六味地黃丸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效和安全性的Meta分析

匡浩銘，楊張琪，彭志飛，戎寬，匡建軍

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410006)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一種增齡性疾病，需要長期治療，會(huì)給家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[1]。該病與中醫(yī)學(xué)中的“骨痿”最為接近，其發(fā)生與肝、脾、腎最為密切，治療多從腎虛、脾虛、血瘀進(jìn)行辨證，其中肝腎陰虛證較為多見[2-7]。六味地黃丸為治療肝腎陰虛證的經(jīng)典方劑，常被用于治療PMOP肝腎陰虛證[8-10]，但其療效和安全性尚無高等級的證據(jù)支持。為此，我們采用循證醫(yī)學(xué)方法對六味地黃丸治療PMOP的療效和安全性進(jìn)行了評價(jià)，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、Cochrane Library、PubMed中有關(guān)六味地黃丸治療PMOP的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為2012年5月31日至2022年2月31日。中文檢索詞為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、六味地黃丸，英文檢索詞為Liuwei Dihuang Pills、postmenopausal osteoporosis。

1.2 文獻(xiàn)篩選

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)；②研究對象為PMOP患者；③治療組干預(yù)措施為口服六味地黃丸(或以六味地黃丸為基礎(chǔ)適當(dāng)加減)，對照組干預(yù)措施為口服西藥，2組均可聯(lián)合其他相同的治療措施；④結(jié)局指標(biāo)包括疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分，L2～L4骨密度，血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)含量，并發(fā)癥發(fā)生率。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；③無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)由2位研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，出現(xiàn)分歧時(shí)通過與第3位研究者協(xié)商解決。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具[11]。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。治療后疼痛VAS評分、L2～L4骨密度和血清ALP含量均以MD作為綜合效應(yīng)量，并發(fā)癥發(fā)生率以O(shè)R作為綜合效應(yīng)量。若納入合并分析的各研究之間異質(zhì)性較低(P≥0.100，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型Meta分析；若納入合并分析的各研究之間異質(zhì)性較高(P<0.100，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析。Meta分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果共檢索到478篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選最終納入10篇文獻(xiàn)[12-21]，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選和結(jié)果見圖1。

1)478篇文獻(xiàn)分別來源于萬方數(shù)據(jù)庫(n=189)、中國知網(wǎng)(n=232)、維普網(wǎng)(n=54)、Cochrane Library(n=2)、PubMed(n=1)。

2.2 納入研究的基本特征納入的10項(xiàng)研究共涉及1102例患者，治療組和對照組各551例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1治療后疼痛VAS評分 6項(xiàng)研究[12-14,19-21]報(bào)告了治療后的疼痛VAS評分，各研究之間的異質(zhì)性較低(P=0.180，I2=34%)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療組的治療后疼痛VAS評分低于對照組[MD=-1.03，95%CI(-1.29，-0.77)，P=0.000]。見圖3。

圖3 治療后疼痛視覺模擬量表評分的Meta分析森林圖

2.4.2治療后L2～L4骨密度 5項(xiàng)研究[12,17-20]報(bào)告了治療后的L2～L4骨密度，各研究之間的異質(zhì)性較高(P=0.000，I2=81%)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療組治療后L2～L4骨密度高于對照組[MD=0.06，95%CI(0.02，0.09)，P=0.003]。見圖4。

圖4 治療后L2～L4骨密度的Meta分析森林圖

2.4.3治療后血清ALP含量 4項(xiàng)研究[15-16,19-20]報(bào)告了治療后的血清ALP含量，各研究之間的異質(zhì)性較低(P=0.550，I2=0)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療組治療后血清ALP含量低于對照組[MD=-18.02，95%CI(-32.61，-3.43)，P=0.020]。見圖5。

圖5 治療后血清堿性磷酸酶含量的Meta分析森林圖

2.4.4并發(fā)癥發(fā)生率 5項(xiàng)研究[12,14,18-20]報(bào)告了并發(fā)癥發(fā)生率，各研究之間的異質(zhì)性較低(P=0.770，I2=0)。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療組的并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組[OR=0.45，95%CI(0.23，0.90)，P=0.020]。見圖6。

圖6 并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析結(jié)果基于治療后L2～L4骨密度的發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，5項(xiàng)研究的分布不完全對稱，不排除存在發(fā)表偏倚的可能(圖7)。

圖7 基于治療后L2～L4骨密度的發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

本研究共納入10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，最大的樣本量為240例、最小的樣本量為60例。從Meta分析結(jié)果來看，治療組治療后的疼痛VAS評分、血清ALP含量及并發(fā)癥發(fā)生率均低于對照組，L2～L4骨密度高于對照組。這提示六味地黃丸治療PMOP的療效和安全性均優(yōu)于西藥治療。六味地黃丸是治療肝腎陰虛證的經(jīng)典方劑。方中熟地黃、山藥、山茱萸三藥稱為“三補(bǔ)”，茯苓、澤瀉、牡丹皮三藥稱為“三瀉”；六味藥合用，三補(bǔ)三瀉，以補(bǔ)為主，肝、脾、腎三陰并補(bǔ)，以補(bǔ)腎陰為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，六味地黃丸可改善骨密度，對骨骼特異性靶標(biāo)具有生物活性[22-24]。

從偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果來看，本文納入的10項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較高。在隨機(jī)序列生成方面，10項(xiàng)研究大多較為規(guī)范；在分配隱藏方面，僅3項(xiàng)研究提及分配隱藏，并使用密封信封，其余7項(xiàng)研究均未提及分配隱藏；在盲法的實(shí)施方面，由于中藥的特殊性，很難對受試者和試驗(yàn)人員施盲，本研究中僅2項(xiàng)研究說明采用盲法，4項(xiàng)研究明確說明未實(shí)施盲法、4項(xiàng)研究未說明是否實(shí)施盲法；在結(jié)局指標(biāo)完整性和選擇性報(bào)告結(jié)果方面，10項(xiàng)研究均提供了完整數(shù)據(jù)，但所有研究均未公開研究方案，所以無法確定是否有進(jìn)行了結(jié)果的選擇性報(bào)道；根據(jù)文獻(xiàn)中的內(nèi)容，10項(xiàng)研究均無法判定其存在其他偏倚的可能。

現(xiàn)有的證據(jù)表明，六味地黃丸治療PMOP的療效和安全性均優(yōu)于西藥治療。但由于納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，所得結(jié)論還有待今后開展符合循證醫(yī)學(xué)規(guī)范的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。