中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進展

葉 敏，萬 軍，王李俊，章黎明，劉志強*

中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進展

葉 敏1，萬 軍1，王李俊1，章黎明2，劉志強1*

1. 江西中醫(yī)藥高等專科學(xué)校，江西 撫州 344000 2. 江西省撫州市臨川區(qū)中醫(yī)院，江西 撫州 344000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性、致殘性且長期性的自身免疫性疾病。腸道菌群可影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展。目前，臨床上中藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有增效減毒、療效可靠的優(yōu)勢。通過總結(jié)單味中藥及中藥復(fù)方調(diào)節(jié)腸道菌群治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究，將中藥、腸道菌群和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎三者關(guān)聯(lián)起來，以期尋找新的突破口，為臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供新思路。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；腸道菌群；中藥；單味中藥；中藥復(fù)方

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以炎性滑膜炎為主的慢性系統(tǒng)性疾病[1]，主要表現(xiàn)為手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性關(guān)節(jié)炎癥，嚴重者會引起軟骨損傷和關(guān)節(jié)破壞，進而導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至功能喪失，具有較強的致殘性[2]。然而，目前該病的病因尚未明確，學(xué)者普遍認為RA的發(fā)生是由遺傳、環(huán)境與免疫系統(tǒng)相互作用的結(jié)果。腸道菌群是影響人體生理機能的重要環(huán)境因子，主要是由腸道上皮細胞、大量固有菌群及腸道局部黏膜系統(tǒng)組成的一個極其復(fù)雜且新陳代謝活躍的微生態(tài)系統(tǒng)，對人類健康和疾病有重要的影響[3]。研究表明，腸道菌群紊亂與RA的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。腸道菌群紊亂會影響細胞的分化從而破壞輔助T型17細胞（T helper cell 17，Th17）/調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）平衡、與人類白細胞抗原相互作用等從而導(dǎo)致RA[4]。臨床上治療RA主要以非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等為主[5]。然而，這些藥物長期使用會導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)如胃腸道不適、致心血管病風(fēng)險、肝腎功能損傷等[6]。因此，尋找具有低毒性、安全有效的方法來治療RA是臨床上迫切需要解決的問題。中醫(yī)藥是我國的瑰寶，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于疾病的預(yù)防與治療，在高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、心腦血管病等慢性疾病的臨床實踐中具有安全有效的特點[7]，中醫(yī)藥治療RA也具有較大的優(yōu)勢。RA是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的病名，在古代中醫(yī)文獻中并無記載。根據(jù)其發(fā)病的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認為其屬于“痹證”范疇。RA有多種不同的中醫(yī)證型，其中實證以濕熱和寒濕痹阻多見，虛證則以肝腎虧虛和腎氣虛寒多見[8]。其病因病機可總結(jié)為正虛、邪侵和痰瘀3個方面[9-11]。腸道菌群數(shù)量約占人體微生物群落的70%[12]，可維持腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)完整性[13]，其變化有可能會誘導(dǎo)RA產(chǎn)生[14]。研究顯示有害微生物打破腸道菌群穩(wěn)態(tài)，進而增加RA發(fā)生的機率[15]；厚壁菌門和變形菌門細菌病原體會編碼和自身抗原同源性高的肽段，從而導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生[16-17]；腸道菌群可以通過對炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)影響RA的發(fā)生[18]。日本和美國RA患者腸道菌群出現(xiàn)糞便普雷沃菌的增多及擬桿菌屬的減少[19]，且糞便普雷沃菌可能通過介導(dǎo)Th17細胞的炎癥反應(yīng)影響RA[20]。在中國RA患者中表現(xiàn)為明顯的腸道菌群紊亂，具體表現(xiàn)為微生物的豐度和多樣性降低，如唾液乳桿菌的增多與嗜血桿菌、乳桿菌屬、大腸志賀氏桿菌等的減少[21-23]。當(dāng)腸道屏障功能受損，則可能誘發(fā)RA。有些菌種可增加腸道通透性，同時降低Tj蛋白表達，并且影響腸上皮中細胞因子IL-17A的產(chǎn)生進而參與RA的發(fā)病，如產(chǎn)氣菌，而梭狀芽胞桿菌等產(chǎn)丁酸鹽的微生物可以促進腸道上皮細胞增生和黏蛋白合成以維持腸道屏障完整性[24-26]。

整體觀念是中醫(yī)學(xué)的理論觀點，正常腸道微生物結(jié)構(gòu)、種類及數(shù)量的穩(wěn)定即為人體的正氣，而病原微生物、外來的抗體物質(zhì)和免疫失調(diào)產(chǎn)生的抗體物質(zhì)則為邪氣[27]。因此微生態(tài)的平衡與否決定著是否發(fā)病，因而相應(yīng)的治療策略應(yīng)為調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，使菌群發(fā)揮生物拮抗作用而達到祛除致病菌的目的，而這恰恰與中醫(yī)學(xué)的“扶正理論”不謀而合[28]。中藥與腸道菌群是一個雙向調(diào)節(jié)過程[29]?？诜兴庍M入腸道內(nèi)會與大量的腸道菌群發(fā)生相互作用。中藥的很多成分在腸道菌群的代謝作用下被吸收，從而發(fā)揮藥理作用，而中藥的有毒成分則可以被腸道菌群轉(zhuǎn)換和代謝；與此同時中藥能夠保護胃腸道黏膜屏障功能，促進益生菌的繁殖、抑制有害菌的生長[30]。

近年來，研究表明多種中藥復(fù)方均有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。補益類中藥對有益菌群有較強的促增殖作用[31]，清熱類藥物可以緩解RA的癥狀[32]。清熱活血方可以調(diào)節(jié)濕熱型RA患者腸道菌群的結(jié)構(gòu)，增加物種豐度，治療后RA患者菌群組成更接近正常人[33]。目前臨床上治療RA的主要宗旨是減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。中醫(yī)藥治療可以達到培補肝腎、健脾通絡(luò)、濡養(yǎng)筋脈和堅固骨骼的目的，進而有效緩解RA癥狀[34]。因此中藥在RA中的治療占據(jù)著舉足輕重的地位。本文主要對單味中藥及復(fù)方制劑通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA的研究進展進行綜述，旨在為RA的防治提供理論參考。

1 單味中藥及活性成分

近年來，在RA藥物市場中，中藥所占份額逐漸升高[35]。研究發(fā)現(xiàn)此類中藥中部分藥物，對腸道菌群具有一定的作用，通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA的單味中藥匯總見表1。

表1 單味中藥及其活性成分通過腸道菌群治療RA

1.1 白芍Cynanchum otophyllum Schneid.

白芍具有較強的抗炎和免疫抑制作用，是治療RA的有效藥物之一，白芍有效成分白芍總苷可能誘導(dǎo)自身免疫耐受并抑制炎癥反應(yīng)，對RA患者有明顯的療效，可以降低類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白水平及紅細胞沉降率，減輕炎癥反應(yīng)，改善患者臨床癥狀與體征，同時不同劑量（948、474、158 mg/kg）白芍總苷影響菌群和菌群代謝功能，高劑量（948 mg/kg）白芍總苷能顯著升高免疫系統(tǒng)相關(guān)的菌群功能，卻顯著降低免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)的菌群功能，說明白芍總苷可能誘導(dǎo)自身免疫耐受并抑制炎癥反應(yīng)；而經(jīng)過白芍總苷干預(yù)后，糞球菌屬的相對豐度升高，此菌屬對關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病、炎癥性疾病具有一定影響[36-38]。以上研究表明，白芍發(fā)揮治療RA的作用，可能與其影響腸道菌群，進而通過腸道菌群的變化調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥反應(yīng)。

1.2 淫羊藿Epimedium brevicornu Maxim.

淫羊藿的主要有效成分為淫羊藿苷，其能夠抑制炎癥因子分泌，促進炎癥細胞凋亡。淫羊藿苷被腸道菌群代謝為淫羊藿次苷II。研究表明，生品淫羊藿能夠抑制生理狀態(tài)下菌群多樣性，回調(diào)熱證腸道菌群的多樣性，增加擬桿菌門豐度，下調(diào)厚壁菌門豐度；同向調(diào)節(jié)寒證腸道菌群的多樣性，增加變形菌門的豐度；而厚壁菌門與擬桿菌門對維持機體健康具有重要意義，能夠抑制熱證模型細胞獲取能量，降低細胞能量儲存，進而表明，淫羊藿有可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，進而維護機體健康，達到治療RA的作用[39-40]。

1.3 雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f.

雷公藤被認為是目前治療RA的最佳中藥，具有多途徑、多靶點、多環(huán)節(jié)的特點，其有效成分包括雷公藤多苷、雷公藤內(nèi)酯醇，研究發(fā)現(xiàn)雷公藤能夠加快恢復(fù)腸道菌群的紊亂，提高腸道菌群的多樣性，增加硬壁菌門豐度，降低擬桿菌門豐度。雷公藤可能通過恢復(fù)腸道菌群的多樣性，進而達到治療RA的作用[41-42]。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）通路治療RA的機制[43]，通過上調(diào)PTEN蛋白表達抑制PI3K/Akt通路活化，降低活性，Akt磷酸化減弱，從而影響下游蛋白如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[44]的翻譯。

1.4 藥用大黃Rheum officinale Baill.

大黃中含有的白藜蘆醇是一種多酚類二苯乙烯類化合物[45]。白藜蘆醇在預(yù)防與炎癥相關(guān)的慢性疾病中發(fā)揮重要作用，可以抑制T細胞活化并減少細胞因子的產(chǎn)生。白藜蘆醇可以重塑腸道菌群調(diào)節(jié)機體免疫，而Tregs的免疫作用可以降低小鼠破骨細胞的分化與活性。因此，推測其預(yù)防自身免疫性疾病的進展可能是通過重塑腸道菌群、調(diào)節(jié)Tregs免疫功能實現(xiàn)的[46]。

1.5 資木瓜Chaenomeles speciosa (Sweet) Nakai

資木瓜（皺皮木瓜）中含有資木瓜總苷，具有炎癥抑制作用[47]，研究表明資木瓜總苷能夠有效增加STA模型小鼠腸道菌群豐度，改善腸道微生態(tài)，降低炎性因子水平，緩解RA小鼠關(guān)節(jié)炎癥狀[48]。

2 中藥復(fù)方

世界中醫(yī)藥聯(lián)合會在2019年發(fā)布了國際中醫(yī)臨床實踐指南，其中規(guī)范了RA的中醫(yī)臨床診斷與治療[2]。風(fēng)濕痹阻旨在祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛，可用羌活勝濕湯；寒濕痹阻旨在溫經(jīng)散寒、祛濕通絡(luò)，可用烏頭湯；濕熱痹阻重在清熱除濕、活血通絡(luò)，推薦使用宣痹湯；痰瘀痹阻則需化痰通絡(luò)、活血行瘀，可用雙合湯；肝腎不足證旨在補益肝腎、蠲痹通絡(luò)，可使用獨活寄生湯等?，F(xiàn)代方劑則有清熱活血方主治濕熱瘀阻證；健脾化濕通絡(luò)方則可減輕RA患者關(guān)節(jié)疼痛、緩解晨僵；痹速清合劑和清絡(luò)飲則可用于濕熱痹阻證等。

2.1 黃芪桂枝五物湯

黃芪桂枝五物湯能通過多成分、多靶點及多通路的方法治療RA，其活性成分包括皂苷類、黃酮類、有機酸類、單萜苷類[49-50]，具有抗炎、抑制腫瘤細胞增殖及促進其凋亡、骨關(guān)節(jié)保護等作用，可能通過PI3K/Akt通路治療RA。黃芪桂枝五物湯能抑制脫硫弧菌科、擬桿菌科的豐度，而這2個科的菌群與炎癥密切相關(guān)，豐度越高，炎癥越嚴重，研究表明，黃芪桂枝五物湯有可能通過抑制腸道內(nèi)炎癥相關(guān)的菌群，進而達到治療RA的作用[51]。

2.2 麻黃附子細辛湯

麻黃附子細辛湯的主要活性成分包括槲皮素、山柰酚、細辛素、草質(zhì)素、木犀草素[52-53]，具有抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫的作用，治療RA的有效率高，無嚴重不良反應(yīng)，患者的依從性高，易于長期治療使用。另有研究表明，麻黃附子細辛湯能夠增加腸道菌群的多樣性，增加厚壁菌門、擬桿菌門和變形菌門的豐度，此類菌群主要參與代謝腸道內(nèi)容物，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，為腸道黏膜提供能量，增強免疫系統(tǒng)；由此推測麻黃附子細辛湯可能通過調(diào)節(jié)免疫相關(guān)的腸道菌群，增加其豐度，增強機體免疫功能，進而達到治療RA的作用[54-55]。

2.3 獨活寄生湯

獨活寄生湯的活性成分包括香豆素類、黃酮類、苷類、有機酸類[56]，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫的作用。臨床上能夠抑制C反應(yīng)蛋白和白細胞介素-6的表達，進而治療RA。另有研究表明，獨活寄生湯能夠影響厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門，主要增加厚壁菌門的豐度，降低擬桿菌門的豐度，改善兩者的比值，增加腸屏障保護功能菌，降低腸源性內(nèi)毒素釋放，減輕炎癥。由此推測，獨活寄生湯可能通過多種菌屬的多樣性，減輕炎癥進而達到治療RA的作用[57-58]。

2.4 雷公藤多苷片

雷公藤多苷片的主要成分是雷公藤多苷，在對雷公藤多苷片的使用情況回顧分析中，發(fā)現(xiàn)該藥主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痹病的治療，其日用量占比達到9.39%。另有研究表明，雷公藤多苷片能夠降低脫鐵桿菌門、普雷沃菌屬的豐度，而脫鐵桿菌門主要引起腸道炎性細胞因子的過度表達，普雷沃菌屬能激活細胞免疫反應(yīng)；同時又能抑制含有較多致病菌的變形菌門，升高含有較多有益菌的厚壁菌門，尤其是厚壁菌門能夠產(chǎn)生丁酸鹽，進而增強腸道屏蔽功能，調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)；由此，可推測出雷公藤多苷片可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群內(nèi)多種與炎癥相關(guān)的菌群，發(fā)揮抗炎作用，進而達到治療RA的作用[59-60]。

2.5 其他療法

臨床研究發(fā)現(xiàn)桂龍風(fēng)濕巴布劑可有效改善RA關(guān)節(jié)壓痛、晨僵、腫脹等各項臨床指標[61]；使用麻黃、桂枝、威靈仙等中藥組成的外洗方，聯(lián)合西藥治療可以有效改善風(fēng)寒濕阻型RA患者臨床癥狀，提升關(guān)節(jié)能力[62]；青風(fēng)藤、細辛、威靈仙等制成的穴位貼聯(lián)合常規(guī)藥物治療，能夠抑制RA患者的炎癥反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)功能[63]；中藥熏蒸聯(lián)合溫針灸治療RA，可以明顯緩解患者局部癥狀，降低類風(fēng)濕因子、血沉劑C反應(yīng)蛋白[64]。

中藥復(fù)方通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA見表2。

表2 中藥復(fù)方通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA

3 結(jié)語與展望

越來越多研究表明腸道菌群對機體健康的重要性，尤其是對機體免疫系統(tǒng)的影響，包括誘發(fā)與自身免疫疾病相關(guān)的RA。近年來，RA的病因病機仍在不斷的被挖掘和發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的影響逐漸被重視。研究發(fā)現(xiàn)Th17和濾泡輔助性T細胞等多種免疫細胞受腸道菌群的調(diào)節(jié)，促使RA的發(fā)生[65]。中醫(yī)藥與腸道微生態(tài)的關(guān)系目前也是研究的熱點，基于中醫(yī)藥的基礎(chǔ)理論，由腸道菌群入手，尋找RA的新療法是一個有希望且可行的策略。本文介紹了以調(diào)節(jié)腸道菌群治療和緩解RA的單味中藥和中藥復(fù)方，其中單味中藥包括白芍、淫羊藿、雷公藤、大黃、資木瓜，中藥復(fù)方包括黃芪桂枝五物湯、麻黃附子細辛湯、獨活寄生湯、雷公藤多苷片及其他洗劑、穴位貼敷、巴布劑等。中藥通過調(diào)控細胞炎癥因子分泌，抗炎因子水平或通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路調(diào)整腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)，增加腸道菌群豐度從而影響RA的發(fā)生發(fā)展。在RA的治療中采用中醫(yī)藥直接干預(yù)，通過調(diào)整腸道微生態(tài)能夠有效緩解炎癥癥狀、降低骨組織及細胞的損害程度，達到治療和緩解RA的目的。因而利用中醫(yī)藥資源來研究RA治療藥物及治療方式具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

中醫(yī)藥臨床用藥療效利用的是中藥“多成分、多靶點、多途徑”的藥理學(xué)特征，臨床上治療RA的手段單一，療程久，不良反應(yīng)多，價格昂貴，而中藥作為新的替代藥來源，臨床應(yīng)用不良反應(yīng)少且療效顯著，同時通過調(diào)控腸道菌群治療和緩解RA是新興的治療思路和方向，不過目前對能夠同時對腸道菌群及RA有影響的中藥研究較少，證據(jù)不足，后續(xù)仍需要深入系統(tǒng)地研究腸道菌群影響RA的發(fā)生機制以及中醫(yī)藥與腸道菌群的相互作用機制，從而加速中醫(yī)藥在RA治療和緩解中的臨床應(yīng)用進程。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress of traditional Chinese medicine in treating rheumatoid arthritis by regulating intestinal flora

YE Min1, WAN Jun1, WANG Li-jun1, ZHANG Li-ming2, LIU Zhi-qiang1

1. Jiangxi College of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 344000, China 2. Jiangxi Province Fuzhou City Linchuan District Hospital of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 344000, China

Rheumatoid arthritis is a chronic, disabling and longterm autoimmune disease. Intestinal flora can affect the occurrence and development of rheumatoid arthritis. At present, traditional Chinese medicine in the treatment of rheumatoid arthritis has the advantages of increasing efficacy, reducing toxicity, and reliable efficacy. By summarizing the studies on the regulation of intestinal microflora by single Chinese medicine and compound preparations of Chinese medicine in the treatment of rheumatoid arthritis, and associate Chinese medicine, intestinal flora and rheumatoid arthritis, in order to find a new breakthrough and provide new ideas for clinical treatment of rheumatoid arthritis.

rheumatoid arthritis; intestinal flora; traditional Chinese medicine; single herbs; traditional Chinese medicine compound

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)22 - 7279 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.032

2022-07-13

江西省撫州市指導(dǎo)性科技計劃項目（撫科計字[2021]7號、第12號）

葉 敏（1980—），女，江西臨川人，碩士，講師，主管技師，主要從事免疫與病原微生物學(xué)、微生物檢驗方向研究。Tel: (0794)8230086 E-mail: luxes98@126.com

劉志強（1978—），男，江西臨川人，碩士，主要從事統(tǒng)計學(xué)研究。Tel: (0794)8228608 E-mail: jxzs11@126.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]