聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米粒載中藥抗腫瘤成分的研究進(jìn)展

黃華婷，蔡夢(mèng)如，付 京，劉 晶，孫銘憶，游龍?zhí)?，郎曉雪，胡雪凌，王開(kāi)心，倪 健*，董曉旭*

聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米粒載中藥抗腫瘤成分的研究進(jìn)展

黃華婷1，蔡夢(mèng)如1，付 京2，劉 晶1，孫銘憶1，游龍?zhí)?，郎曉雪1，胡雪凌1，王開(kāi)心1，倪 健1*，董曉旭1*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 102488 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京市中醫(yī)藥研究所，北京 100010

聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）是由乳酸和羥基乙酸單體按所需比例聚合而成的有機(jī)材料，具有可生物降解性和良好的生物相容性、結(jié)構(gòu)可修飾性、釋藥速度可控等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于藥物遞送領(lǐng)域。隨著對(duì)活性物質(zhì)研究的深入，中藥抗腫瘤成分被證實(shí)具有高效、低毒的優(yōu)勢(shì)，成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，通過(guò)乳化溶劑揮發(fā)法、復(fù)乳法、沉淀法、透析法成功將中藥抗腫瘤成分負(fù)載在PLGA納米粒中，應(yīng)用于改善藥物的性質(zhì)、靶向遞藥系統(tǒng)、免疫佐劑等領(lǐng)域。綜述PLGA納米粒載中藥抗腫瘤成分的制備和應(yīng)用進(jìn)展，以期為中藥抗腫瘤成分的新型遞藥系統(tǒng)研究提供參考。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物；中藥；抗腫瘤；制備方法；靶向遞藥；免疫佐劑

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，2022年我國(guó)惡性腫瘤的新發(fā)病人數(shù)將近482萬(wàn)，死亡人數(shù)約為321萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率均居世界之首[1]。臨床常用的治療手段主要包括藥物治療（化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療）、放療和手術(shù)切除等。藥物治療是目前臨床治療腫瘤最常用的方法，但由于其缺乏特異性、副作用大、容易產(chǎn)生耐藥，往往導(dǎo)致療效不理想[2]。放療是通過(guò)電離輻射破壞細(xì)胞的DNA來(lái)消除癌細(xì)胞，同時(shí)也會(huì)殺傷正常細(xì)胞[3]。手術(shù)切除作為一種局部治療手段，殘留的癌細(xì)胞往往引起癌癥復(fù)發(fā)[3]。中醫(yī)藥是中華民族的傳統(tǒng)瑰寶，在腫瘤治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其注重“整體觀念”和“標(biāo)本兼治”，目標(biāo)是在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)提高機(jī)體免疫力，防止腫瘤復(fù)發(fā)。近年來(lái)，中藥活性成分成為了腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，其作用機(jī)制得到了更全面、更深入地研究。以紫杉醇為例，其通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移，促進(jìn)穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，抑制腫瘤細(xì)胞血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯、凋亡和自噬，調(diào)節(jié)免疫等多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，涉及磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、氨基末端激酶（jun kinase，JNK）、p38、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）、Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）等多種信號(hào)通路[4-5]。與傳統(tǒng)的藥物治療相比，中藥抗腫瘤成分具有多靶點(diǎn)、多途徑、多層次、不良反應(yīng)小、逆轉(zhuǎn)耐藥等特點(diǎn)，能提高抗腫瘤療效并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

然而，中藥活性成分性質(zhì)通常存在一定局限性，如溶解度差、性質(zhì)不穩(wěn)定、治療窗狹窄、半衰期短、靶向性差等，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）由乳酸和羥基乙酸單體按所需比例聚合而成，是一種被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的高分子納米材料[6]，結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。與其他傳統(tǒng)的納米材料相比，PLGA具有良好的生物可降解性、生物相容性、無(wú)毒性、成囊成膜性、緩釋性和可修飾性等特點(diǎn)，已被廣泛用作抗腫瘤藥物的載體[7]。PLGA是一種脂溶性的載體，不溶于水，溶于醋酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、六氟異丙醇、氯仿、苯甲醇、丙酮等有機(jī)溶劑，其釋藥速度主要由聚合物的降解速率控制，取決于聚合物的相對(duì)分子質(zhì)量和聚合比。目前常見(jiàn)的聚合比有50∶50、65∶35、75∶25、85∶15，相對(duì)分子質(zhì)量通常在5000～150 000，其中50∶50的聚合比在體內(nèi)的自然降解速度最快[8]。因此，通過(guò)調(diào)整PLGA的聚合比和相對(duì)分子質(zhì)量，控制藥物不同程度地緩慢釋放，可以滿足不同的釋藥速率需求?；赑LGA結(jié)構(gòu)的可修飾性，學(xué)者們對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或功能化修飾，以擴(kuò)展PLGA的應(yīng)用范圍。如用親水性的聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修飾親脂性的PLGA，形成雙親性嵌段共聚物（PEG-PLGA），提高了PLGA的水溶性并實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)循環(huán)[9]；在PLGA表面修飾靶頭、敏感基團(tuán)等，實(shí)現(xiàn)藥物的腫瘤靶向性[10-11]。

圖1 PLGA的化學(xué)結(jié)構(gòu)

PLGA已被成功用于裝載脂溶性、水溶性的中藥抗腫瘤成分，涉及的劑型包括膠束[12]、納米粒[13]、微球[14]、凝膠[15]等，克服了中藥活性成分的自身局限性。PLGA通過(guò)物理包埋或化學(xué)偶聯(lián)的方式負(fù)載各類(lèi)藥物，化學(xué)偶聯(lián)主要取決于藥物分子能否與PLGA上的羥基、羧基基團(tuán)形成某種穩(wěn)定化學(xué)鍵。目前，PLGA以化學(xué)偶聯(lián)負(fù)載中藥抗腫瘤成分的報(bào)道較少，學(xué)者們主要通過(guò)乳化溶劑揮發(fā)法[16]、復(fù)乳法[17]、納米沉淀法[18]、透析法（dialysis method）[19]等制備PLGA納米粒，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的物理包埋。近年來(lái)，PLGA納米粒載中藥抗腫瘤成分的應(yīng)用取得了一定的進(jìn)展，在改善藥物性質(zhì)、靶向系統(tǒng)、免疫佐劑等領(lǐng)域均有較多的文獻(xiàn)報(bào)道。本文將對(duì)PLGA納米粒載中藥抗腫瘤成分的制備方法和應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為開(kāi)發(fā)更高效的中藥抗腫瘤成分遞送系統(tǒng)提供參考。

1 PLGA載中藥抗腫瘤成分的制備方法

1.1 乳化溶劑揮發(fā)法（emulsion-solvent evaporation method）

乳化溶劑揮發(fā)法是將水相和有機(jī)相通過(guò)超聲乳化或攪拌等方法制備成乳劑，再將有機(jī)相揮干，使分散相包裹藥物析出形成納米粒。乳化溶劑揮發(fā)法具有制備簡(jiǎn)單、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，是目前制備PLGA納米粒最常用的方法，尤其適合用于負(fù)載紫杉醇[16]、姜黃素[20]、胡桃醌[21]等疏水性中藥抗腫瘤成分。乳劑的制備包括水相、有機(jī)相和乳化劑，常用的有機(jī)相有二氯甲烷、氯仿等。聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）、泊洛沙姆188、血清白蛋白是較常使用的乳化劑。有研究表明，超聲功率、超聲時(shí)間、投藥比、乳化劑的種類(lèi)和用量、有機(jī)相種類(lèi)、油水比例、PLGA相對(duì)分子質(zhì)量和聚合比等因素均有可能影響納米粒的粒徑、載藥量和包封率[22-24]。

1.2 復(fù)乳法（double emusion method）

復(fù)乳法是在傳統(tǒng)乳化溶劑揮發(fā)法的基礎(chǔ)上改進(jìn)的一種方法，用于改善水溶性藥物在PLGA納米粒中載藥量、包封率低等問(wèn)題，主要用于裝載中藥多糖、皂苷類(lèi)等活性成分。復(fù)乳法需要經(jīng)過(guò)2次乳化，第1次是將溶有水溶性抗腫瘤成分的內(nèi)水相逐滴加到溶有PLGA的油相中，通過(guò)超聲制備水包油型初乳（O/W）；第2次是將初乳逐滴加到含有穩(wěn)定劑的外水相中，超聲得到穩(wěn)定的水包油包水型復(fù)乳（W/O/W），最后將有機(jī)溶劑揮干即可。研究表明，通過(guò)復(fù)乳法已經(jīng)成功將桑枝多糖[17]、猴頭菌多糖[25]、氧化苦參堿[26]等水溶性單體成分負(fù)載在PLGA中，納米粒粒徑多為0～200 nm，包封率跟藥物本身的理化性質(zhì)密切相關(guān)，如猴頭菌多糖包封率高達(dá)90.86%，而氧化苦參堿的包封率僅為44.8%。此外，學(xué)者們通過(guò)復(fù)乳法成功將復(fù)方總黃酮[27]、野菊花總黃酮[28]等有效部位負(fù)載在PLGA中，但相對(duì)來(lái)說(shuō)粒徑較大。復(fù)乳法通過(guò)2次乳化作用，為實(shí)現(xiàn)不同溶解性藥物的共載提供了條件。Zhang等[29]將丹酚酸B和丹參酮IIA分散在油相中，將三七總皂苷分散在水相中，通過(guò)復(fù)乳法構(gòu)建了負(fù)載丹參-三七復(fù)方多組分納米粒。Wang等[30]以?xún)捎H性共聚物聚乙二醇單甲醚（monomethoxy poly ethylene glycol，mPEG）-PLGA為載體，通過(guò)改良的復(fù)乳法制備共載水溶性阿霉素和脂溶性紫杉醇的納米粒，其粒徑約為243 nm。

1.3 沉淀法（nanoprecipitation method）

納米沉淀法具有操作簡(jiǎn)單、避免含氯溶劑和細(xì)胞超聲破碎機(jī)的使用、減少對(duì)人體的傷害和環(huán)境污染的優(yōu)點(diǎn)，但重復(fù)性較差。該法制備步驟是先將PLGA和藥物共同溶于與水相溶的有機(jī)溶劑，比如丙酮，然后在攪拌下將此溶液逐滴加到含有表面活性劑的水相中，最后揮干有機(jī)溶劑即可得到納米粒。此法的制備原理是當(dāng)有機(jī)相與水相混合時(shí)，產(chǎn)生界面張力，通過(guò)溶劑的揮發(fā)降低界面張力，促使藥物和PLGA逐漸向界面移動(dòng)并發(fā)生沉淀，最終形成納米粒。納米沉淀法雖然不是主流的方法，但已有文獻(xiàn)報(bào)道將此法成功應(yīng)用于裝載不同溶解性的中藥抗腫瘤成分。商云霞等[18]采用納米沉淀法制備負(fù)載水溶性的三七皂苷R1納米粒，制得的納米粒形態(tài)良好、分散均勻，粒徑在150 nm左右，具有適宜的包封率和載藥量。Alshamsan等[31]比較通過(guò)納米沉淀法、乳化溶劑揮發(fā)法、復(fù)乳法制備的葫蘆素I納米粒，發(fā)現(xiàn)粒徑相似，載藥量具有較大差異，分別是（12.20±2.37）%、（0.37±0.07）%、（0.99±0.08）%，說(shuō)明納米沉淀法能更有效地將葫蘆素I負(fù)載在PLGA中。

1.4 透析法

透析法適用于裝載脂溶性的中藥抗腫瘤成分。透析法制備納米粒包括3個(gè)步驟[19]：首先是締合，透析開(kāi)始時(shí)外水相進(jìn)入透析袋內(nèi)，聚合物分子不斷聚合，將脂溶性藥物包裹，形成無(wú)規(guī)則的聚合物顆粒；其次是殼核球形納米粒的形成，隨著透析袋的水量增加，聚合物大顆粒分裂成小顆粒；最后是納米粒的固化，隨著透析袋內(nèi)水量的不斷增大，納米粒分子間距減小，由溶脹狀態(tài)變成固化狀態(tài)，將藥物緊緊的包裹在PLGA納米粒內(nèi)。此法所制備的納米粒相對(duì)均勻、粒徑較小，王巖等[32]制備的共同裝載吳茱萸堿和Fe3O4的納米粒以單個(gè)球形粒子形式分散，粒徑小于100 nm。此外，許浩云等[19]采用改良透析法成功制備羥基喜樹(shù)堿單甲氧基聚乙二醇（methoxy-polyethylene glycol，MePEG）-PLGA納米粒。

除了上述常用的方法外，PLGA納米粒的制備方法還包括鹽析法[33]、薄膜水化法[34]、高壓勻質(zhì)法[35]等。近年來(lái)，不同方法在PLGA負(fù)載中藥活性成分中的應(yīng)用見(jiàn)表1。不同的制備方法對(duì)溶解性不同的藥物包載效率不同，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，負(fù)載的前提是“相似相溶”原理，故可以通過(guò)藥物性質(zhì)選擇合適的制備方法，在此基礎(chǔ)上對(duì)具體制備工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，以提高藥物的包載效率。然而，PLGA納米粒載中藥抗腫瘤成分也遇到了一系列亟需解決的問(wèn)題：（1）載藥量較低，通常在15%以?xún)?nèi)，給藥時(shí)往往需要較大的劑量；（2）制備過(guò)程中使用有機(jī)溶劑以及納米粒中殘留有機(jī)溶劑，均會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒副作用；（3）在大規(guī)模生產(chǎn)中需要保證方法的重現(xiàn)性和制劑的貯藏穩(wěn)定性。

2 PLGA載中藥抗腫瘤成分的應(yīng)用

2.1 在改善藥物性質(zhì)中的應(yīng)用

與化療藥物相比，中藥活性成分具有多層次、多靶點(diǎn)、多途徑、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)，但因其水溶性低、性質(zhì)不穩(wěn)定、治療窗狹窄、釋藥速度不理想等，導(dǎo)致體內(nèi)藥物療效不理想，限制了其開(kāi)發(fā)和利用?；赑LGA良好的載體性能，科學(xué)家們通過(guò)物理包埋方式將其負(fù)載各類(lèi)中藥活性成分，以改善其藥物性質(zhì)。

表1 不同方法在PLGA負(fù)載中藥活性成分中的應(yīng)用

Sal B-丹酚酸B TS IIA-丹參酮IIAR1-三七皂苷R1Rg1-人參皂苷Rg1Rb1-人參皂苷Rb1—表示無(wú)相關(guān)參考來(lái)源

Sal B-salvianolic acid B TS IIA-tanshinone IIAR1-notoginseng saponin R1Rg1-ginsenoside Rg1Rb1-ginsenoside Rb1—no reference source is available

低溶解性直接限制了許多疏水性中藥抗腫瘤成分的開(kāi)發(fā)和利用，因此改善藥物的溶解性是實(shí)現(xiàn)高效抗腫瘤的第1步。姜黃素是從姜科植物姜黃提取分離得到的黃色多酚類(lèi)物質(zhì)，已被證實(shí)對(duì)多種惡性腫瘤具有顯著的抑制作用。然而由于姜黃素水溶性差（水中溶解度僅為11 μg/L）、藥物生物利用度低，給藥后難以達(dá)到預(yù)期的療效。Xie等[36]利用改良的乳化溶劑揮發(fā)法將姜黃素包封在PLGA中，其水溶性是游離姜黃素的640倍，其相對(duì)生物利用度提高了5.6倍。葫蘆素B是葫蘆科植物中的主要抗腫瘤成分，臨床上主要用于治療原發(fā)性肝癌和肝炎。然而葫蘆素B在結(jié)構(gòu)上屬于四環(huán)三萜類(lèi)化合物，在水中的溶解度只有0.155 μg/mL。方寧[37]通過(guò)乳化溶劑揮發(fā)法制備葫蘆素B納米粒，有效改善了葫蘆素B的溶解度。良好的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性是藥物發(fā)揮療效的關(guān)鍵，在非作用部位過(guò)早地降解失活是腫瘤治療失敗的主要原因。內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)是羥基喜樹(shù)堿及其衍生物的發(fā)揮抗腫瘤作用的主要官能團(tuán)，在生理pH值條件下容易開(kāi)環(huán)而失活。Shenderova等[38]通過(guò)乳化溶劑揮發(fā)法將10-羥基喜樹(shù)堿包裹在PLGA中，并評(píng)價(jià)內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，在模擬生理環(huán)境條件下（pH 7.4，＝37 ℃），將近80%的10-羥基喜樹(shù)堿裸藥在2 h內(nèi)發(fā)生內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)，而PLGA微球中超過(guò)95%的10-羥基喜樹(shù)堿在2個(gè)月內(nèi)保持其活性?xún)?nèi)酯形式。由此推測(cè)PLGA將藥物包封在核內(nèi)，使其對(duì)外界環(huán)境的敏感性減低，從而提高穩(wěn)定性。以上研究證明，PLGA能改善藥物的溶解度和穩(wěn)定性，提高其生物利用度，這為疏水性和結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性中藥抗腫瘤成分的研究與開(kāi)發(fā)提供了新的思路。

部分有毒中藥活性成分由于治療窗狹窄，容易引起毒性反應(yīng)，使其在臨床上的應(yīng)用受到了極大限制。對(duì)于毒性藥物而言，傳統(tǒng)制劑無(wú)法控制藥物的釋放速度，往往導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生，因此緩釋制劑受到了廣泛關(guān)注。馬錢(qián)子堿是劇毒性中藥馬錢(qián)子的主要活性成分，具有顯著的抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗炎等藥理作用。管慶霞等[33]采用沉淀法成功制備馬錢(qián)子堿納米粒，該納米粒具有良好的緩釋作用，釋藥速度符合Higuchi方程。雷公藤甲素是從大毒中藥雷公藤中分離得到的高效抗腫瘤成分，是目前抗腫瘤領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。車(chē)坷科等[39]用乳化溶劑揮發(fā)法制備雷公藤甲素PLGA微球，并對(duì)其體外釋放進(jìn)行考察。研究表明，雷公藤甲素PLGA微球能夠?qū)崿F(xiàn)緩慢釋放，在第10 d時(shí)，總累積釋放率達(dá)到62.14%。Zeng等[40]制備去甲斑蝥素PLGA納米粒，釋放結(jié)果顯示，該納米粒在最初時(shí)間存在突釋效應(yīng)，之后緩慢持續(xù)釋放去甲斑蝥素10 d以上。毒性實(shí)驗(yàn)表明，游離去甲斑蝥素的半數(shù)致死量為（25.4±1.9）mg/kg，而去甲斑蝥素納米粒為（66.7±3.9）mg/kg，說(shuō)明后者具有更高的耐受性。此外，進(jìn)一步研究顯示，去甲斑蝥素納米粒對(duì)肝癌模型和肺癌模型小鼠表現(xiàn)出更高的抑瘤率。這結(jié)果有力地說(shuō)明了通過(guò)將去甲斑蝥素負(fù)載在PLGA納米粒中，達(dá)到了減毒增效的目的。通常來(lái)說(shuō)，藥物從PLGA載體釋放需要經(jīng)過(guò)2個(gè)階段，首先靠近載體表面的藥物溶解釋放，其次隨著載體骨架的溶蝕，負(fù)載在空腔內(nèi)部的藥物逐步釋放，這2個(gè)階段不斷進(jìn)行，最終實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)緩慢釋放。但包埋在載體中的部分藥物由于擴(kuò)散路徑極短以及在制備過(guò)程中載體外表面可能會(huì)吸附游離藥物而存在突釋效應(yīng)。上述研究表明，將有毒中藥負(fù)載在PLGA中控制其釋藥速度，是減小藥物毒性反應(yīng)的策略之一。

現(xiàn)代藥理研究表明，中藥多糖具有顯著的抗腫瘤活性，且對(duì)機(jī)體無(wú)不良反應(yīng)[41]。然而中藥多糖易溶于水，在體內(nèi)代謝迅速，難以維持有效濃度。山藥多糖是山藥的活性成分之一，已被證實(shí)具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、降血糖等作用。Luo等[42]將山藥多糖包裹在PLGA納米粒中有效減緩了山藥多糖的釋放，在48 h的累積釋放量為53.41%。Gu等[43]通過(guò)復(fù)乳法成功制備當(dāng)歸多糖PLGA納米粒，與游離當(dāng)歸多糖相比，該納米粒在體外可顯著增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的增殖能力，提高CD4+/CD8+T細(xì)胞比率。此外，PLGA亦為水溶性皂苷類(lèi)中藥抗腫瘤成分的遞送提供了選擇。商云霞等[18]通過(guò)沉淀法將三七皂苷R1包裹在PEG-PLGA中制成緩釋制劑，減緩三七皂苷R1的釋放速率。上述研究得出，PLGA遞藥系統(tǒng)的出現(xiàn)，改善了水溶性中藥抗腫瘤成分半衰期短、作用范圍不集中、生物利用度低的缺陷，促進(jìn)其在腫瘤領(lǐng)域的研究和應(yīng)用。

2.2 在靶向遞藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

靶向給藥系統(tǒng)（targeting drug systems，TDS）是指利用載體將藥物通過(guò)局部或全身血液循環(huán)而濃集于特定靶組織、靶器官、靶細(xì)胞的給藥系統(tǒng)，旨在提高抗腫瘤療效的同時(shí)減少對(duì)正常組織的損傷[44]?；赑LGA的靶向策略主要包括被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向、物理化學(xué)靶向（pH響應(yīng)型、氧化還原型、離子響應(yīng)型、磁響應(yīng)型、溫度敏感型、光照響應(yīng)型）、基因遞送和仿生修飾等。

2.2.1 被動(dòng)靶向遞藥系統(tǒng) 被動(dòng)靶向制劑又稱(chēng)自然靶向制劑，載體上不含有特異性作用的配體，通過(guò)正常的生理過(guò)程將藥物傳遞至靶部位，從而實(shí)現(xiàn)靶向性。粒徑大小影響制劑對(duì)不同部位的靶向性，通常粒徑小于7 μm的微球可被肝、脾中的單核巨噬細(xì)胞攝??；7～10 μm以及粒徑更大的微球通常會(huì)被肺部的最小毛細(xì)血管床機(jī)械性截留，從而使藥物濃集于肺；200～400 nm的納米粒集中于肝后迅速被清除，小于10 nm的納米粒則緩慢集于骨髓。因此，控制PLGA納米粒的粒徑在10～200 nm，由于其增強(qiáng)的實(shí)體腫瘤滲透性和滯留效應(yīng)而被動(dòng)靶向至腫瘤組織[45]。岳武恒等[21]采用乳化溶劑揮發(fā)法制備胡桃醌PLGA納米粒，其平均粒徑為（149.6±21.5）nm，具有良好的緩釋特性。體外細(xì)胞攝取和體內(nèi)活體成像實(shí)驗(yàn)均表明PLGA納米粒相較于裸藥具有良好的穿透和靶向性能，且由于納米粒緩釋特點(diǎn)，藥物可從PLGA中緩慢釋放于腫瘤組織，提高抗腫瘤效率。劉丹等[46]構(gòu)建粒徑為118.4 nm的馬錢(qián)子堿mPEG-PLGA納米粒，該納米粒對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞具有較強(qiáng)的主動(dòng)攝取能力和抗增殖活性。

2.2.2 主動(dòng)靶向遞藥系統(tǒng) 在PLGA結(jié)構(gòu)表面修飾靶向配體即可實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向?；谌~酸受體在正常細(xì)胞中低表達(dá)，但在大部分腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的特點(diǎn)，學(xué)者們將葉酸修飾在PLGA表面實(shí)現(xiàn)了主動(dòng)靶向。李新健等[47]通過(guò)乳化溶劑揮發(fā)法制備載紫杉醇的葉酸靶向納米膠束（PTX@FA-PLGA-NMs），并進(jìn)行體外抗腫瘤評(píng)價(jià)。在宮頸癌HeLa細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)中，負(fù)載RHB熒光劑的PTX@FA-PLGA-NMs納米膠束在細(xì)胞內(nèi)的熒光強(qiáng)度明顯強(qiáng)于無(wú)葉酸修飾的納米膠束。該結(jié)果表明葉酸修飾的納米膠束具有主動(dòng)靶向功能，能夠大量聚集在腫瘤細(xì)胞內(nèi)。利用多肽的主動(dòng)靶向功能，將多肽與PLGA聚合物偶聯(lián)是實(shí)現(xiàn)藥物靶向性的重要策略之一。李學(xué)娟等[10]首先通過(guò)硫醇化法合成穿膜肽[c(CRGDKGPDC)，iRGD]-PEG-PLGA，然后用納米沉淀法制備姜黃素靶向納米粒（iRGD-PEG-PLGA/Cur-Np）。細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)和裸鼠活體成像均表明經(jīng)過(guò)iRGD修飾的姜黃素納米粒具有較好的穿透性和靶向性，使姜黃素更好地富集于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核周?chē)?。Fan等[48]將B6多肽偶聯(lián)到負(fù)載姜黃素的PEG-PLGA納米粒表面，提高了納米粒的血腦屏障滲透性，減少APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因（）小鼠海馬區(qū)β-淀粉樣蛋白的形成和抑制Tau蛋白的過(guò)度磷酸化，為阿爾茨海默病的治療提供潛在備選藥物。在納米粒的表面修飾抗體或核酸適體，通過(guò)與靶細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)靶向治療。Zhou等[49]將CD206抗體偶聯(lián)到載Fe3O4的PLGA納米表面，實(shí)現(xiàn)了對(duì)M2型巨噬細(xì)胞的靶向性，并通過(guò)釋放負(fù)載的Fe3O4促進(jìn)M2型細(xì)胞向M1型極化，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。龐麗瑩等[50]將CD133核酸適體偶聯(lián)至紫杉醇PEG-PLGA納米粒，促進(jìn)紫杉醇納米載體靶向遞送至CD133+肺癌干細(xì)胞，顯示出殺傷作用。Li等[51]用轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)甘草酸和PLGA共同組成的載體系統(tǒng)表面進(jìn)行修飾，提高了胡椒堿對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向效率。甘草次酸是從甘草中分離得到的五環(huán)三萜類(lèi)化合物，已被證實(shí)具有高效、特異的肝靶向功能。Pan等[52]將甘草次酸修飾到負(fù)載青蒿內(nèi)酯（artemisinin，ART）的PEG-PLGA納米粒表面，通過(guò)甘草次酸與肝癌細(xì)胞高表達(dá)的蛋白激酶C-α受體結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)ART藥物的肝臟靶向遞送。乳糖酸可以與肝細(xì)胞特異性表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合，是一種靶向肝癌的特異性配基。Song等[53]用經(jīng)PEG和乳糖酸改良后的殼聚糖對(duì)As2O3-PLGA納米粒進(jìn)行修飾，提高了納米?？垢伟┬什p少了不良反應(yīng)。自組裝涂層修飾是一種制備簡(jiǎn)單、可用于多種用途的載體修飾手段，具有一定的應(yīng)用前景。Sun等[54]將姜黃素PLGA納米粒浸泡在2%的真菌疏水蛋白（hydrophobic protein，HPB）水溶液中，制得HPB包被的姜黃素PLGA納米粒，該納米粒比未經(jīng)HPB涂層修飾的納米粒具有更強(qiáng)的體內(nèi)外抗腫瘤活性，但表現(xiàn)出一定的不良反應(yīng)。分析其原因：一方面，HPB涂層的存在提高了腫瘤細(xì)胞對(duì)納米粒的攝取，增強(qiáng)其抗腫瘤活性；另一方面，由于某些調(diào)理素在HPB涂層上集聚吸附，導(dǎo)致納米粒通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system，RES）在肝、脾等器官中過(guò)度累積，從而表現(xiàn)出毒性。上述研究表明，PLGA的可修飾性是實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向的關(guān)鍵，理論上只要找到腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的受體配體，就能實(shí)現(xiàn)藥物的主動(dòng)靶向遞送。

2.2.3 物理化學(xué)靶向遞藥系統(tǒng) 物理化學(xué)靶向制劑是應(yīng)用物理化學(xué)方法將藥物輸送到特定部位發(fā)揮療效的遞藥系統(tǒng)，刺激因子包括pH、氧化還原反應(yīng)、離子、磁力、溫度、光照等。相比正常組織（pH 7.4），腫瘤組織由于代謝快、局部缺氧而呈現(xiàn)微酸環(huán)境（pH 4.5～5.5）。因此開(kāi)發(fā)在酸性環(huán)境下能夠快速釋放藥物的pH敏感型納米粒對(duì)提高抗腫瘤效率具有重要意義。Xu等[55]利用碳酸氫銨合成pH敏感型的黃芪多糖PLGA納米粒，該納米粒在酸型環(huán)境中釋放藥物的速率比酸不敏感的黃芪多糖納米粒的釋放速率更快。研究表明，腫瘤細(xì)胞中谷胱甘肽（glutathione，GSH）的含量比正常組織或細(xì)胞外液高100～1000倍[56]，這種極端的濃度差使氧化還原響應(yīng)系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生。氧化還原敏感化學(xué)鍵的引入是開(kāi)發(fā)氧化還原響應(yīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵，常用的有二硫鍵、二硒鍵、單硫鍵、單硒鍵等。其中，二硫鍵具有易構(gòu)建、穩(wěn)定性好、靈敏度高的特點(diǎn)，應(yīng)用最為廣泛。Fang等[11]以二硫鍵為連接器連接聚乙二醇維生素E琥珀酸酯（-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate，TPGS）和PLGA（TPGS-S?S-PLGA），同時(shí)將靶向肽APDTKTQ綴合到泊洛沙姆188（pluronic F68，F(xiàn)68）上（F68?APDTKTQ），通過(guò)TPGS-S?S-PLGA和F68?APDTKTQ自組裝形成具有還原性響應(yīng)與靶向雙功能的混合膠束（TSP/FP），然后采用透析法將冬凌草甲素（oridonin，ORI）負(fù)載在TSP/FP內(nèi)（ORI-TSP/FP）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ORI-TSP/FP納米粒在含有20 μmol/L二硫蘇糖醇（,-dithiothreitol，DTT，還原能力與GSH類(lèi)似）的介質(zhì)中保持穩(wěn)定，而當(dāng)DTT濃度增大到10 nmol/L時(shí)則發(fā)生破裂，提示該混合膠束具有顯著的還原響應(yīng)能力。此外，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，靶向肽APDTKTQ的引入進(jìn)一步提高了ORI-TSP/FP混合膠束的抗腫瘤效率。這種多級(jí)聯(lián)合的靶向策略為實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物更精準(zhǔn)、更高效地遞送提供了新的思路。Cui等[57]構(gòu)建具有磁靶向和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向的共載紫杉醇和姜黃素PLGA納米粒，其在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的攝取率增加了10倍以上，腦內(nèi)遞送率提高了至少5倍。納米粒的荷電性質(zhì)會(huì)影響細(xì)胞的攝取效率，通常來(lái)說(shuō)，帶正電荷的納米粒更容易與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜產(chǎn)生靜電作用，從而增加細(xì)胞攝取藥物的機(jī)會(huì)。裸PLGA納米粒由于末端羧基的存在而帶負(fù)電荷，因此對(duì)其進(jìn)行離子修飾的靶向策略頗具潛力。Meng等[58]分別對(duì)防己堿甲素PLGA納米粒進(jìn)行陽(yáng)離子和陰離子修飾，結(jié)果表明肺癌A549細(xì)胞對(duì)陽(yáng)離子修飾的納米粒具有更高的攝取率。另外，唐濤等[59]制備的殼聚糖修飾的丹皮酚PEG-PLGA納米粒也體現(xiàn)了這一策略。

磁性靶向制劑是指利用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑，也是目前研究的熱點(diǎn)。Wang等[60]用乳化溶劑揮發(fā)法將漢防己甲素和Fe3O4磁性納米粒子共同裝載到PLGA中，制備具有磁靶向性的納米粒。該納米粒在外加恒磁場(chǎng)的作用下，實(shí)現(xiàn)藥物的定向遞送，增強(qiáng)抗腫瘤作用。Fe3O4除了磁靶向作用，還具有優(yōu)異的磁熱效應(yīng)。顧加雨等[61]通過(guò)溶劑揮發(fā)法制備Fe3O4/PLGA微球，該微球在外加交變磁場(chǎng)作用600 s后，最高溫度可達(dá)55.6 ℃，超過(guò)殺滅腫瘤細(xì)胞的臨界溫度42 ℃。

溫度敏感型制劑通常是利用室溫-體溫變化實(shí)現(xiàn)溶液-凝膠的轉(zhuǎn)變，有助于藥物緩慢釋放，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，常見(jiàn)于抗腫瘤制劑和眼部用藥。Xu等[62]制備了共同負(fù)載紫杉醇和替莫唑胺的mPEG-PLGA溫敏型凝膠，該溫敏型凝膠對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率和凋亡率明顯高于沒(méi)有溫度敏感特性的制劑。李林芝等[63]開(kāi)發(fā)姜黃素PLGA溫敏原位凝膠，其在兔眼房水中的生物利用度是姜黃素混懸液的2.71倍。此外，光療在腫瘤領(lǐng)域也展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。Liu等[64]以吲哚青綠為光敏劑和紫杉醇共載在PLGA納米粒中，該納米粒在808 nm激光照射下可引發(fā)紫杉醇在腫瘤部位的急劇釋放，同時(shí)達(dá)到光熱治療所需要的溫度，實(shí)現(xiàn)高效的化療-光療聯(lián)合抗腫瘤。

近年來(lái)，基因遞送和仿生修飾為腫瘤治療注入了新的活力?；蜻f送利用PLGA將外源DNA導(dǎo)入病灶并進(jìn)行基因修改以達(dá)到治療的目的。仿生修飾則是指將不同細(xì)胞膜包被于PLGA納米粒表面，偽裝成內(nèi)源性物質(zhì)，延長(zhǎng)體循環(huán)時(shí)間，增強(qiáng)同源靶向能力。Xu等[65]通過(guò)用HeLa細(xì)胞膜修飾共載小干擾RNA（siRNA）和紫杉醇的PLGA納米粒，開(kāi)發(fā)了一種仿生雙給藥系統(tǒng)（Si/PNPs@HeLa）。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，仿生修飾提高了納米粒的免疫逃逸能力和同源靶向能力，細(xì)胞攝取率提高了近3倍。進(jìn)一步體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，該納米粒對(duì)HeLa荷瘤小鼠有良好的協(xié)同抗腫瘤作用，腫瘤體積抑制率高達(dá)83.6%，且對(duì)主要臟器無(wú)不良反應(yīng)。Si/PNPs@HeLa作為一種高效的仿生雙藥給藥系統(tǒng)，為發(fā)揮多模式的精準(zhǔn)抗癌效應(yīng)提供了思路。PLGA載中藥抗腫瘤成分在靶向遞藥系統(tǒng)中的應(yīng)用見(jiàn)表2。

2.3 在免疫佐劑的應(yīng)用

免疫佐劑（immunoadjuvant）簡(jiǎn)稱(chēng)佐劑（adjuvant），是一種本身無(wú)免疫原性的免疫增強(qiáng)劑。與抗原同時(shí)或先于抗原注入機(jī)體，能非特異性地改變或增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的特異性免疫應(yīng)答，提高疫苗的免疫效果。研究表明中藥多糖尤其是來(lái)源于補(bǔ)益類(lèi)中藥的多糖，能夠增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能、促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子分泌、促進(jìn)抗體生成等免疫增強(qiáng)作用[42-43,55,66-68]。表3列舉了近年來(lái)PLGA納米粒載中藥多糖在增強(qiáng)免疫中的實(shí)例。相較于傳統(tǒng)的免疫佐劑，中藥多糖具有來(lái)源廣泛、安全性好、效果明顯、成本低等優(yōu)點(diǎn)，表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

Gu等[69]采用復(fù)乳法將免疫增強(qiáng)劑當(dāng)歸多糖（polysaccharide，ASP）和模型蛋白抗原卵白蛋白（ovalbumin，OVA）包裹到PLGA納米粒中，構(gòu)建了一種新型的疫苗遞送系統(tǒng)（ASP-PLGA/OVA），并對(duì)其免疫應(yīng)答進(jìn)行評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ASP-PLGA/OVA納米粒在4 ℃下保持穩(wěn)定超過(guò)30 d，并持續(xù)緩慢釋放OVA。與OVA組、ASP-OVA組和PLGA/OVA組比較，ASP-PLGA/OVA納米粒組顯著促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，提高CD4+/CD8+T細(xì)胞比率，誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞（T helper cell，Th）1/Th2混合免疫應(yīng)答，并上調(diào)Th相關(guān)細(xì)胞因子水平，表明ASP-PLGA/OVA納米粒在體內(nèi)可激發(fā)強(qiáng)烈而持續(xù)的細(xì)胞免疫和體液免疫。這一研究提示中藥多糖作為免疫佐劑與抗原共載于PLGA中，是一種有效、安全的疫苗遞送系統(tǒng)，可用于預(yù)防感染性疾病和癌癥。然而未經(jīng)修飾的PLGA納米粒帶負(fù)電荷，降低細(xì)胞對(duì)納米粒的攝取率，這一定程度上限制了佐劑的活性。為了解決上述問(wèn)題，Gu等[70]用陽(yáng)離子聚合物聚乙烯亞胺（polyethylenimine，PEI）修飾ASP-PLGA納米粒，制備了一種帶正電荷的給藥系統(tǒng)（ASP-PLGA-PEI），以帶有熒光的OVA為模型抗原吸附在納米粒表面，考察巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的攝取能力。結(jié)果顯示，ASP-PLGA-PEI納米粒更容易吸附抗原，并增加巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的攝取和內(nèi)化。為了進(jìn)一步研究ASP-PLGA-PEI納米粒在體內(nèi)的佐劑活性，將PCV2抗原吸附在納米粒表面接種于小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示，ASP-PLGA-PEI-PCV2組的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平顯著提高，提示ASP-PLGA-PEI是一種優(yōu)良的PCV2疫苗佐劑，具有誘導(dǎo)高效免疫應(yīng)答的潛力。上述研究證明，抗原可以通過(guò)與中藥多糖共同包封在PLGA中或者吸附在納米粒表面，實(shí)現(xiàn)抗原和佐劑的共遞送，為疫苗的臨床應(yīng)用設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。具體見(jiàn)圖2。

表2 PLGA載中藥抗腫瘤成分在靶向遞藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

3 結(jié)語(yǔ)與展望

近年來(lái)，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率越來(lái)越高，成為危害人類(lèi)健康的主要疾病之一。隨著分離技術(shù)和藥理學(xué)科地不斷發(fā)展，越來(lái)越多的中藥單體成分被證實(shí)具有顯著的抗腫瘤作用。然而許多中藥抗腫瘤成分由于溶解性低、穩(wěn)定性差、半衰期短等自身局限性限制了其開(kāi)發(fā)和利用?；赑LGA優(yōu)良的載體性能，學(xué)者們通過(guò)乳化溶劑揮發(fā)法、復(fù)乳法、沉淀法、透析法等方法實(shí)現(xiàn)對(duì)不同溶解性的中藥抗腫瘤成分的物理包埋，有效改善藥物在體內(nèi)的性質(zhì)。然而，疏水性強(qiáng)的裸PLGA納米粒通常存在幾個(gè)缺點(diǎn)：（1）與蛋白發(fā)生不可逆吸附（“蛋白質(zhì)電暈”現(xiàn)象）；（2）在體內(nèi)容易被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)識(shí)別和攝取，導(dǎo)致體循環(huán)短；（3）對(duì)細(xì)胞的黏附性差，對(duì)細(xì)胞膜的滲透性低；（4）靶向性低，容易對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用。因此，通過(guò)控制納米粒的粒徑大小，對(duì)納米粒表面電荷、親水性/疏水性進(jìn)行改造，將特殊靶頭、敏感基團(tuán)裝配到納米粒中，以及用不同細(xì)胞膜仿生修飾PLGA，賦予載藥納米粒靶向性，提高抗腫瘤效率并減少毒副作用。

表3 PLGA載中藥多糖在增強(qiáng)免疫中的實(shí)例

圖2 疫苗納米顆粒的2種制備方法示意圖[69-70]

PLGA載中藥多糖在免疫佐劑的應(yīng)用逐漸引起科學(xué)家的關(guān)注，但相關(guān)研究不夠全面，體內(nèi)評(píng)價(jià)和機(jī)制研究實(shí)驗(yàn)尚待開(kāi)展。此外，《皇帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”。免疫系統(tǒng)與中醫(yī)的“正氣”具有很強(qiáng)的一致性，而人體免疫力下降是癌癥發(fā)生和發(fā)展的主要因素[71]。中藥多糖具有顯著的免疫增強(qiáng)作用，對(duì)腫瘤的預(yù)防和治療具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。一方面，可以阻止“邪氣”對(duì)人體的侵犯預(yù)防腫瘤的發(fā)生；另一方面，通過(guò)提高機(jī)體功能促進(jìn)預(yù)后而防止腫瘤復(fù)發(fā)。因此，基于中藥多糖的免疫治療及其聯(lián)合治療在抗腫瘤領(lǐng)域極具潛力。

PLGA作為新型有機(jī)載體，在體內(nèi)最終被降解成二氧化碳和水并排出體外，為把中藥制成新劑型應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域提供了選擇。目前，基于PLGA納米粒的中藥抗腫瘤研究大多局限于中藥單體成分，這與中醫(yī)傳統(tǒng)用藥理論的融入尚有欠缺。中藥有效部位一定程度上保留了中藥多成分的特點(diǎn)，以及不同成分之間固有的配伍屬性，利用PLGA遞送中藥有效部位，有助于中藥制劑對(duì)腫瘤網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進(jìn)行多方面抑制。腫瘤是一種及其復(fù)雜的疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及多種信號(hào)通路。聯(lián)合治療通過(guò)整合多種信號(hào)通路、多種作用機(jī)制、多個(gè)靶點(diǎn)、多種治療方法克服了傳統(tǒng)單一治療的局限性，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的最大療效。目前，基于PLGA載體在中藥抗腫瘤成分的聯(lián)合治療已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，如中藥與化療的聯(lián)合[30,72-74]、中藥和光療的聯(lián)合[75-76]、中藥和基因治療的聯(lián)合[65]、多種中藥活性成分的聯(lián)合[57,77-78]等。與傳統(tǒng)的單一治療相比，腫瘤聯(lián)合治療具有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、提高抗腫瘤效率、減少不良反應(yīng)、增強(qiáng)預(yù)后效果的優(yōu)勢(shì)，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。另外，在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中素有“以毒攻毒”的辨證法則，善用毒性藥物治療疑難雜癥。對(duì)于部分毒性中藥，不能僅僅看到其毒性作用，更應(yīng)挖掘其在治療腫瘤中的潛力和優(yōu)勢(shì)。因此，以中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代新劑型和新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的高度融合，將是未來(lái)中藥用于抗惡性腫瘤的主要研究方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on antitumor components in traditional Chinese medicine loaded with PLGA nanoparticles

HUANG Hua-ting1, CAI Meng-ru1, FU Jing2, LIU Jing1, SUN Ming-yi1, YOU Long-tai1, LANG Xiao-xue1, HU Xue-ling1, WANG Kai-xin1, NI Jian1, DONG Xiao-xu1

1. School of Chinese Material Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102488, China 2. Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University, Beijing Institute of Chinese Medicine, Beijing 100010, Chinia

Polylactic co-glycolic acid (PLGA), an organic polymer material, is composed of lactic acid and glycolicacid in the required proportion. It has the advantages of biodegradability, good biocompatibility, structural modification and controllable drug release speed, which has been widely used in the field of drug delivery. With the in-depth study of the active substances, the antitumor components in traditional Chinese medicine have been proven to have the advantages of high efficiency and low toxicity, which has become a research hotspot in the field of tumor therapy. In recent years, the antitumor components in traditional Chinese medicine have been successfully loaded into PLGA nanoparticles through emulsion-solvent evaporation method, double emusion method, nanoprecipitation method and dialysis method, which have been applied to improve the properties of drug, targeting system, immune adjuvant and other fields. The preparation and application of PLGA nanoparticles loaded antitumor components in traditional Chinese medicine in recent years are reviewed in this paper, hoping to provide references for the research of new drug delivery system of antitumor components of traditional Chinese medicine.

PLGA; traditional Chinese medicine; antitumor activity; preparation methods; targeted drug delivery; immune adjuvant

R283

A

0253 - 2670(2022)22 - 7295 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.22.034

2022-06-23

中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金資助（2022-JYB-XJSJJ015）

黃華婷，女，在讀碩士研究生，從事中藥新劑型與新技術(shù)的研究。E-mail: hht09091829@163.com

倪 健，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥新劑型與新技術(shù)的研究。E-mail: njtcm@263.net

董曉旭，男，博士，講師，從事中藥新劑型與新技術(shù)的研究。E-mail: dxiaoxv@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]