高選擇性甲基苯丙胺及苯丙胺衍生物的氣相色譜分析

肖雷(國家毒品實(shí)驗(yàn)室陜西分中心，陜西 西安 710000)

0 引言

根據(jù)苯丙胺類藥物的使用情況可以分析，此藥物有非常久的發(fā)展歷史，本文主要從此藥物的組成、特性、代謝動(dòng)力學(xué)等展開探討，以便對(duì)類藥物的成癮機(jī)制、對(duì)機(jī)體毒性等有必要的認(rèn)識(shí)[1-2]。

1 MA化學(xué)組成

在常溫下MA是較不易揮發(fā)性的無色液體，并具有特異的胺香味，沸點(diǎn)為214 ℃[3]。MA較不易溶于水，能溶于醇和氯仿。從苯丙胺類的構(gòu)成分析，它帶有強(qiáng)烈的親油性和強(qiáng)烈的堿式。正是由于苯丙胺類的親油性，導(dǎo)致藥物可能很快通過網(wǎng)格蛋白進(jìn)入腦組織，也是造成其非常容易上癮，而且上癮性快的因素；另外由于苯丙胺類藥物的親脂性很強(qiáng)，所以使得藥物作用非常的快速，所以就能看見上癮者在吸食了苯丙胺類藥物毒品之后的各種戒斷病癥很快逐漸消失了；同樣，又因?yàn)楸奖奉愃幬镞€能穿透血腦屏障，所以也可能導(dǎo)致腦部疾病[4]。

2 藥理性質(zhì)

2.1 精神依賴和耐受性

MA長期濫用可形成心身依賴性[5]。吸食者因?yàn)橄胍_(dá)到欣快感就會(huì)重復(fù)口服苯丙胺類藥物。而因?yàn)閷?duì)苯丙胺類藥物產(chǎn)生正面與負(fù)面的體驗(yàn)，導(dǎo)致了吸毒成癮者陷入重復(fù)使用的惡性循環(huán)中，隨著藥物用量的持續(xù)加大，吸食者對(duì)苯丙胺類藥物也將從精神依賴性逐漸轉(zhuǎn)為身體依賴性。

2.2 神經(jīng)毒性

苯丙胺最為明顯的作用就是可以對(duì)中樞神經(jīng)進(jìn)行作用，讓機(jī)體產(chǎn)生興奮的感覺，所以也將它稱為一種興奮劑[6]。同時(shí)，用藥后，苯丙胺可以作用于機(jī)體的血漿，并與微泵進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生一些多巴胺的外泄，并且無法向神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行幼小傳遞，并由此導(dǎo)致多巴胺能紊亂。

2.3 機(jī)體毒性

王雪[7]針對(duì)此藥物進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，通過經(jīng)腹腔的方式在大鼠的體內(nèi)注入不同劑量的甲基苯丙胺，在不同的時(shí)間段對(duì)大鼠的氣管進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)具有不同程度的損害。這其中，有部分的肝臟組成出現(xiàn)了壞死的情況，心臟也出現(xiàn)了局部的病變情況，并且心肌細(xì)胞也出現(xiàn)了一定程度的病變，且腹間質(zhì)也出現(xiàn)了炎癥的情況。研究結(jié)果表明，苯丙胺具有較強(qiáng)的毒性，會(huì)對(duì)大部分器官造成損傷。另外，MA還會(huì)產(chǎn)生一些的心血管效應(yīng)如心率、血壓增加等。目前研究指出，MA所致高溫并不是由于對(duì)身體體溫調(diào)控中樞的直接影響，乃是由身體收縮肌過分激動(dòng)、緊縮所引起的外周性產(chǎn)熱的后果[8]。

2.4 對(duì)胎兒的毒性

苯丙胺類藥品有很強(qiáng)烈的親脂性，所以對(duì)它會(huì)造成精神依賴和敏感性、中樞神經(jīng)毒害、孕婦機(jī)體中毒以及透過胎盤而對(duì)胎兒造成的毒害。由于苯丙胺類藥物的危害性大、成癮速度快，因此對(duì)其代謝動(dòng)力學(xué)過程加以觀察非常重要[6]。

3 代謝動(dòng)力學(xué)

3.1 吸收

苯丙胺的用藥方式較多，可以通過口服來進(jìn)行，也能通過注射、燙吸、鼻吸等方式來進(jìn)行，最普遍的注射方式就是注射，在用藥時(shí)需要根據(jù)人體的實(shí)際情況，對(duì)具體的用藥劑量、用藥劑型、服藥路徑等有差別。苯丙胺類藥物服用后2～3 h達(dá)峰，但一旦空腹則達(dá)峰持續(xù)時(shí)間更早；而靜脈注射的苯丙胺類藥物，半衰期為1 h[9]。苯丙胺類藥物形成的效果持續(xù)時(shí)間隨給藥方式而有所不同：以靜注和燙吸入的效果最快，在5～10 s內(nèi)即可形成一陣刺激(rush)或驟然爆炸的感受(flash)，常被形容為極樂之境；鼻吸入時(shí)形成的效果持續(xù)約3～5 min；口傳的效果則在約15～20 min[10]。

3.2 分布

姜宴等[11]檢測了急性型食物中毒豚鼠身上MA(50 mg/kg，腹腔注射)的分配，根據(jù)研究的結(jié)果可知，體內(nèi)不同器官含有苯丙胺的濃度是不同的，這其中屬于肺、肝中的含量最多，接下來就是腦部、腎部、脾等，在膽汁、尿液中也會(huì)有部分的殘留。Terada等[12]在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的過程中，通過腹腔注射的方式，將苯丙胺注入其中，并在兩個(gè)小時(shí)以后，對(duì)MA、新陳代謝等情況進(jìn)行分析，分析發(fā)現(xiàn)MA在各個(gè)器官中的殘留數(shù)量也是不同，殘留最多的是腎臟，其次是脾、腦、肝、血等，通過靜脈的方式注入以后，各個(gè)器官中MA、AUC的含量也是不同的，這其中腎臟含量最多，其次是脾、腦、肝、心、血清等部位。通過以上的研究結(jié)果可以看出，雖然給藥的方式不同，但是藥物分布情況的結(jié)果卻是相同的。

3.3 代謝與排泄

MA的去除，一般采用了原形排泄和生物轉(zhuǎn)移二個(gè)方法來進(jìn)行。如果以雄性的大鼠作為研究對(duì)象，對(duì)其使用MA以后，有一半左右會(huì)被代謝。給藥后大鼠體內(nèi)的MA有差不多34%會(huì)轉(zhuǎn)變成AP。但是如果人服用MA后，只會(huì)有15%左右被轉(zhuǎn)化成為(+)AP[13]。如果對(duì)雌性的大叔進(jìn)行給藥后，會(huì)有大概13%被排出體外，由此可以看出，雌性大鼠與雄性大鼠代謝MA的程度是不同的。導(dǎo)致此種情況的原因較多，主要是不同性別的大鼠因?yàn)榧?xì)胞色素、代謝酶的含量存在差別，又有荷爾蒙的影響，所以影響了MA的代謝[14]。

有研究已證明，CYP-2D6對(duì)MA的對(duì)位氫氧基化和N-脫甲基反應(yīng)起著催化劑效應(yīng)。而CYP-2C異構(gòu)酶在AP的脫氨基效應(yīng)中亦起到了重要影響。MA的生物學(xué)轉(zhuǎn)換有高度立體選擇性，在右轉(zhuǎn)體較左轉(zhuǎn)體新陳代謝快[15]。

在服用MA后能很快地被小腸完全吸收，約20 min后在尿液中產(chǎn)生藥物原形和新陳代謝中間產(chǎn)物，吸入的MA有小組成部分能夠脫甲基并形成AP，部分的MA和AP可被細(xì)胞色素P450氧化代謝物為對(duì)羥基甲基苯丙胺(P-OH-MA)和(p-OH-AP)，還能夠透過脫氨基代謝物為苯丙酮，在人體進(jìn)一步被抗氧化為苯甲酸。

4 成癮性

王子云等[16]運(yùn)用衍生化，與氣相色譜法結(jié)合的方式對(duì)志愿者尿樣中苯丙胺類藥物及其人體代謝物實(shí)行了同步快速分解、檢驗(yàn)與鑒別。Danger等[17]認(rèn)為，靜脈注射甲基苯丙胺為吸毒成癮者最常采用的吸食方法，故研究了從靜脈中快速注入大量甲基苯丙胺后其人體的療效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)。MDMA及其代謝物與MDA，HIViMA，HMA的代謝過程和用藥的相互關(guān)系。同時(shí)，使用與氣相色譜—質(zhì)譜結(jié)合的方式觀察了左旋甲基苯丙胺在人體中的代謝物。上述研究結(jié)果也證實(shí)苯丙胺類藥物服用后在人體中快速消化吸收，在人體中的新陳代謝模式也遵循二室模式，具有明確的分配相和終點(diǎn)吸附相，與藥量并不成正相關(guān)，構(gòu)型變化對(duì)新陳代謝的影響也不大[18]。

苯丙胺類化合物在生命機(jī)體的重要新陳代謝路線以及新陳代謝物的產(chǎn)生量，因哺乳動(dòng)物的種屬的差別而異。新陳代謝方法一般為基化、基化、脫胺和產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的一些新陳代謝功能。甲基苯丙胺類在人體中首先產(chǎn)生苯丙胺，并繼續(xù)新陳代謝。姜宴等[11]利用GC/NPD技術(shù)，通過計(jì)算MAP急性豚鼠身體細(xì)胞和組織中MAP和AP的濃度。結(jié)論急性中毒或死亡豚鼠身體各器官細(xì)胞和體液中MAP和AP的濃度最大是肺，然后為肝臟、腦、腎臟、小腸、心臟、血液，再次是胃腸、膽汁，最后最少是尿液。肺中濃度也顯著超過其余臟器，在實(shí)踐檢案中用作取材的依據(jù)。其中MAP及AP在人體新陳代謝迅速，給藥后的豚鼠生存時(shí)限越短則各器官體液中的MAP/AP，或藥物原體和代謝素之比例就愈大。

Barnhart等[19]通過體液提取、衍生化、與氣質(zhì)聯(lián)用等的方式，隨機(jī)測定了20例受試者外循環(huán)血流和心臟中甲基苯丙胺的濃度變化，結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)心血中藥物濃度變化遠(yuǎn)大于外循環(huán)系統(tǒng)血中藥物濃度變化。作者還提出死后人體甲基苯丙胺的重新分配，或許與心肌中和心室間甲基苯丙胺的產(chǎn)生與傳播相關(guān)，此外心臟內(nèi)甲基苯丙胺水平在死后早期，對(duì)提高左心房血中甲基苯丙胺濃度的影響并不大，而肺部的甲基苯丙胺在死后則快速分配到了肺靜脈和左心房中。

5 HPLC法測定甲基苯丙胺與苯丙胺

在當(dāng)今世界，毒品泛濫已經(jīng)成為危害人類最嚴(yán)重的社會(huì)問題之一。國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道苯丙胺類興奮劑藥物的檢測方法主要有氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、毛細(xì)管電泳法(CE)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS)和高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(HPLCMS)等其中體內(nèi)檢測中苯丙胺類毒品的分析研究是當(dāng)前法庭科學(xué)研究的熱點(diǎn)。

建立甲基苯丙胺(MA)和苯丙胺(AMP)的反相高效液相色譜測定方法。方法采用C18柱，以甲醇-磷酸鹽緩沖液為流動(dòng)相，流速1.0 mL/min，檢測波長215 nm，同時(shí)收集190～360 nm的紫外光譜圖，并以此與保留時(shí)間作為定性依據(jù)。在定性的基礎(chǔ)上，建立定量檢測方法，并對(duì)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)研究。結(jié)果所建方法能良好分離MA和AMP，結(jié)合判斷依據(jù)能準(zhǔn)確定性；MA在1. 4～270 μg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

6 高效液相色譜-二極管陣列檢測法同時(shí)測定臨床中毒患者血漿中的甲基苯丙胺及苯丙胺

建立了高效液相色譜-二極管陣列檢測器聯(lián)用(HPLC-DAD)的MA及AP定性定量方法，為此類藥物中毒的臨床快速診斷及搶救提供依據(jù)。用固相萃取小柱分離、純化、富集血漿中的MA和AP，在C8柱上測定，條件為以乙腈-甲醇-磷酸二氫鉀緩沖液為流動(dòng)相，流速為1.0 mL/min，二極管陣列檢測波長為210 nm，檢 測范圍為200～260 nm。利用保留時(shí)間、紫外光譜進(jìn)行定性分析，方法簡單、快速。

7 結(jié)語

甲基苯丙胺的機(jī)體代謝變化與過程仍需研究，通過對(duì)多種研究成果進(jìn)行分析可知，導(dǎo)致MA成癮的機(jī)理還不能完全明確，必須再通過更多實(shí)驗(yàn)，對(duì)此進(jìn)行明確，此方面的研究對(duì)于解決MA毒癮問題有較大的意義。