醫(yī)用鉭在改良傳統(tǒng)口腔種植體的研究進展

白奕捷，李琦

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000）

0 引言

自20 世紀(jì)40 年代以來，Ta 已被用于縫合線、起搏器電極、骨科關(guān)機置換術(shù)、不透光標(biāo)記物、箔片和網(wǎng)狀神經(jīng)修復(fù)等方面。[1]國內(nèi)外的生物公司也針對其展現(xiàn)出的特性制作了相應(yīng)的醫(yī)療產(chǎn)品。而對于金屬鉭的金屬構(gòu)架，以及通過表面改性等手法制作的鉭金屬相關(guān)衍生材料也得到了廣泛的關(guān)注。按其組成及結(jié)構(gòu)可分為純鉭類，氧化鉭相關(guān)類、鉭基類、鉭涂層類、鉭相關(guān)合金以及新型鉭合金材料。鉭及其衍生物在近年的大量了研究中體現(xiàn)出了他所具有的強大潛力和良好的運用前景。

1 純鉭類

1.1 多孔鉭

多孔鉭具有連通的多孔結(jié)構(gòu)，孔徑為300 ～600μm，孔隙率為75% ～ 85%。與現(xiàn)在臨床中使用的常見植入材料如鈦和鈦合金(106-115 GPa)相比，多孔鉭的彈性模量(1.3-10 GPa) 更接近天然皮質(zhì)(12-18 GPa) 和松質(zhì)骨(0.1-0.5 GPa)[2-3]。多孔鉭為重量約99%的鉭和重量為1%的雜質(zhì)組成，降低了提純的難度和制作的成本，相比于無孔鉭，多孔鉭提供了更大的表面能、擴大植體體與骨質(zhì)的接觸面積，改善表面親水性，促進間充質(zhì)細胞和成骨祖細胞的粘附，為獲得良好的種植體周圍的骨結(jié)合效果，表面粗糙度設(shè)計現(xiàn)在已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，并被證明可以促進骨結(jié)合和血管生成的進展[4-5]，同時在犬模型的試驗顯示，與傳統(tǒng)鈦種植體相比，多孔Ta 的交通結(jié)構(gòu)可為多孔Ta 提供更快的新骨形成和更強的穩(wěn)定性[6]，以期獲得優(yōu)于其他金屬材料更好的初期穩(wěn)定性以及長期療效。Dou 等人的研究發(fā)現(xiàn)[7]，與廣泛應(yīng)用的鈦合金材料相比，多孔鉭的多孔結(jié)構(gòu)可以促進骨髓間質(zhì)干細胞的粘附和增殖，且發(fā)現(xiàn)其分子機制可能是通過激活MAPK/ERK 信號通路調(diào)控OSX、Col Ⅰ、OSN 和OCN 成骨基因在體外促進骨髓間充質(zhì)干細胞成骨分化。這也將為多孔鉭種植材料在骨科及口腔科等領(lǐng)域的應(yīng)用提供理論依據(jù)。此外多孔鉭沒有得以推廣的一大原因就是材料成本過高，然而多孔鉭的制作工藝不僅保留了鉭金屬本身所具有的優(yōu)良特性，還大大節(jié)約了材料的成本，使其在醫(yī)療運用中更容易得到廣泛的推廣，也可以進一步推動鉭材料作為一種植入材料在臨床中的運用。

1.2 無孔鉭

無孔鉭金屬的機械強度和密度高(16.68g/cm3)，對骨組織來說過于堅硬，加之其純化和制備成本高，一直限制著其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，雖然具備生物相容性良好、抗腐蝕性、摩擦系數(shù)大等優(yōu)點，但是在各種限制下難以在口腔種植方面獲得較好的接受度，雖然通過表面改性等手段可以獲得好的抗炎效果，但具體應(yīng)用還有待更多研究證實[8-9]。

2 氧化鉭相關(guān)類

鉭具有很高的導(dǎo)熱性和導(dǎo)電性。純金屬鉭的化學(xué)性質(zhì)比較活躍。它對氧、氮、碳、氫的親和力高于其他難熔金屬元素。鉭很容易被氧化成不同的氧化態(tài)，如5 價 (Ta2O5)和4 價 (TaO2)。其中最穩(wěn)定的是5 價 (Ta2O5)。所以當(dāng)金屬鉭與空氣接觸，與鈦金屬相似，其表面形成了一層Ta2O5鈍化層，這是鉭具有無與倫比的耐蝕性的原因。在低于150℃的溫度下，鉭能抵抗幾乎所有強酸的化學(xué)侵蝕，包括鹽酸或硝酸。只有氫氟酸、發(fā)煙硫酸和氫氧化鉀才能刻蝕金屬鉭。[10]加之氧化鉭擁有光催化劑的作用，可以產(chǎn)生活性氧從而起到殺菌的作用。因此越來越多的植入物涂層中添加氧化鉭的成分，以期達到穩(wěn)定良好的長期療效。除此之外，Ta2O5涂層在Ti-6Al-4V 上具有較高的附著強度，表現(xiàn)出較高的潤濕性和表面能，證實Ta2O5為細胞反應(yīng)提供了良好的表面生物環(huán)境[11]。Mei 等人研究將一些新型的無機物骨再生材料與Ta2O5涂層相結(jié)合，以期獲得更好的粗糙度，同時誘導(dǎo)陽性細胞反應(yīng)，提高親水性，表面能等多方面特性，促使BMSCs 更好的于材料表面附著，增殖及分化[12]。

3 鉭基類

鉭因其有著良好的生物相容性等特性而得到了各方學(xué)者的廣泛研究，但是最近的體外研究表明，鉭本身沒有固有的抗菌特性，[13-14]其抗菌性能的不足限制了鉭植入物的推廣。種植體周圍炎癥一直得不到有效且持續(xù)的治療手段，是造成種植手術(shù)失敗的的重要原因之一，然而全身用藥又得不到良好的抗炎效果，局部藥物運用常常導(dǎo)致局部藥物濃度過高引發(fā)不良反應(yīng)。然而，多孔鉭表面的納米結(jié)構(gòu)為載藥及藥物緩釋提供可能，使藥物可以在一段時間內(nèi)維持著相對穩(wěn)定的藥物濃度，持續(xù)作用，預(yù)防及治療種植體周圍所產(chǎn)生的炎癥。Pierre Sautet 等人運用金屬鉭攜帶萬古霉素進行體外的釋放實驗[15]，以測得其載藥效果，可觀察到在超過4 天內(nèi)可以維持著相對較高的藥物濃度，且在第三天仍保持著超過金黃色葡萄球菌的最大MIC(臨床斷點:2μg/mL)的藥物濃度，且每1cm3可攜帶至少2mg 的萬古霉素，這從很大程度上證明了金屬鉭的載藥性，隨著后期藥物及材料的相關(guān)研究的繼續(xù)深入，其存在著讓人期待的材料效果。

4 鉭涂層類

4.1 鉭及鉭基涂層

涂層材料隨著種植體的發(fā)展越來越受到重視，為提高種植體的表面親水性，粗糙性，抗菌性等特性，越來越多的涂層材料被研發(fā)，而鉭所具有的良好的生物相容性，使得鉭在種植體涂層領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注。種植體周圍炎是影響種植體長期療效的主要危險因素之一，現(xiàn)有的鈦植體表面涂層，難以達到一個好的長期的抗菌療效，之前的研究也有顯示，鉭具有一定的載藥性，同時還具備相當(dāng)?shù)木忈屷尫诺哪芰Γ虼私谖墨I中也出現(xiàn)了許多新的用于修飾鈦植體表面的鉭基涂層材料。

牙齦卟啉單胞菌和金黃色葡萄球菌是導(dǎo)致種植體周圍炎的兩類主要致病菌，而一旦種植體表面的菌斑生物膜形成，就會幫助細菌抵抗免疫力，受到胞外基質(zhì)的刺激還可以產(chǎn)生一定程度的變異，從而產(chǎn)生耐藥性而導(dǎo)致細菌菌群頑固不易清除，這就意味著涂層表面的抗菌性和抗生物膜能力極其重要。一般情況下，骨整合界面在植入后4 周內(nèi)最弱，直到植入后3 個月才完全形成[16]，所以抗菌時間至少為4 周，最好大于3 個月。除利用多孔鉭的多孔構(gòu)造搭載抗生素外，還有人利用其它方法將具有抗菌效果、促成骨效果的金屬離子加載到鉭基材料上，以達到更好的效果。如含鈣(Ca)和磷(P)的多孔Ta2O5層，表面覆蓋納米鋅（Zn）的涂層材料TaCaP-Zn 就在體外實驗中表現(xiàn)出了優(yōu)秀的骨整合和預(yù)防細菌定植的優(yōu)良特性[17]。還有研究采用陽極氧化和等離子噴涂的方法在涂層的表面制備納米結(jié)構(gòu)，并證實了該結(jié)構(gòu)能促進細胞粘附和擴散。此外，與微孔鉭涂層相比，層次化微納米鉭涂層可提高基因表達量1.5～2.1 倍。結(jié)果表明，它能有效地促進體外人骨髓間充質(zhì)干細胞（hBMSCs）的增殖和分化。同時也有學(xué)者將具有殺菌作用的金屬與鉭基相結(jié)合，例如Ding 等人構(gòu)成了一種以Cu 和Ta2O5為主要成分的Cu-MTa2O5，以Cu 本身所具備的高效殺菌效應(yīng)達到一個長效的抗菌作用[18]。

作為涂層材料，在負(fù)載的過程中不可避免的會出現(xiàn)涂層的脫落現(xiàn)象，而已有研究證明Ta 涂層材料脫落產(chǎn)生的粒子納米鉭（Ta-NPs）對植體周圍的成骨分化并無毒害作用，還可以通過Ta-NPs 誘導(dǎo)的自噬與成骨細胞的相互作用對更好地調(diào)控種植體周圍骨重塑具有重要意義。同時與非仿生或非多孔材料相比，多孔的Ta 涂層能顯著增強成骨細胞MC3T3-E1 的黏附、擴散、增殖、分化和礦化能力[19]。

5 鉭相關(guān)合金類

商業(yè)性純鈦（CP-Ti）因其出眾的生物相容性和良好的機械性能得到了臨床使用者的青睞，為得到更好的生物學(xué)特性以及降低其生產(chǎn)成本，各類合金衍生物也相繼誕生，如Ti-6Al-4V 合金就具有更高的機械強度，然而其中包含的AI、V 元素存在著細胞毒性，因此為消除此類合金中所包含的不良元素，用鉭元素改良的Ti 合金得到了越來越多人的重視，PatrikStenlund 等人研究的新型合金Ti-Ta-Nb-Z，新合金表現(xiàn)出相同的細胞相容性，誘導(dǎo)較少的炎癥反應(yīng)，并具有同樣良好的骨整合[20]。Wang等人研究出的Ti-Nb-Zr-Ta-Si 合金也在兔的動物實驗中得到了好的骨結(jié)合效果，且可以獲得更好的礦物質(zhì)附著。Huang 等人以20% 的鈦與80% 的鉭以粉末冶金技術(shù)制備了TiTa 金屬復(fù)合材料，微弧氧化（MAO）的方式以鈣硅對植體表面的粗糙度進行改變，并針對其合金強度以及彈性模量進行評估，此外還對巨噬細胞對植體表面的炎性反應(yīng)以及成骨樣細胞成骨能力的評估，對植體周圍的成骨微環(huán)境進行剖析，發(fā)現(xiàn)MAO 處理后的表面更利于成骨樣細胞的附著及成骨，同時也證明TiTa 的植體表面成骨樣細胞的增殖要大于傳統(tǒng)鈦植體表面，展現(xiàn)出相對較低的模量、較高的成骨能力、有限的免疫反應(yīng)和良好的骨免疫調(diào)節(jié)性能[21]。以鉭元素修飾傳統(tǒng)鈦植體所構(gòu)建新型的合金擁有著良好的前景，所產(chǎn)生的各類新型合金是骨科和口腔科中頗具潛力的種植材料。

6 新型鉭植入材料

多孔鉭因其獨特的結(jié)構(gòu)和與天然骨相當(dāng)?shù)膹椥阅Ａ?，較高的摩擦系數(shù)，能促進植體與骨的結(jié)合，且可以獲得良好的初期穩(wěn)定性，而多孔材料的孔隙率和孔隙度時常得不到較好的控制，不能保證植體結(jié)構(gòu)的均勻性，3D 打印的方法就可以很大程度的按照設(shè)計者的思維得到一個較為理想的材料。Sofia Piglionico 等人就運用了SLM 的技術(shù)對多孔鉭和鈦進行構(gòu)架，形成了相同的孔隙率和空隙度，并做了相關(guān)的體外實驗和動物實驗，比較其生物相容性，骨誘導(dǎo)性及骨整合性等方面，進一步的證明Ta 作為一個新型的材料具有值得研究的價值，是一種有潛力的骨再生、骨植入材料[22]。

7 總結(jié)和展望

鉭及其衍生生物材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域運用中所體現(xiàn)出的特性，吸引了大量學(xué)者對其進行探索，多孔鉭，鉭及鉭基涂層、鉭合金的出現(xiàn)也為金屬鉭的運用方法提出了各類的指導(dǎo)意見，但是同時出現(xiàn)的各種特性還有待更多機制方面的證明，也有待長期臨床RCT 實驗的檢驗。

現(xiàn)今的研究已證明鉭及其衍生材料可以攜帶抗炎藥物以及鉭合金中包含的各類金屬元素以達到長效持久的抗菌效果，但是在藥物濃度的維持，攜帶藥物的量、類型等方面還有待進一步的研究。除此之外針對于糖尿病、骨質(zhì)疏松等各種全身系統(tǒng)性疾病，我們是否可以通過其載藥性得到好的療效也有待進一步檢驗。如對于絕經(jīng)后中老年女性雌性激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松，我們是否可以用其載藥性攜帶激素類藥物改善局部植入的環(huán)境。在多孔鉭和疏松的納米鉭涂層結(jié)構(gòu)中我們是否可以加入自身來源的富含干細胞的血液衍生物如富血小板纖維蛋白（PRF）、濃縮生長因子（CGF），或是重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（rhBMP-2）、重組人源血管內(nèi)皮生長因子（rhVEGF）等生長因子來獲得局部更好更快的骨結(jié)合，這些都是有待我們進一步研究的課題。

隨著越來越深入的研究鉭及其衍生生物材料，我們有理由相信他的機械性能、生物相容性、抗菌性等方面的優(yōu)勢會得以更充分的開發(fā)。同時，隨著鉭在醫(yī)療行業(yè)的運用推廣，其價格也注定會被市場所調(diào)控下降，從而更好的為更多需要的患者提供更好治療。