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    中醫(yī)藥調(diào)控糖尿病腎病相關(guān)信號(hào)通路研究進(jìn)展※

    2022-11-19 14:48:36吳天強(qiáng)劉春燕謝春郁
    河北中醫(yī) 2022年7期
    關(guān)鍵詞:系膜腎小球腎臟

    吳天強(qiáng) 趙 娜 劉春燕 謝春郁 魏 然 馬 建△

    (1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2020級(jí)碩士研究生,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,黑龍江 哈爾濱 150040;3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2019級(jí)碩士研究生,黑龍江 哈爾濱 150040)

    糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥,調(diào)查顯示,在我國(guó)大約有11.2%的成年人患有糖尿病,且發(fā)病率逐年上升,其中DN發(fā)生率為20%~40%,是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因[1]。DN的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確,一般認(rèn)為主要與糖脂代謝異常、血流動(dòng)力學(xué)改變、基因調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等因素有關(guān),且各因素之間存在交互或協(xié)同作用,DN一旦形成,病變發(fā)展很難逆轉(zhuǎn)[2]。目前西醫(yī)對(duì)DN主要針對(duì)其原發(fā)病進(jìn)行調(diào)控,積極預(yù)防和控制DN病情進(jìn)展,但臨床療效并不確定,所以積極探尋有效、安全的治療方法正受到越來(lái)越多地關(guān)注。近年來(lái),從靶點(diǎn)—生物信號(hào)網(wǎng)絡(luò)角度開(kāi)展的中醫(yī)藥防治DN的研究發(fā)現(xiàn),中藥單體和復(fù)方在DN防治方面效果顯著,在糾正糖脂代謝、減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、降低蛋白尿及保護(hù)腎功能方面優(yōu)勢(shì)突出[3],能有效改善DN臨床癥狀,延緩病程發(fā)展?,F(xiàn)對(duì)近年來(lái)中醫(yī)藥調(diào)控DN相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)行綜述如下。

    1 磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號(hào)通路

    1.1 PI3K/Akt信號(hào)通路與DN PI3K/Akt信號(hào)通路是一條經(jīng)典的參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、自噬凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)途徑[4]。PI3K是位于真核細(xì)胞胞質(zhì)的脂質(zhì)激酶,作為該通路的起始因子,通過(guò)調(diào)節(jié)亞單位P85和催化亞單位P110將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)磷酸化生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。Akt 是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶,作為PI3K下游的重要靶點(diǎn),以PIP3為反應(yīng)底物,轉(zhuǎn)位于細(xì)胞膜,在Thr308和Ser473位點(diǎn)被PIP3與磷酸肌醇依賴激酶-1(PDK1)結(jié)合磷酸化而激活[5-6],進(jìn)一步調(diào)控下游信號(hào)因子。PI3K/Akt信號(hào)通路與DN發(fā)病關(guān)系密切,特別是受胰島素刺激后在葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中起著非常重要的作用[7],是胰島素調(diào)控血糖水平的關(guān)鍵通路之一。研究表明,采用基因編輯手段使PI3K調(diào)節(jié)亞單位P85和催化亞單位P110的功能缺陷會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的糖脂代謝障礙,包括肥胖、葡萄糖不耐受,以及脂肪、肌肉、肝臟組織中的胰島素信號(hào)減弱,而糖脂代謝障礙正是DN發(fā)病的重要機(jī)制[8-9]。調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路活性能有效阻止DN的進(jìn)一步發(fā)展,包括緩解DN腎臟損傷的病理過(guò)程[10-11]。

    1.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)PI3K/Akt 信號(hào)通路防治DN Tu Q等[12]研究表明,與接受鏈脲霉素(STZ)和高脂高糖飲食誘導(dǎo)的DN模型大鼠相比,給予中藥姜黃提取物姜黃素治療后的DN大鼠腎組織病理改變顯著減輕,腎小球無(wú)明顯萎縮,腎小管擴(kuò)張和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少,進(jìn)一步用DN模型大鼠的血清誘導(dǎo)培養(yǎng)小鼠腎足細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化,再將其暴露于姜黃素中發(fā)現(xiàn),處理后的足細(xì)胞足突部分融合,出現(xiàn)自噬空泡,姜黃素上調(diào)了DN大鼠腎組織和足細(xì)胞中E-鈣黏蛋白(E-cadherin)和微管相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3)蛋白的表達(dá),下調(diào)了p-Akt、PI3K和磷酸化的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR)水平,表明姜黃素可通過(guò)PI3k/Akt/mTOR途徑在體內(nèi)和體外調(diào)節(jié)自噬,抑制足細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的機(jī)制來(lái)治療DN。Rai U等[13]研究顯示,與STZ-煙酰胺(NCT)誘導(dǎo)的DN模型大鼠相比,服用川芎嗪治療后的大鼠腎小管間質(zhì)損傷明顯減輕,空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及腎臟中丙二醛(MDA)水平顯著降低,其中HbA1c、VLDL及腎臟中MDA水平呈劑量依賴性下降,研究還發(fā)現(xiàn),模型組大鼠的Akt信號(hào)傳導(dǎo)減少,表現(xiàn)為p-Akt和抗凋亡因子B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)水平降低,促凋亡因子磷酸化葡萄糖合成激酶3β(p-GSK-3β)、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)和裂解的半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)表達(dá)增加,但在治療組大鼠中,川芎嗪能夠抵消并劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)這些異常,使p-Akt和Bcl-2的表達(dá)恢復(fù)到正常水平,說(shuō)明川芎嗪可通過(guò)調(diào)控PI3k/Akt信號(hào)傳導(dǎo),改善代謝標(biāo)志物,而保護(hù)DN所致的腎功能和形態(tài)損傷。Zhang L等[14]研究顯示,與DN模型組大鼠相比,固腎解毒膠囊治療組大鼠24 h尿蛋白定量明顯降低,血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、TG及TC水平明顯改善,固腎解毒膠囊部分修復(fù)了腎小球病變,使腎小球系膜細(xì)胞凋亡率從52%降至20%以下,改善了Bcl-2上游信號(hào)通路—Akt通路信號(hào)傳導(dǎo),并通過(guò)上調(diào)DN大鼠腎臟中Bcl-2的表達(dá)和抑制Bax信號(hào)來(lái)調(diào)控線粒體凋亡,此外固腎解毒膠囊還可恢復(fù)DN大鼠足細(xì)胞足突標(biāo)記蛋白的表達(dá),保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能,表明固腎解毒膠囊可通過(guò)Akt途徑和調(diào)節(jié)線粒體凋亡的潛在機(jī)制,減輕DN大鼠臨床癥狀,阻止病情進(jìn)一步發(fā)展。Meng X L等[15]研究顯示,調(diào)胃承氣湯能顯著降低STZ誘導(dǎo)的DN小鼠的攝食量、飲水量、TG水平及尿白蛋白排泄率,改善DN小鼠腎小球襻體積增大、結(jié)節(jié)性硬化及系膜間質(zhì)增生,并通過(guò)減輕腎臟組織的形態(tài)學(xué)損害,使小鼠肌酐清除率恢復(fù)正常,進(jìn)一步研究表明調(diào)胃承氣湯可促進(jìn)小鼠胰島素受體底物1(IRS-1)、PI3K及Akt的磷酸化,抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、核因子κB(NF-κB)及蛋白激酶C-α(PKC-α)的表達(dá),說(shuō)明調(diào)胃承氣湯可通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,并與NF-κB/α-SMA信號(hào)通路產(chǎn)生一定交互作用,從而改善STZ誘導(dǎo)DN小鼠的癥狀。

    2 NF-κB信號(hào)通路

    2.1 NF-κB信號(hào)通路與DN NF-κB是一類廣泛存在于機(jī)體B淋巴細(xì)胞中促進(jìn)κ輕鏈基因表達(dá)的重要核轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[16],包括NF-κB1(p50/p105)、NF-κB2(p52/p100)、RelA(p65)、RelB及c-Rel 5個(gè)亞基,其中以p50、p65 2個(gè)亞基組成的異源二聚體為主要活性形式,廣泛參與細(xì)胞的存活、分化、炎癥誘發(fā)、免疫應(yīng)答及凋亡等過(guò)程[17]。NF-κB抑制蛋白(IκB)激酶被激活是調(diào)控NF-κB信號(hào)通路的中心環(huán)節(jié),當(dāng)機(jī)體受到多種信號(hào)刺激時(shí),包括細(xì)胞免疫應(yīng)激、炎癥因子、自由基及各種病毒、細(xì)菌感染,IκB激酶被激活,再經(jīng)過(guò)磷酸化、泛素化后最終被降解,失去IκB 抑制作用的NF-κB轉(zhuǎn)入細(xì)胞核,參與多種基因如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),是炎癥過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[18-19]。DN發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一是高血糖所引發(fā)的免疫炎癥信號(hào)通路激活和相關(guān)炎癥因子的分泌失調(diào)[20],這些都與NF-κB信號(hào)通路密切相關(guān)。Ka S M等[21]研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)對(duì)腎臟靶向遞送Smad7基因,DN模型小鼠腎小球和腎小管上皮細(xì)胞細(xì)胞核中NF-κB的水平顯著降低,而與NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)關(guān)聯(lián)的促炎癥細(xì)胞因子IL-1、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS) 的mRNA水平也明顯下降,表明通過(guò)對(duì)NF-κB信號(hào)通路的抑制,可以減輕炎性反應(yīng)帶來(lái)的DN腎臟損傷。

    2.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路防治DN 白宇等[22]研究顯示,當(dāng)歸多糖能有效降低STZ誘導(dǎo)DN大鼠的血糖、24 h尿蛋白定量,抑制NF-κB(p-p65)蛋白及炎癥因子IL-1、MCP-1、TNF-α mRNA表達(dá),改善模型大鼠細(xì)胞外基質(zhì)沉積和腎小球基底膜的通透性,減少纖維細(xì)胞增殖,說(shuō)明當(dāng)歸多糖可通過(guò)對(duì)NF-κB信號(hào)通路的下調(diào),抑制IL-1、MCP-1及TNF-α的釋放,減輕腎臟組織中的炎性反應(yīng),延緩DN進(jìn)展。郭楊志等[23]建立高脂飲食結(jié)合腹腔注射STZ誘導(dǎo)的DN大鼠模型,并給予全成分提取的黃連配方顆粒進(jìn)行干預(yù),結(jié)果顯示黃連能減少大鼠腎小球內(nèi)NF-κB介導(dǎo)的炎性反應(yīng),抑制炎癥細(xì)胞向腎小球聚集,同時(shí)增加腎臟皮質(zhì)中對(duì)NF-κB具有抑制作用的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ) mRNA含量,且經(jīng)黃連干預(yù)治療后,DN大鼠腎小球病變明顯改善,毛細(xì)血管球結(jié)構(gòu)無(wú)明顯破壞,毛細(xì)血管腔狹窄緩解,系膜基質(zhì)部分增生減輕,表明中藥黃連單體可通過(guò)增強(qiáng)PPARγ mRNA表達(dá),抑制DN大鼠腎小球內(nèi)NF-κB信號(hào)傳導(dǎo),減輕腎小球損傷。白璐等[24]研究顯示,化瘀通絡(luò)中藥(藥物組成:丹參、川芎、水蛭、地龍及全蝎)干預(yù)DN模型大鼠可一定程度上改善“三多一少”癥狀,減少大鼠24 h 尿蛋白定量,抑制大鼠腎皮質(zhì)中NF-κB p65 mRNA及蛋白的表達(dá),減輕大鼠腎小球肥大、腎小囊囊腔裂隙狀改變及部分節(jié)段出現(xiàn)的球囊粘連,改善腎臟微炎癥狀態(tài),說(shuō)明抑制腎皮質(zhì) NF-κB p65的高表達(dá)是化瘀通絡(luò)中藥發(fā)揮對(duì)DN大鼠腎臟保護(hù)作用的重要靶點(diǎn),并且化瘀通絡(luò)中藥還能改善大鼠腎臟局部微血管血液循環(huán),減輕腎臟病理?yè)p傷及蛋白尿漏出。陶鵬宇等[25]以六味地黃丸灌胃干預(yù)DN模型大鼠,結(jié)果顯示中藥組大鼠的FPG、BUN、SCr及24 h尿蛋白定量均明顯降低,大鼠腎小球纖維化程度、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和管腔狹窄情況均得到改善,腎組織中NF-κB、MCP-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、α-SMA、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子2(Smad2)及Smad3蛋白表達(dá)均明顯下調(diào),說(shuō)明抑制NF-κB和TGF-β/Smad信號(hào)通路是六味地黃丸減輕DN大鼠腎臟纖維化及炎癥損傷的可能機(jī)制。

    3 TGF-β/Smad信號(hào)通路

    3.1 TGF-β/Smad信號(hào)通路與DN TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子,在人體中有3種結(jié)構(gòu)亞型,分別為TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3,參與了多種組織細(xì)胞的增殖、凋亡、傷口修復(fù)及纖維化的調(diào)控[26],其中TGF-β1是人體內(nèi)含量最多的亞型,在腎小球、腎小管及腎間質(zhì)中都有廣泛分布,是公認(rèn)的慢性腎臟病纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)[27]。Smad是TGF-β下游的主要信號(hào)傳導(dǎo)蛋白,至今共發(fā)現(xiàn)8種,分別為Smad1~Smad8,其中Smad1、Smad2、Smad3、Smad5及Smad8是TGF-β受體激酶直接底物,主動(dòng)參與特異性信號(hào)傳導(dǎo),Smad4是TGF-β家族下游共同蛋白因子,Smad6及Smad7能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TGF-β受體,發(fā)揮抑制TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的作用[28-29]。TGF-β1的生物學(xué)效應(yīng)是在細(xì)胞膜上與TGF-βⅡ型受體相結(jié)合,招募Ⅰ型受體,然后磷酸化激活Smad2及Smad3,激活的Smad2、Smad3再與Smad4形成異三聚體復(fù)合物Smad2/3/4,轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核,完成信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo),最終調(diào)控靶基因的mRNA轉(zhuǎn)錄。研究表明,DN的許多特征,如系膜擴(kuò)張、SCr升高、BUN升高、蛋白尿增加、肌酐清除率降低等,都會(huì)隨著TGF-β1表達(dá)的降低而逐漸改善,也會(huì)隨著TGF-β1表達(dá)的增加而逐漸惡化[30],通過(guò)抑制TGF-β1/Smad信號(hào)通路,如基因敲除TGF-βⅡ型受體或使用TGF-β1中和抗體和Smad3特異性抑制劑,都可以減少腎小管、腎小球上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變,改善DN腎臟血管生成和纖維化反應(yīng),延緩DN進(jìn)展[31-33]。

    3.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)通路防治DN Mao Q等[34]研究顯示,蒙古豆科黃芪提取物黃芪甲苷Ⅳ(ASI)可以通過(guò)增加STZ誘導(dǎo)DN模型大鼠的Smad7 mRNA和蛋白表達(dá),降低TGF-β1、Smad3、α-SMA的mRNA和蛋白表達(dá),抑制DN引起的腎小球系膜細(xì)胞過(guò)度增殖和腎臟纖維化,改善大鼠腎小球萎縮、基底膜變薄及近曲小管損傷,促進(jìn)細(xì)胞修復(fù),說(shuō)明ASI對(duì)DN的治療作用是通過(guò)抑制TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo),減輕腎間質(zhì)纖維化而實(shí)現(xiàn)的。Li Z等[35]研究表明,紫草主要成分乙酰紫草素可明顯抑制STZ誘導(dǎo)DN小鼠腎臟中TGF-β1的表達(dá),降低Smad2/3磷酸化水平,增加Smad7水平,降低腎臟中IL-1、IL-6、MCP-1等促炎因子水平,減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),抑制纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、Ⅲ型膠原蛋白及Ⅳ型膠原蛋白表達(dá),且采用體外培養(yǎng)的人近端腎小管上皮細(xì)胞在經(jīng)過(guò)乙酰紫草素處理后也可出現(xiàn)同樣上述表現(xiàn),說(shuō)明乙酰紫草素對(duì)TGF-β1/ Smad信號(hào)通路的抑制作用可應(yīng)用于DN腎臟纖維化病變的治療。Yoon J J等[36]研究顯示,經(jīng)五苓散干預(yù)8周后,DN模型小鼠的TG、LDL、BUN、肌酐清除率及胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)評(píng)估指數(shù)(HOMA-IR)均明顯降低,系膜和腎小球基底膜增厚、近端腎小管空泡形成增多及上皮細(xì)胞管腔間隙收縮等DN的特征性病理改變減少,進(jìn)一步研究顯示小鼠腎臟中TGF-β1/p-Smad2的蛋白和mRNA表達(dá)減少,p-Smad2的核易位降低,MCP-1和Ⅳ型膠原蛋白的表達(dá)也同樣受到抑制,推測(cè)TGF-β1/Smad信號(hào)通路中相關(guān)基因、蛋白及細(xì)胞因子可能是五苓散治療DN的靶點(diǎn)。沈金峰等[37]臨床觀察加味參芪地黃湯(藥物組成:生黃芪、黨參、生地黃、山茱萸、淮山藥、丹參、澤瀉、茯苓、芡實(shí)、金櫻子、玉米須、薏苡仁、大黃及積雪草)治療DN的結(jié)果顯示,DN患者腎臟損害與TGF-β1、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)水平呈正相關(guān)關(guān)系,加味參芪地黃湯能顯著抑制患者血中TGF-β1、VEGF水平,改善患者尿白蛋白排泄率(UAER)、24 h尿蛋定量、SCr及BUN水平,表明加味參芪地黃湯可能是通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)通路,降低TGF-β1和VEGF水平,保護(hù)腎功能,進(jìn)而延緩DN進(jìn)展。

    4 細(xì)胞外因子(Wnt)/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號(hào)通路

    4.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路與DN Wnt/β-catenin信號(hào)通路是糖蛋白Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的一條經(jīng)典路徑,具有進(jìn)化保守性,通過(guò)調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、黏附、凋亡來(lái)參與人體的生理病理過(guò)程[38]。Wnt作為一種富含半胱氨酸的糖蛋白,在高糖環(huán)境下被激活,與跨膜受體卷曲蛋白(FZD)及低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(LRP5/6)結(jié)合形成復(fù)合物,將能夠降解β-catenin的復(fù)合物中軸蛋白-糖原合成激酶-3β(Axin-GSK3β)解離,導(dǎo)致β-catenin蛋白在細(xì)胞中穩(wěn)定累積,在達(dá)到一定濃度后,β-catenin易位至細(xì)胞核,與轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子(TCF)/淋巴增強(qiáng)因子(LEF)等結(jié)合,生成纖維化因子和炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)疾病的發(fā)生[39]。DN患者腎臟及動(dòng)物模型的研究表明,Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與了DN腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化的發(fā)生發(fā)展,尤其是在系膜細(xì)胞、足細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞的損傷中起著關(guān)鍵作用,高糖刺激下Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)度激活,纖維粘連蛋白(FN)、α-SMA、PAI-1及VEGF表達(dá)增加,E-cadherin、足突蛋白(Podocin)及腎病蛋白(Nephrin)表達(dá)下降,腎臟固有細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,進(jìn)而引起腎臟不可逆的病理?yè)p傷,造成尿蛋白進(jìn)行性增多[40],而內(nèi)源性拮抗劑Dickkopf相關(guān)蛋白1(DKK-1)的使用,可以抑制Wnt信號(hào),減少足細(xì)胞損傷和蛋白尿產(chǎn)生[41]。因此,調(diào)控DN中Wnt/β-catenin信號(hào)通路可以降低腎臟損害和減輕腎臟纖維化程度,是治療DN一種可行的干預(yù)策略。

    4.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路防治DN Xie L等[42]研究證實(shí),三七顆粒灌胃治療DN大鼠后尿蛋白水平顯著降低,腎小球系膜擴(kuò)張和足細(xì)胞足突脫落情況明顯改善,腎組織中Wnt-1、β-catenin、Snail、結(jié)蛋白(Desmin)及α-SMA表達(dá)下降,Nephrin蛋白表達(dá)上調(diào),表明中藥三七治療DN的可能機(jī)制與抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路和保護(hù)足細(xì)胞有關(guān)。Xiang X等[43]研究發(fā)現(xiàn),丹參提取物可呈濃度依賴性抑制體外高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞增殖及腎小球系膜細(xì)胞肥大,同時(shí)Wnt-4、β-catenin和TGF-β信號(hào)在腎小球系膜細(xì)胞中的表達(dá)也同樣受到抑制,進(jìn)一步用DN模型大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),丹參提取物治療后,大鼠腎組織中Wnt-4、β-catenin和TGF-β信號(hào)表達(dá)也同樣下調(diào),HDL、LDL、TG、TC、糖化血清蛋白(GSP)、胱抑素C(Cys-C)及β2微球蛋白(β2-MG)恢復(fù)到正常水平,說(shuō)明丹參提取物可通過(guò)抑制Wnt/β-catenin和TGF-β信號(hào)通路,改善DN糖脂代謝異常引起的腎臟損傷。Zou X R等[44]研究顯示,腎安顆??娠@著降低DN模型小鼠腎皮質(zhì)中Wnt-1、β-catenin的信號(hào)表達(dá)和mRNA轉(zhuǎn)錄,減少腎小球?yàn)V過(guò)屏障結(jié)構(gòu)破壞,降低小鼠尿白蛋白排泄量、BUN及SCr水平,治療效果與氯沙坦相當(dāng),說(shuō)明腎安顆??赏ㄟ^(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常激活,減少尿蛋白,改善腎功能,延緩DN進(jìn)展。Zhang Q等[45]研究表明,DN模型大鼠經(jīng)芪參益氣滴丸治療后,腎小球系膜和基底膜膠原纖維沉積明顯減少,腎小球肥大和腎小管間質(zhì)纖維化改變減輕,腎小球、腎小管及腎間質(zhì)中Wnt-1、β-catenin、TGF-β、Smad2表達(dá)明顯降低,說(shuō)明芪參益氣滴丸可通過(guò)抑制Wnt/β-catenin和TGF-β/Smad信號(hào)通路,改善DN大鼠的腎臟纖維化和保護(hù)腎功能。

    5 小結(jié)

    盡管DN的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確,但中醫(yī)藥多成分、多效應(yīng)的作用優(yōu)勢(shì)使其在DN的臨床治療中獲效顯著,能對(duì)DN發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的多條信號(hào)通路進(jìn)行有效調(diào)控,主要包括PI3K/Akt、NF-κB、TGF-β/Smad及Wnt/β-catenin信號(hào)通路?;谶@些信號(hào)通路展開(kāi)的相關(guān)研究也使我們對(duì)中醫(yī)藥治療DN的作用機(jī)制、治療靶點(diǎn)有了更深了解,在臨床應(yīng)用時(shí)有了更多選擇范圍和理論依據(jù)。同時(shí)我們也要認(rèn)識(shí)到中醫(yī)藥調(diào)控DN相關(guān)信號(hào)通路的研究存在一定局限性:①中醫(yī)藥成分復(fù)雜,缺乏精準(zhǔn)分析,未來(lái)應(yīng)從分子學(xué)、細(xì)胞學(xué)、基因?qū)W等層面探討中醫(yī)藥作用于信號(hào)通路的具體機(jī)制;②有關(guān)中醫(yī)藥的長(zhǎng)期療效和毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)不足,迫切需要進(jìn)行更全面、更深入的實(shí)驗(yàn)研究;③目前研究方向大多是近年來(lái)單個(gè)熱點(diǎn)信號(hào)通路的實(shí)驗(yàn)研究,多靶點(diǎn)間相互作用和臨床療效觀察相對(duì)缺乏,現(xiàn)有的臨床證據(jù)也需上升至循證級(jí)別;④中醫(yī)臨床治療更注重辨證論治,如何將中醫(yī)藥治療節(jié)點(diǎn)的信號(hào)通路與中醫(yī)基礎(chǔ)理論相統(tǒng)一,也是日后系統(tǒng)研究的重要課題。綜上所述,中醫(yī)藥調(diào)控DN相關(guān)信號(hào)通路具有多途徑、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的優(yōu)勢(shì),在糾正糖脂代謝、減少氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、改善DN所致的腎功能和形態(tài)損傷方面獲效顯著,但仍需進(jìn)一步拓展和深入研究。

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