AngⅡ與AngⅡ1型受體結(jié)合，增加NO釋放，從而改善血管內(nèi)皮功能，降低血壓。

2.3 β受體阻滯劑 王璇等[17]研究發(fā)現(xiàn)，美托洛爾可以通過降低動脈壓，降低動脈牽拉損傷，進而減輕血管壁損傷，改善EH患者血管內(nèi)皮功能。

2.4 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑 賈海珍等[18]發(fā)現(xiàn),氨氯地平可通過抗氧化作用促進內(nèi)源性NO的生成和釋放，提高NO的生物利用度，從而發(fā)揮保護EH患者內(nèi)皮功能的作用，并推測內(nèi)皮功能的改善不是通過鈣通道來實現(xiàn)的。

3 中醫(yī)經(jīng)典名方干預(yù)VEC功能治療EH研究進展

3.1 天麻鉤藤飲 該方出自《中醫(yī)內(nèi)科雜病證治新義》。方中天麻、鉤藤平肝熄風(fēng)，為君藥。石決明咸寒質(zhì)重，平肝潛陽，并能除熱明目，與君藥合用，加強平肝熄風(fēng)之力；川牛膝引血下行，并能活血利水，共為臣藥。杜仲、桑寄生補益肝腎；梔子、黃芩清肝降火，以折其亢陽；益母草合川牛膝活血利水，有利于平降肝陽；首烏藤、朱茯神寧心安神，均為佐藥。臨床用于EH辨證為肝陽偏亢，肝風(fēng)上擾者。

有研究指出，血漿抗氧化酶活性降低會導(dǎo)致過量的氧自由基(OFR)生成，進而損傷VEC功能。機體的抗氧化酶因子主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、ET-1、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)[19]。在EH的病理生理狀態(tài)下，體內(nèi)氧化應(yīng)激增強，OFR生成增加，SOD活性明顯減低，OFR直接或通過ox-LDL間接造成血管內(nèi)皮損傷。李師等[20]研究顯示，天麻鉤藤飲能夠通過升高EH患者的SOD、NO水平，發(fā)揮內(nèi)皮保護作用，且效果優(yōu)于西藥。

Silambanan S等[21]研究顯示，內(nèi)皮細胞微顆粒(EMPs)在炎癥和血栓形成中有重要的作用，是心血管疾病患者發(fā)生不良事件的預(yù)測因子之一。孫明偉[22]報道，天麻鉤藤飲可以降低EH患者EMPs、Ang Ⅱ水平，升高內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)水平，從而發(fā)揮保護血管內(nèi)皮功能的作用。

EH發(fā)病過程中，血管平滑肌過度緊張會刺激VEC與AngⅡ結(jié)合，其結(jié)合會激活細胞自噬，細胞自噬會激活 Ca2+/腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路，從而導(dǎo)致VEC壞死和凋亡，進而加重高血壓病情。李云攀等[23]研究證實，天麻鉤藤飲能通過調(diào)控自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)VEC自噬相關(guān)信號通路Ca2+/AMPK/mTOR通路來改善VEC功能，降低血壓。有研究指出，降低血清TNF-α水平也是改善VEC功能的一個途徑[24]。周巍等[25]研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲能降低SHR大鼠血清TNF-α水平，升高內(nèi)皮祖細胞(EPCs)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，從而促進血管內(nèi)皮損傷修復(fù)，抑制內(nèi)皮細胞凋亡，減輕血管炎性反應(yīng)。

3.2 半夏白術(shù)天麻湯 該方出自于《脾胃論》，方中半夏燥濕化痰，降逆止嘔，天麻平肝熄風(fēng)而止頭眩，兩者合用，為治風(fēng)痰眩暈頭痛的要藥。白術(shù)、茯苓健脾、祛濕，為臣藥。佐以橘紅理氣化痰，甘草調(diào)和諸藥，生姜、大棗調(diào)理脾胃，生姜兼制半夏的毒性。全方具有化痰熄風(fēng)、健脾祛濕之功。臨床用于EH辨證為風(fēng)痰上擾者。

李永鋒等[26]研究顯示，半夏白術(shù)天麻湯能降低EH患者ET、D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)水平，升高NO水平，有改善凝血功能及VEC功能的作用。徐男等[27]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，半夏白術(shù)天麻湯可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度和活性、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)炎癥因子水平及抑制炎性反應(yīng)等過程來發(fā)揮保護VEC的作用，進而有效降低血壓。半夏白術(shù)天麻湯還能提高EH患者內(nèi)皮祖細胞(EPCs)數(shù)量，促進VEGF、NO分泌，改善患者血管內(nèi)皮功能[28]。

ICAM-1是評估血管內(nèi)皮功能的常用指標(biāo)，血管內(nèi)皮受損后，ICAM-1分泌增加，從而加重VEC功能紊亂[29]。黃曉燕等[30]研究顯示，半夏白術(shù)天麻湯能夠調(diào)控SHR大鼠ICAM-1、ET-1、NO水平，進而改善VEC功能，達到有效降壓的目的。郝俊嶺[31]研究證實，半夏白術(shù)天麻湯可以提高痰濕壅盛型高血壓模型大鼠血清SOD、谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)活性，降低丙二醛(MDA)含量，有效清除過多的氧自由基，從而改善VEC功能，降低血壓。

3.3 補陽還五湯 該方出自《醫(yī)林改錯》，方中重用生黃芪補益元氣，意在氣旺血行，瘀去絡(luò)通，為君藥。當(dāng)歸尾活血通絡(luò)而不傷血，用為臣藥。赤芍、川芎、桃仁、紅花協(xié)同當(dāng)歸尾活血祛瘀；地龍通經(jīng)活絡(luò)，力專善走，周行全身，以行藥力，亦為佐藥。臨床用于EH辨證為氣虛血瘀證者。

研究發(fā)現(xiàn)，血清可以誘導(dǎo)VEC凋亡從而影響到血管內(nèi)皮功能，進而引發(fā)EH，而細胞凋亡是由基因控制的細胞主動死亡過程。補陽還五湯能通過上調(diào)B細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、死亡相關(guān)蛋白激酶(DAPK1)等基因，下調(diào)CASP10、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)、Bax等基因而抑制VEC凋亡，治療高血壓[32-33]。張杰等[34]研究證實，補陽還五湯還能降低IL-1、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等炎癥因子水平，改善血管內(nèi)皮功能，降低血壓。

3.4 鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯 該方出自于《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，方中懷牛膝入肝、腎經(jīng)，性善下行，故重用以引血下行，并有補益肝腎之效，為君藥。赭石質(zhì)重沉降，鎮(zhèn)肝降逆，合牛膝以引氣血下行；生龍骨、生牡蠣、龜板、白芍益陰潛陽，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)，共為臣藥。玄參、天冬滋陰清熱，合龜板、白芍滋水以涵木，滋陰以柔肝；肝為剛臟，性喜條達而惡抑郁，過用重鎮(zhèn)之品勢必影響其條達之性，故又以茵陳、川楝子、生麥芽清瀉肝熱，疏肝理氣，以遂其性，以上俱為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，合生麥芽能和胃安中，以防金石、介類藥物礙胃，為使藥。臨床用于EH辨證為肝腎陰虛，肝陽上亢者。

同型半胱氨酸(Hcy)增高可引起VEC損傷，通過降低eNOS的合成與活性致NO生成減少，從而引起內(nèi)皮依賴性血管舒張功能失調(diào)導(dǎo)致高血壓發(fā)生[35]。臨床研究證實，鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可有效降低EH患者Hcy水平[36]。

4 小結(jié)

西藥治療EH在干預(yù)VEC功能障礙方面有比較成熟的經(jīng)驗，但是臨床治療過程中可能會出現(xiàn)某些不良反應(yīng)，精準(zhǔn)施治和個體化治療尚欠缺，而中醫(yī)藥可以一定程度上彌補以上不足。經(jīng)典名方是中藥方劑的杰出代表，是各代醫(yī)家臨床經(jīng)驗的總結(jié)，凝聚了各代醫(yī)家的智慧結(jié)晶。對經(jīng)典名方的再認(rèn)識、再評價、再研究及再開發(fā)具有重要的現(xiàn)實意義和實用價值。通過查閱和分析近年來天麻鉤藤飲、半夏白術(shù)天麻湯、補陽還五湯等經(jīng)典名方通過對VEC功能的干預(yù)來治療EH的研究文獻發(fā)現(xiàn)，目前的研究熱點仍然較多集中在對ET、NO或CRP、TNF-α、IL-1等因子的干預(yù)方面，相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究仍然需要不斷深入，尤其是對VEC功能障礙相關(guān)信號通路及調(diào)控機制的研究更是有待加強。中藥多途徑、多靶點的優(yōu)勢為EH治療提供了更多選擇，臨床應(yīng)該推廣應(yīng)用經(jīng)典名方治療EH，并對其相關(guān)機制進行更深入地研究探索。