從中藥全過程視角探析納米顆粒自組裝行為及應(yīng)用

胡靜雯，賈國香，董亞倩，盧 倩，田鎖燕，楊珅珅，李遇伯

從中藥全過程視角探析納米顆粒自組裝行為及應(yīng)用

胡靜雯，賈國香，董亞倩，盧 倩，田鎖燕，楊珅珅*，李遇伯*

天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617

隨著納米技術(shù)的興起，自組裝成為了近年受到廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)之一。自組裝是分子間通過非共價(jià)鍵形成納米管、納米纖維、膠束和囊泡等納米結(jié)構(gòu)的過程。越來越多的研究表明，中藥材從采收、炮制、煎煮、制劑到進(jìn)入體內(nèi)等過程中，普遍有納米形態(tài)產(chǎn)物存在。究其原因，主要是中藥活性成分如糖類、蛋白質(zhì)、黃酮、萜類、生物堿、有機(jī)酸、金屬離子等具有自組裝特性，能基于相互作用力與不同成分締合，提高難溶性藥物溶解度，增強(qiáng)藥理活性，減少不良反應(yīng)。中藥自組裝納米顆粒的發(fā)現(xiàn)，對(duì)改善中藥體內(nèi)穩(wěn)定性差、生物利用度低、半衰期短等問題具有重要意義?？偨Y(jié)并分析了近年來中藥自組裝行為及應(yīng)用的研究結(jié)果，特別是存在于采收到體內(nèi)各個(gè)過程的自組裝現(xiàn)象，以期為實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)遞送、豐富中藥劑型、闡明中藥藥效學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)提供參考，為中藥現(xiàn)代化研究的深入應(yīng)用拓展思路。

中藥；自組裝；全過程；納米顆粒；糖類；蛋白質(zhì)；黃酮；萜類；生物堿

中藥是中華民族的瑰寶之一，其不良反應(yīng)普遍較西藥低，在許多疾病的臨床治療中具有很大的優(yōu)勢(shì)[1]。近年來，納米技術(shù)的興起使人們對(duì)傳統(tǒng)中藥研究重心逐漸向納米中藥轉(zhuǎn)移，中藥納米化能夠有效解決中藥半衰期短、生物利用度低、體內(nèi)穩(wěn)定性差等問題[2]。自組裝是納米技術(shù)的重要組成部分，廣泛存在于各個(gè)領(lǐng)域[3-4]。中藥自組裝是近年各學(xué)者研究與探討的熱門話題，中藥成分復(fù)雜、結(jié)構(gòu)獨(dú)特，因而成分間易發(fā)生相互作用產(chǎn)生聚集或自組裝形成聚集體。隨著這一概念逐漸為人所知，研究人員發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)雜體系中普遍存在自組裝納米成分。如Zhuang等[5]在60味中藥及24個(gè)中藥復(fù)方水提物中均發(fā)現(xiàn)了中藥自組裝納米顆粒的存在。完茂林等[6]則在丹參等22種中藥水煎液發(fā)現(xiàn)了大量納米級(jí)顆粒。

中藥自組裝納米顆粒的發(fā)現(xiàn)，使人們不再著眼于單一成分的研究，而更多地關(guān)注成分間相互作用，深入挖掘中藥自組裝納米顆粒的形成機(jī)制、組成成分及藥理作用。中藥鮮藥、炮制品及制劑等是中藥主要的應(yīng)用形式，在這些中藥形式產(chǎn)生過程中均發(fā)現(xiàn)有自組裝現(xiàn)象存在，將自組裝與中藥全過程相結(jié)合，不僅可以從物質(zhì)基礎(chǔ)上闡明自組裝的機(jī)制，也可以為闡明中藥全過程藥效學(xué)的物質(zhì)基礎(chǔ)提供新的視角。本文以中藥全過程中出現(xiàn)的自組裝行為為切入點(diǎn)，重點(diǎn)闡述了各個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)的自組裝行為以及對(duì)藥效的改變，為研究各階段中藥成分、藥理作用提供一定的理論依據(jù)。

1 中藥自組裝概述

自組裝是分子的無序?qū)嶓w由于非共價(jià)鍵力，即氫鍵、靜電力、范德華力、π-π相互作用、疏水相互作用和配位相互作用等，自發(fā)排列成有序結(jié)構(gòu)（如納米管、納米纖維、膠束和囊泡）的過程[7-8]。中藥自組裝即中藥成分，如氨基酸、糖、核苷堿基、甾體、三萜、香豆素等通過非共價(jià)鍵形成納米聚集體（即納米顆粒）[9]。各類中藥成分因結(jié)構(gòu)不同，其自組裝行為的產(chǎn)生機(jī)制也各異。例如，糖類的復(fù)雜結(jié)構(gòu)中富含大量親水基團(tuán)，因而能通過疏水作用或者氫鍵作用與其他結(jié)構(gòu)單元發(fā)生自組裝行為[10]，而三萜類成分的剛性骨架和多手性中心使其容易在不同介質(zhì)中以多種形式折疊形成自組裝納米顆粒[11]。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的中藥自組裝行為可以發(fā)生在同種成分中，也可發(fā)生在不同成分中[12]，下表列舉了部分中藥成分的自組裝機(jī)制。

表1 同種成分與不同成分中的自組裝機(jī)制

2 中藥全過程自組裝行為研究

中藥在生產(chǎn)加工和使用過程中，其藥理作用及藥效成分都會(huì)受到自組裝的影響。下面本節(jié)將從中藥全過程，即鮮藥、炮制、煎煮、制劑的成型和貯存以及最終給藥到體內(nèi)等多個(gè)階段分析其過程中自組裝行為（圖1）。

圖1 中藥全過程自組裝行為及應(yīng)用

2.1 中藥鮮藥與自組裝

鮮藥應(yīng)用歷史悠久，且藥性、成分及藥效等與干藥存在一定的差異，對(duì)鮮藥的研究有利于其合理的應(yīng)用[25]。目前文獻(xiàn)中對(duì)鮮藥中的自組裝行為研究較少，但學(xué)者多認(rèn)為來源于植物的囊泡是由各種初級(jí)、次級(jí)代謝產(chǎn)物自組裝的產(chǎn)物[26]，并且這些植物來源納米囊泡能作為一種新的途徑用于治療疾病。生姜作為人們?nèi)粘Ｉ畋夭豢缮俚目墒秤弥兴帲涮崛∥镏蟹蛛x的口服納米顆粒在酒精性肝損傷小鼠模型中表現(xiàn)出較好的肝臟保護(hù)作用[27]，并且在抗癌[28-29]、治療結(jié)腸炎[30]、調(diào)節(jié)腸道微生物水平[31]等方面都展現(xiàn)出良好的治療活性，還能通過抑制NLRP3炎癥體的激活對(duì)抗自身炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病和代謝疾病等眾多疾病[32]。除此以外，人參來源納米囊泡在神經(jīng)再生[33]、抗腫瘤[34-35]、抗衰老[36]等多方面展現(xiàn)出杰出的醫(yī)療潛力。大蒜來源納米囊泡[37]對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖癥有顯著療效。桑白皮來源納米囊泡[38]可作為新型藥物用于預(yù)防和治療腸道相關(guān)炎癥疾病。同時(shí)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)一些根類植物的粘液中存在天然的納米顆粒，具有特殊的性能。洋常春藤的黏性分泌物中含有著一種富含阿拉伯半乳聚糖蛋白的天然納米顆粒[39]，該納米顆粒具有強(qiáng)紫外消光性和良好的可見光透明度，是防曬劑和化妝品填充劑的理想選擇[40-41]。Li等[42]通過原子力顯微鏡和高速光學(xué)暗場(chǎng)顯微鏡在山藥根粘液中觀察到納米顆粒，發(fā)現(xiàn)的山藥納米顆粒含有豐富的蛋白質(zhì)成分和少量的淀粉，并且具有用于原位和定量檢測(cè)溶液中的大型生物顆?；虿《镜哪芰?。

2.2 中藥炮制與自組裝

中藥材多經(jīng)炮制加工后用于臨床，這是中藥的特點(diǎn)之一[43]。中藥的藥效及毒性等與中藥炮制關(guān)聯(lián)密切，炮制過程中使用炮制輔料能有效提高藥效或減少毒性[44]。羊脂油是中藥油炙法常用的液體輔料之一，經(jīng)羊脂油炙后的淫羊藿溫腎助陽功效顯著增強(qiáng)[45]。顧慧敏等[46]發(fā)現(xiàn)在炙淫羊藿中羊脂油通過促進(jìn)自組裝膠束的形成從而提高活性成分的溶解度，并以代表性活性成分寶藿苷Ⅰ為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)加入羊脂油后形成的自組裝膠束粒徑減小、電位絕對(duì)值升高，穩(wěn)定性升高，并且大大改善了在大鼠體內(nèi)的生物利用度。

近年來，不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)中藥中的一些蛋白質(zhì)成分能發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)而自組裝成納米顆粒。張小梅[47]從溫度穩(wěn)定性、100 ℃處理時(shí)間及pH穩(wěn)定性三個(gè)方面，對(duì)比研究鮮品（新鮮采挖）、生藥（日曬干燥）和飲片（浸潤切片再干燥）當(dāng)歸中的當(dāng)歸蛋白自組裝納米顆粒的能力。總體來說，同一條件（溫度、100 ℃處理時(shí)間或pH）下飲片當(dāng)歸蛋白形成的納米顆粒粒徑最小，但形成的納米顆粒穩(wěn)定性較差。

炭藥是一類具有特色的中藥炮制品，以血余炭、蒲黃炭、白術(shù)炭、荷葉炭、生地炭、棕櫚炭為代表的幾十種中藥，炒炭后普遍會(huì)增強(qiáng)或產(chǎn)生止血、止瀉及收斂的作用，其藥效成分一直是人們研究的內(nèi)容。近年來不少學(xué)者從炭藥中提取出一種與納米材料學(xué)中“碳點(diǎn)”性質(zhì)極為相似的納米成分[48]，將其命名為“中藥炭藥納米?！保础爸兴幪键c(diǎn)”。這種碳點(diǎn)是直徑小于10 nm的球形顆粒，具有良好的生物相容性和光學(xué)特性，并且穩(wěn)定性高、毒性低[49-50]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)經(jīng)炭化的中藥在止血[51]、抗炎[52]、鎮(zhèn)痛[53]、保肝[54]等各方面具有優(yōu)異的療效。以黃柏為例，黃柏炭最早見于《太平圣惠方》中，對(duì)各種出血性疾病有令人滿意的治療效果。Liu等[55]用小鼠尾巴截肢和肝臟劃痕模型，探索黃柏碳點(diǎn)的止血效果，發(fā)現(xiàn)黃柏碳點(diǎn)治療組的出血時(shí)間顯著減少。此外，黃柏碳點(diǎn)能通過降低血清肌酐、血尿素氮、尿總蛋白和微量白蛋白尿濃度等抑制腎功能障礙改善尖吻蝮蛇毒誘導(dǎo)的急性腎損傷[56]。Zhang等[57-58]在前期研究中發(fā)現(xiàn)，黃柏碳點(diǎn)在改善咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠模型癥狀方面，具有顯著的抗銀屑病活性，潛在機(jī)制可能與在體外和體內(nèi)抑制M1極化和相對(duì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2極化有關(guān)。

2.3 中藥煎煮與自組裝

中藥的藥效及藥理，除了與中藥中的活性成分有關(guān)，還與中藥湯劑的物理狀態(tài)、煎煮過程中發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)以及顆粒變化息息相關(guān)。中藥煎煮過程產(chǎn)生的沉淀經(jīng)研究表明是藥物有效成分存在的一種形式[59]。在正常的煎煮過程中，中藥活性成分如蛋白質(zhì)、多糖、淀粉、苷類、萜類、黃酮、有機(jī)酸和金屬離子等多種成分傾向于在富水條件下形成微摩爾濃度的聚集體[60]（圖2）。

圖2 煎煮過程各類成分自組裝行為

2.3.1 黃酮類 黃酮類成分在中藥中分布廣泛，多以苷類形式存在。大多數(shù)苷類成分是酸性或中性的，在煎煮過程中易與小檗堿等生物堿成分發(fā)生酸堿中和反應(yīng)自組裝成納米顆粒。黃芩苷是一種典型的酸性糖苷，結(jié)構(gòu)中帶羧基而顯酸性，含有黃芩苷成分的中藥復(fù)方湯劑如黃連解毒湯[61]，煎煮過程中普遍有沉淀產(chǎn)生，且沉淀含量可達(dá)全湯的2.63%。Chen等[62]用液質(zhì)聯(lián)用法分析該湯劑中的沉淀成分，發(fā)現(xiàn)其主要化學(xué)物質(zhì)為黃芩苷和小檗堿?；诖私Y(jié)論，Wang等[63]通過等溫滴定量熱法分析2種成分的結(jié)合熱和反應(yīng)的熱力學(xué)參數(shù)，結(jié)果表明，沉淀的形成是非共價(jià)鍵合的化學(xué)反應(yīng)，而不是簡單的物理聚集。根據(jù)成分分析和熱力學(xué)結(jié)果，研究人員認(rèn)為黃連解毒湯中的沉淀物是自組裝形成的。在形態(tài)構(gòu)造上，Li等[23]發(fā)現(xiàn)小檗堿和黃芩苷更趨于形成納米顆粒，和漢黃芩苷形成納米纖維。實(shí)驗(yàn)表明，因這種不同的空間構(gòu)造和自組裝過程，納米顆粒的抑菌作用比小檗堿更強(qiáng)，相反納米纖維更弱。此外，體外溶血試驗(yàn)、細(xì)胞毒性試驗(yàn)和斑馬魚體內(nèi)毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，所得自組裝納米成分具有良好的生物相容性。

2.3.2 皂苷類 皂苷是許多中藥的有效成分，人參、甘草、柴胡等常用中藥中含有85%以上的皂苷[64]。Zhao等[65]在腦絡(luò)通心湯中發(fā)現(xiàn)了納米顆粒的存在，分離表征及液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)結(jié)果顯示，該納米顆粒主要由多糖、蛋白質(zhì)與人參皂苷、黃芪甲苷等構(gòu)成。在此基礎(chǔ)上，考察了此湯劑對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞模型大鼠腦保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)納米顆粒與湯劑均具有神經(jīng)保護(hù)作用，但去除納米顆粒的湯劑顯著降低了氧化應(yīng)激保護(hù)和抗凋亡作用，表明腦絡(luò)通心湯的神經(jīng)保護(hù)作用與這些納米顆粒密切相關(guān)。三萜皂苷是甘草的主要成分之一，因結(jié)構(gòu)具兩親性易形成膠束，主要發(fā)揮增溶作用[66]。沈成英等[67-68]發(fā)現(xiàn)芍藥與甘草聯(lián)用后，有效提高了湯劑中有效成分的吸收效率，推測(cè)為湯劑中甘草酸自組裝形成納米顆粒，包裹白芍中的活性成分，促進(jìn)其吸收。麻黃與甘草配伍煎煮后[69]，抗炎作用較單煎液增強(qiáng)，其增效原理可能與甘草與麻黃配伍后麻黃活性成分麻黃堿、甲基麻黃堿等含量增加有關(guān)。甘草與淫羊藿及青黛[70-71]等配伍后均能發(fā)揮增溶作用，促進(jìn)藥物成分的溶出。

2.3.3 蛋白質(zhì)類 蛋白質(zhì)間或蛋白質(zhì)與其他分子間由于特定的識(shí)別和結(jié)合能力，能自組裝成納米顆粒。淡水蛤湯[72-73]是一種治療肝臟疾病的民間方劑。表征及鑒定結(jié)果顯示，湯劑中分離出的納米顆粒，主要由蛋白質(zhì)、多糖和脂質(zhì)等成分組成，并含有6種植物甾醇。該納米顆粒能有效抑制膽固醇攝取，具有治療非酒精性脂肪肝的作用。桃仁大黃湯[74]、栝樓桂枝湯[75]中的納米顆粒均由蛋白質(zhì)與鞣質(zhì)氫鍵作用結(jié)合生成，納米顆粒的形成，對(duì)湯液中的其他有效成分的溶出均有影響。從板藍(lán)根水煎劑[76]分離的納米顆粒中鑒定出2種組成型糖化蛋白，該納米顆粒可能是糖基化和煮沸時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生的。水煎劑中的板藍(lán)根納米顆粒在相同濃度下能促進(jìn)正常細(xì)胞增殖，同時(shí)抑制癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖。甘草-黃連藥對(duì)在臨床上應(yīng)用廣泛，學(xué)者對(duì)其產(chǎn)生納米顆粒的研究多集中于甘草酸等小分子上。李文等[77]首次發(fā)現(xiàn)甘草-黃連水煎液沉淀中含有蛋白質(zhì)成分，是甘草蛋白與黃連中異喹啉類生物堿在疏水作用及靜電作用下形成的納米顆粒，與單體黃連素相比，形成的納米顆粒抑菌活性更強(qiáng)。

2.3.4 多糖類 多糖成分是良好的氫供體和受體，可以與其他分子相互作用形成納米成分。為探索“活性成分的吸收是否與湯劑中的顆粒聚集有關(guān)”，Wu等[78]以黃連湯為例，分別研究了去除納米顆粒的黃連湯，黃連湯主要有效成分小檗堿及含有納米顆粒的黃連湯中成分在腸道上的吸收情況，結(jié)果顯示黃連湯中的黃連多糖納米顆粒能通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞之間的緊密連接等多種機(jī)制發(fā)揮促進(jìn)活性成分吸收的作用。Iitsuka等[79]利用超速離心和電子顯微鏡，在中藥水煎劑中發(fā)現(xiàn)了一種由多糖組成的新型未知納米顆粒。該納米顆粒能通過吞噬作用進(jìn)入巨噬細(xì)胞中，并上調(diào)炎性細(xì)胞因子IL-6發(fā)揮免疫刺激作用。四物湯[80]中提取出的納米顆粒，其成分主要由多糖、蛋白質(zhì)和DNA組成，且多糖成分含量高達(dá)57%。在斑馬魚輻射損傷實(shí)驗(yàn)中，四物湯納米顆粒對(duì)輻射導(dǎo)致的斑馬魚腎髓造血功能損傷展現(xiàn)出良好的再生促進(jìn)作用。此外，四物湯及其納米顆粒對(duì)苯肼誘導(dǎo)的斑馬魚胚胎溶血性貧血模型中的血細(xì)胞均具保護(hù)作用，同時(shí)可減輕苯肼的心臟毒性。葛根芩連湯[81]含淀粉量高達(dá)22%～26%，在煎煮過程中淀粉大量煎出并糊化，糊化淀粉顆粒不定形且具黏連作用，這種結(jié)構(gòu)能增強(qiáng)與小檗堿結(jié)合能力，增加小檗堿溶出。

2.3.5 其他 除上述成分外，一些中藥中的金屬離子和有機(jī)酸成分等也會(huì)在煎煮過程中自組裝形成納米顆粒。石膏中富含金屬離子，含有石膏的湯劑在煎煮時(shí)其金屬離子會(huì)和像甘草酸、肉桂酸等成分形成絡(luò)合物而沉淀，使得湯劑中甘草酸或肉桂酸等有效成分溶出率降低[82]。白虎湯[83]是含石膏的常見湯劑，湯劑中球狀納米顆粒主要由Mg2+、Al3+等金屬離子及新芒果苷、芒果苷、甘草酸和甘草酸銨等具有解熱作用的活性化合物構(gòu)成。在解熱實(shí)驗(yàn)中，白虎湯納米顆粒效果優(yōu)于白虎湯，合理推測(cè)與納米顆粒容易被細(xì)胞攝入并靶向大腦和肺部有關(guān)。有機(jī)酸類成分作為中藥的一類重要的活性成分，與生物堿極容易發(fā)生酸堿中和反應(yīng)產(chǎn)生復(fù)合物。X射線光電子能譜結(jié)合能及靜電荷實(shí)驗(yàn)證實(shí)四逆湯[84]、大黃附子湯[85]中的藥對(duì)大黃-附子（大黃酸-烏頭堿）、大黃-黃連（大黃酸-小檗堿）能發(fā)生酸堿中和反應(yīng)絡(luò)合形成沉淀物[86]。

2.4 中藥制劑成型、貯存與自組裝

中藥在體外可自組裝形成制劑，也可在酶促反應(yīng)下在體內(nèi)進(jìn)行自組裝。傳統(tǒng)中藥制劑云南白藥因其化瘀止血、活血止痛功效已經(jīng)沿用100多年。在1970年代初期，有學(xué)者指出，云南白藥可能含有有助于引起血小板聚集的微米到納米級(jí)顆粒物質(zhì)[87]。Lenaghan等[88]基于此推論在云南白藥中發(fā)現(xiàn)大量的微米級(jí)和納米級(jí)顆粒，對(duì)其進(jìn)行純化后發(fā)現(xiàn)云南白藥溶液中存在大量均勻的納米纖維，推測(cè)其可能是云南白藥發(fā)揮藥效的原因之一。大黃酸是大黃中分離出的一種蒽醌成分，但因其溶解性差，在體內(nèi)生物利用度低，臨床用藥困難。因此對(duì)大黃酸定向自組裝進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)pH值在8.0～9.4時(shí)，一些大黃酸可以去質(zhì)子化形成大黃酸鈉鹽，并且可通過分子間π-π相互作用和氫鍵與大黃酸直接自組裝成超分子水凝膠，產(chǎn)生的大黃酸水凝膠比其游離藥物形式表現(xiàn)出更好的神經(jīng)炎癥預(yù)防效果，幾乎沒有細(xì)胞毒性[13]。天然皂樹皂苷是一種三萜類雙二糖苷皂苷，該皂苷在油水界面能通過分子間π-π堆積和液-液界面上皂苷間的氫鍵自組裝成微米級(jí)螺旋纖維網(wǎng)絡(luò)，利用此特性可以將天然皂樹皂苷用于化妝品乳液的制備[89]。

近年來酶促反應(yīng)自組裝在制劑制備中也得到了廣泛發(fā)展[90]。酶促自組裝主要指中藥中有效成分在酶的催化下發(fā)生生物化學(xué)反應(yīng)，伴隨成分結(jié)構(gòu)的改變，通過分子間非共價(jià)相互作用，形成特定的結(jié)構(gòu)，如納米纖維等[91]。梅斌[92]發(fā)現(xiàn)合成的紫杉醇水凝膠因子能在堿性磷酸酶的作用下，脫去磷酸根，該過程中形成的化合物，在溶液中能自組裝成納米纖維，從而形成超分子水凝膠，對(duì)微管體外組裝有一定的影響。

中藥口服液是含膠體大分子的溶液，溶液中含有生物堿、苷元、揮發(fā)油等脂溶性成分、皂苷類、磷脂類、甾醇類等表面活性成分以及淀粉、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)等高分子物質(zhì)，在溫度及濕度等外界條件的改變下易改變其溶解度，成分間發(fā)生聚集，形成的沉淀影響制劑澄明度。如補(bǔ)心氣口服液、小兒清熱止咳口服液[93]等，會(huì)因?yàn)橘A存溫度改變或時(shí)間延長，成分逐漸聚集成粒子，析出沉淀。

2.5 中藥體內(nèi)過程與自組裝

自組裝不僅會(huì)發(fā)生于中藥成分間，當(dāng)中藥進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮藥效時(shí)，其中的成分也可以與體內(nèi)的成分進(jìn)行結(jié)合形成膠束而產(chǎn)生作用。在20世紀(jì)時(shí)，體內(nèi)成分膽汁酸[94]就已經(jīng)被證實(shí)具有一定的自組裝能力，能夠和食物中脂類消化產(chǎn)生的脂肪酸和單甘油酯等自組裝成混合膠束[95]。淫羊藿在中醫(yī)臨床中可用于治療骨質(zhì)疏松，這與其主要藥效成分黃酮類化合物有密切的關(guān)聯(lián)。研究表明羊脂油能夠增強(qiáng)淫羊藿抗骨質(zhì)疏松的作用。為了研究羊脂油增效的機(jī)制，蔣俊等[96-97]選取了同樣具有抗骨質(zhì)疏松活性的2種淫羊藿黃酮苷元用于大鼠骨質(zhì)疏松模型，發(fā)現(xiàn)羊脂油自身無抗骨質(zhì)疏松的作用，推測(cè)羊脂油通過促進(jìn)兩種黃酮苷元吸收起增效作用，可能的機(jī)制是羊脂油中的脂肪酸類成分與膽汁酸及其鹽類形成混合膠束，從而影響藥物吸收。基于此推測(cè)進(jìn)行了體外模擬實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)表明，在羊脂油作用下，2種黃酮苷元能自組裝形成粒徑小且穩(wěn)定的膠束，改善黃酮苷元的滲透系數(shù)，促進(jìn)其腸吸收。值得注意的是，這類自組裝現(xiàn)象也存在一定的負(fù)面效應(yīng)。如千金子中二萜醇酯類成分與脂肪油同時(shí)進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，由于膽酸鹽與脂肪油的自組裝特性，二萜醇酯類成分溶解度增加，同樣也加劇了對(duì)胃腸道的毒性[98]。

3 結(jié)語與展望

中藥在傳統(tǒng)與現(xiàn)代臨床應(yīng)用中具有重要的意義，具有資源豐富、價(jià)格低廉及不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。但也存在著生物利用度低、起效慢等問題，極大影響了中藥的使用。自組裝是近年人們的研究熱點(diǎn)，中藥通過自組裝形成的產(chǎn)物與游離單體成分相比，其粒徑更小、穩(wěn)定性更好，并且可通過自組裝包裹或吸附其他有效成分，這顯著提高了難吸收中藥的生物活性?？偨Y(jié)中藥在全過程自組裝行為，其中大部分自組裝現(xiàn)象都發(fā)揮正面效應(yīng)，主要通過成分協(xié)同作用及增加難溶或不溶性成分溶解度2個(gè)方面增強(qiáng)藥效。如小檗堿與大黃酸復(fù)合物的抗菌作用優(yōu)于單獨(dú)使用每種成分的抗菌作用。甘草中存在的自組裝復(fù)合體可以包裹芍藥有效成分，增加其溶解度，延長在體內(nèi)發(fā)揮作用的時(shí)間。中藥自組裝應(yīng)用廣泛，不僅可以作為中藥制劑研究的新興方向，還能揭示中藥基礎(chǔ)理論，闡明減毒增效的機(jī)理。如甘草-烏頭配伍使用后，烏頭中生物堿成分與甘草酸等發(fā)生酸堿中和反應(yīng)形成自組裝復(fù)合體，從而降低毒性增強(qiáng)藥效[99]。但也存在一些中藥自組裝后因毒性加劇而失效。如黃連提取物中的納米顆粒能吸附小檗堿而后作為整體被吸收，導(dǎo)致急性口服毒性增強(qiáng)[100]。

目前中藥在自組裝方面的研究取得了一定的成果，但仍存在不少問題亟待解決：（1）中藥自組裝納米顆粒的臨床可行性。穩(wěn)定性是評(píng)估藥物是否可能用于臨床應(yīng)用的關(guān)鍵指標(biāo)，中藥自組裝納米顆粒極易受到溫度、加熱時(shí)間、pH等因素的影響，在不同條件下的納米顆粒穩(wěn)定性均有所變化。這對(duì)臨床使用來說是一個(gè)新的挑戰(zhàn)；（2）中藥自組裝納米顆粒的安全性評(píng)價(jià)。中藥自組裝納米顆粒的生物安全性是重點(diǎn)關(guān)注的方面，近年生物安全性研究主要以細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)為主，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明中藥自組裝納米顆粒對(duì)多種細(xì)胞沒有明顯的細(xì)胞毒作用。開展在動(dòng)物模型中的系統(tǒng)毒理學(xué)研究，找尋納米顆粒的毒性作用和毒性靶器官，都是未來研究中需要考慮的內(nèi)容。因此充分挖掘中藥自組裝納米顆粒在中藥全過程中的作用、開拓中藥自組裝納米顆粒在臨床上的應(yīng)用是十分必要的。通過對(duì)中藥全過程自組裝行為及應(yīng)用的總結(jié)，利于為中藥自組裝納米顆粒提供一種新的思路與想法，對(duì)中藥新藥和新型輔料的制備與研究、闡釋中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及揭示中藥自組裝納米顆粒作用機(jī)制具有重要意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Exploring self-assembly behavior and application of nanoparticles from perspective of whole process of traditional Chinese medicine

HU Jing-wen, JIA Guo-xiang, DONG Ya-qian, LU Qian, TIAN Suo-yan, YANG Shen-shen, LI Yu-bo

School of Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

With the rise of nanotechnology, self-assembly has become one of the hotspots that has received extensive attention in recent years. Self-assembly is the process of forming nanostructures such as nanotubes, nanofibers, micelles, and vesicles through non-covalent bonds between molecules. More and more studies have shown that Chinese medicinal materials generally have nano-form products in the process of harvesting, processing, decoction, preparation and entering the body. The main reason is that the active ingredients of traditional Chinese medicine such as carbohydrates, proteins, flavonoids, terpenes, alkaloids, organic acids, metal ions, etc. have self-assembly properties, which can associate with different components based on the interaction force to improve the solubility of insoluble drugs, enhance pharmacological activity and reduce adverse reactions. The discovery of self-assembled nanoparticles in traditional Chinese medicine is of great significance to improve the problems of poorstability, low bioavailability and short half-life of traditional Chinese medicine. This paper summarizes and analyzes the research results on the self-assembly behavior and application of traditional Chinese medicine in recent years, especially the self-assembly phenomenon that exists in various processes from harvesting to the body, in order to achieve precise drug delivery, enrich traditional Chinese medicine formulations, clarify the material basis of traditional Chinese medicine pharmacodynamics and provide reference and expand ideas for the in-depth application of traditional Chinese medicine modernization research.

traditional Chinese medicine; self-assembly; whole process; nanoparticles;carbohydrates; proteins; flavonoids; terpenes; alkaloids

R286

A

0253 - 2670(2022)22 - 7307 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.035

2022-05-03

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81903933）

胡靜雯（1998—），女，碩士，研究方向?yàn)橹兴幹苿?。E-mail: 15822358059@163.com

楊珅珅（1984—），女，博士，副教授，研究方向?yàn)橹兴幊煞值奈改c轉(zhuǎn)運(yùn)與劑型設(shè)計(jì)。E-mail: shine2099@163.com

李遇伯（1978—），女，博士，教授，主要研究方向?yàn)樗幬锓治觥⑺幬锎x組學(xué)。E-mail: kyubolil@163.com

[責(zé)任編輯 時(shí)圣明]