母乳中VA與嬰幼兒健康研究進(jìn)展

賈宏信，蘇米亞，陳文亮，劉海安

（乳業(yè)生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海乳業(yè)生物工程技術(shù)研究中心，光明乳業(yè)股份有限公司乳業(yè)研究院，上海 200436）

母乳能為嬰兒提供早期生長發(fā)育所需的所有營養(yǎng)物質(zhì)，這其中包括大量的微量營養(yǎng)素，如維生素、礦物質(zhì)等[1]。母乳中的VA除包括類視黃醇之外，還包括大量的類胡蘿卜素，如β-胡蘿卜素、β-隱黃質(zhì)、α-胡蘿卜素、番茄紅素、葉黃素和玉米黃質(zhì)等[2-5]。研究顯示，母乳中的類胡蘿卜素和視黃醇對于嬰兒視覺健康、免疫健康及生長發(fā)育等具有重要作用[6-8]。嬰幼兒生命早期攝入足夠的VA可有效提高其免疫功能[9-11]、抗感染能力及降低死亡率[12-13]。本文就母乳類胡蘿卜素和類視黃醇含量、變化及其健康功能進(jìn)行綜述，以期為嬰幼兒配方乳粉配方設(shè)計(jì)提供參考。

1 母乳中VA

1.1 母乳VA含量及其生物活性

VA是一類具有視黃醇生物活性的物質(zhì)，主要包括視黃醇及其代謝產(chǎn)物、VA原類胡蘿卜素[6,14]。而母乳中含量最高的VA為視黃醇，另外還含有一定量的β-胡蘿卜素、β-隱黃質(zhì)、α-胡蘿卜素、番茄紅素、葉黃素等類胡蘿卜素[2-5]。在母乳中，視黃醇及類胡蘿卜素的含量會隨著泌乳期的延長而降低，具體表現(xiàn)為初乳＞過渡乳＞成熟乳[3,5]（表1，圖1）。因受限于研究者檢測技術(shù)、母乳研究取樣時(shí)間、研究關(guān)注點(diǎn)等因素限制，已有數(shù)據(jù)顯示母乳初乳、過渡乳和成熟乳中各VA的具體含量尚不完善。但通過匯總文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可知，母乳中各類VA在不同泌乳期（初乳、過渡乳、成熟乳）的具體含量（平均值范圍）為：視黃醇478～1 920、440～1 270、178～825 μg/L；β-胡蘿卜素67～658、24～428、8.6～258 μg/L；葉黃素+玉米黃質(zhì)44～349、30～133、3～250 μg/L；β-隱黃質(zhì)34～714、16～28、4～44 μg/L；番茄紅素74～960、13～28、3～66 μg/L（表1）。研究顯示，隨著泌乳期的延長，極性較弱的類胡蘿卜素（番茄紅素、β-胡蘿卜素、α-胡蘿卜素）含量比極性類胡蘿卜素更易降低[2-3]，如有研究[2]顯示，與初乳相比，成熟乳中番茄紅素含量下降99%，β-胡蘿卜素下降92%，β-隱黃質(zhì)下降83%，葉黃素下降32%，玉米黃質(zhì)下降22%。

表1 母乳中類胡蘿卜素和視黃醇含量Table 1 Carotenoid and retinol content in breast milk μg/L

圖1 不同泌乳期母乳中β-胡蘿卜素（A）、葉黃素＋玉米黃質(zhì)（B）及視黃醇（C）含量Fig.1 Contents of β-carotene (A), lutein + zeaxanthin (B) and retinol (C)in breast milk at different stages of lactation

不同來源的VA在體內(nèi)的消化吸收及生物活性不同，早期利用視黃醇當(dāng)量（retionl equivalent，RE）來評估膳食VA活性，而隨著對膳食VA原類胡蘿卜素消化吸收的深入研究，發(fā)現(xiàn)膳食來源的類胡蘿卜素具有更低的吸收率及生物活性，研究者目前推薦使用視黃醇活性當(dāng)量（retionl activity equivalent，RAE）來科學(xué)評估膳食VA的活性。膳食RAE的計(jì)算方法為：RAE=膳食或補(bǔ)充劑來源全反式視黃醇/μg+1/2補(bǔ)充劑純品全反式β-胡蘿卜素/μg+1/12膳食全反式β-胡蘿卜素/μg+1/24其他膳食VA原類胡蘿卜素/μg[6]?；诖耍瑢τ趮胗變号浞饺榉鄣拈_發(fā)，也主要以強(qiáng)化視黃醇、視黃酯及β-胡蘿卜素來實(shí)現(xiàn)。目前GB 10765—2021《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 嬰兒配方食品》規(guī)定VA為必需成分，含量為14～36 μg RE/100 kJ，且標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定嬰兒配方食品能量值應(yīng)為250～295 kJ/100 mL，據(jù)此推算嬰兒配方食品中VA含量應(yīng)為350～1 062 μg RE/1 000 mL。嬰兒配方食品中VA的這一含量范圍略低于母乳初乳VA水平，高于母乳成熟乳VA水平，與母乳過渡乳相近。

1.2 母乳類胡蘿卜素的分布

母乳中類胡蘿卜素總量會隨著泌乳期的延長而降低，但各類胡蘿卜素在總類胡蘿卜素中的占比并不表現(xiàn)為一致的下降或上升趨勢[2-3,35]。研究[2-3]顯示，母乳中葉黃素+玉米黃質(zhì)在總類胡蘿卜素中的占比會隨著泌乳期的延長而升高，β-胡蘿卜素和番茄紅素在總類胡蘿卜素中的占比會隨著泌乳期的延長而降低，β-隱黃質(zhì)在總類胡蘿卜素中的占比隨著泌乳期的延長而相對穩(wěn)定。且分析顯示，中國母乳初乳中β-胡蘿卜素和番茄紅素總占比約60%，過渡乳和成熟乳中葉黃素和玉米黃質(zhì)總占比約50%；一般來說，母乳中各類胡蘿卜素的占比分布為：初乳，β-胡蘿卜素≈番茄紅素＞β-隱黃質(zhì)≈葉黃素+玉米黃質(zhì)＞α-胡蘿卜素；過渡乳，葉黃素+玉米黃質(zhì)＞β-胡蘿卜素＞β-隱黃質(zhì)≈番茄紅素＞α-胡蘿卜素；成熟乳，葉黃素+玉米黃質(zhì)＞β-胡蘿卜素≈β-隱黃質(zhì)＞番茄紅素＞α-胡蘿卜素（表1）。

1.3 影響母乳VA含量的因素

母乳VA的含量除受泌乳期這一主要影響因素影響外，地域、乳母膳食、母乳脂肪含量等也會影響母乳VA含量，且VA種類不同，其影響因素也不同[5,16,20-21,44]。Nguyen等[16]曾研究亞洲4 個(gè)不同國家（中國、韓國、巴基斯坦、越南）母乳中視黃醇和葉黃素含量，通過分析發(fā)現(xiàn)，視黃醇含量韓國和中國母乳顯著低于巴基斯坦和越南母乳，而葉黃素含量中國母乳高于韓國、巴基斯坦和越南母乳，說明地域不同、乳母膳食不同，可能會影響母乳中視黃醇的含量。另一項(xiàng)針對澳大利亞、加拿大、中國、墨西哥、智利、日本、菲律賓、英國、美國9 個(gè)國家的研究顯示，母乳中類胡蘿卜素的含量在各國之間存在巨大差異，β-隱黃質(zhì)差異約7 倍，α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、葉黃素+玉米黃質(zhì)和番茄紅素差異約3 倍，視黃醇差異約1.5 倍[5]。需要注意的是，對于視黃醇和類胡蘿卜素來說，其含量影響因素也不同，如Duan等[20,44]研究顯示，視黃醇含量與母乳脂肪含量呈正相關(guān)，但類胡蘿卜素與母乳脂肪含量無相關(guān)性，說明母乳脂肪含量的變化不會影響類胡蘿卜素的含量，但是會影響母乳視黃醇的含量。另外，乳母膳食額外補(bǔ)充VA也可顯著影響母乳的VA含量，如Grilo等[41]研究發(fā)現(xiàn)，乳母膳食額外補(bǔ)充高劑量VA可有效提高其初乳視黃醇含量（為對照組2 倍以上），Stoltafus等[45]則發(fā)現(xiàn)，乳母膳食補(bǔ)充高劑量VA，其成熟乳（泌乳1～8 個(gè)月）視黃醇含量會一直高于未補(bǔ)充VA組母乳視黃醇含量。

2 VA與嬰幼兒健康

VA除具有維持嬰兒視覺健康作用外，還具有促進(jìn)免疫、調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞和骨骼細(xì)胞的生長和分化、維持生殖發(fā)育、骨質(zhì)代謝和生長發(fā)育的作用[6,14]。視黃醇被細(xì)胞吸收，與細(xì)胞胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合，可以作為一系列核受體的配體和激活劑，調(diào)控基因表達(dá)、酶及蛋白質(zhì)的合成，進(jìn)而影響嬰幼兒的健康發(fā)育。而VA缺乏可降低嬰幼兒的抗感染力，增加?jì)胗變旱陌l(fā)病率和死亡率。

2.1 VA與嬰幼兒的視覺健康

VA對于嬰幼兒的視覺健康不但體現(xiàn)在視覺發(fā)育上，也體現(xiàn)在暗適應(yīng)保護(hù)上。人的視覺發(fā)育始于胎兒期，一直持續(xù)到兒童期。在孕期的15～18 周，胎兒的視網(wǎng)膜開始血管化，嬰兒出生后16 周內(nèi)，視錐細(xì)胞逐漸在中央凹中占主導(dǎo)地位，密度接近成年人，視敏度得到改善[8,46]。嬰兒出生后（0～1.7 歲）葉黃素和玉米黃質(zhì)在視網(wǎng)膜黃斑區(qū)快速積累，且視網(wǎng)膜黃斑葉黃素含量高于玉米黃質(zhì)[47]。葉黃素和玉米黃質(zhì)在視網(wǎng)膜的沉積為視網(wǎng)膜遭受光損傷和氧損傷提供了保護(hù)作用。獼猴模型的研究表明，從出生至生命的整個(gè)過程中，膳食缺乏類胡蘿卜素會造成視網(wǎng)膜正常的黃色黃斑色素缺乏，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中心凹密度下降，抗藍(lán)光損害的能力較弱等[48]。而Manzoni等[49]通過對早產(chǎn)兒膳食補(bǔ)充葉黃素和玉米黃質(zhì)證實(shí)，早產(chǎn)兒補(bǔ)充葉黃素和玉米黃質(zhì)后，其閾值視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）發(fā)生率較未補(bǔ)充嬰兒降低40%，且減少了早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變從1期或2期發(fā)展到閾值ROP的比率。另外，視網(wǎng)膜上與暗視覺有關(guān)的視桿細(xì)胞含有視紫紅質(zhì)，而視紫紅質(zhì)是由11-順式視黃醛與視蛋白結(jié)合而成，視紫紅質(zhì)感光后，11-順式視黃醛轉(zhuǎn)變?yōu)槿词揭朁S醛并與視蛋白分離，產(chǎn)生視覺電信號；解離后的全反式視黃醛又經(jīng)視桿細(xì)胞外端的VA還原酶作用變?yōu)閂A，然后由色素上皮細(xì)胞微粒體中的酯酶將其酯化形成酯，貯存于色素上皮細(xì)胞內(nèi)，需要時(shí)再異構(gòu)為11-順式VA，維持暗適應(yīng)；VA缺乏會導(dǎo)致11-順式視黃醛缺乏，暗適應(yīng)時(shí)間延長[6,50]。

2.2 VA補(bǔ)充與嬰幼兒免疫功能提升

VA可促進(jìn)免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，提高免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgG水平，并下調(diào)干擾素γ，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[9]。而機(jī)體缺乏VA時(shí)，免疫細(xì)胞內(nèi)視黃酸受體表達(dá)會水平下降，導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能下降[6]。Garbe[51]研究表明，VA是影響T細(xì)胞增殖和活化的重要因子，VA缺乏使T細(xì)胞G0/G1期受阻，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損、感染性疾病的發(fā)病率和死亡率增加。Villamor等[52]研究顯示，VA缺乏可使上皮細(xì)胞的完整性及機(jī)體免疫受損，增加感染性疾病的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。近年來研究顯示，VA缺乏是引起嬰幼兒出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染[10,53]和喘息性疾病[7,10-11]的主要原因之一。而VA補(bǔ)充可有效降低或改善由于VA缺乏引起的反復(fù)呼吸道感染和喘息性疾病。如齊雙輝等[53]研究顯示，補(bǔ)充VA可有效提高嬰幼兒免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）水平及外周血淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+）絕對數(shù)，進(jìn)而提高嬰幼兒機(jī)體免疫力，降低嬰幼兒反復(fù)呼吸道感染疾病的復(fù)發(fā)次數(shù)，縮短其病程；劉暢等[11]研究顯示，補(bǔ)充VA可改善嬰幼兒血清VA含量，減少喘息性疾病患兒喘息發(fā)作次數(shù)，防止患兒的喘息反復(fù)發(fā)作。另外，也有研究顯示，VA可增強(qiáng)與T細(xì)胞有關(guān)抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，嬰幼兒補(bǔ)充VA可提高對于破傷風(fēng)[54]、白喉[55]、乙肝[9]疫苗的抗體反應(yīng)，提高疫苗的免疫效果。

2.3 VA補(bǔ)充與嬰幼兒VA缺乏癥

VA膳食補(bǔ)充可改善嬰兒血清視黃醇含量，改善嬰幼兒VA缺乏癥（嬰幼兒VA缺乏癥是指機(jī)體所有形式和任何程度的VA不足的表現(xiàn)）。對于嬰兒VA缺乏建議進(jìn)行VA大劑量補(bǔ)充治療（＜6 月齡，50 000 IU，在10、14、16 周齡補(bǔ)充；6～11 月齡，10 000 IU，4～6 個(gè)月1 次；＞1 歲，20 000 IU，4～6 個(gè)月1 次）[56]。世界衛(wèi)生組織的多國實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)婦產(chǎn)后（18～42 d）補(bǔ)充200 000 IU VA，嬰兒（產(chǎn)后6、10、14 周）補(bǔ)充25 000 IU VA，可降低低血清視黃醇嬰兒的比例[57]。Bahl等[58]同樣發(fā)現(xiàn)，乳母（產(chǎn)后18～42 d）及其嬰兒（產(chǎn)后6、10、14 周）補(bǔ)充VA降低了嬰兒血清視黃醇缺乏的比例，以及VA貯存量低嬰兒的比例。另外，除了嬰幼兒直接膳食補(bǔ)充VA外，乳母膳食補(bǔ)充VA也可以改善嬰幼兒VA缺乏癥，一項(xiàng)研究顯示，通過為乳母補(bǔ)充VA可有效提高母乳中VA的含量，進(jìn)而降低其喂養(yǎng)嬰幼兒患低血清視黃醇的發(fā)病率[44]。

2.4 VA補(bǔ)充與嬰幼兒死亡率

VA是一種必需的營養(yǎng)素，其在視覺、細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育、生殖、生長和免疫系統(tǒng)具有重要作用[14]。VA缺乏會導(dǎo)致新生兒肺、呼吸道、胃腸道、腎臟、心臟和免疫系統(tǒng)發(fā)育遲緩和功能缺陷，增加其死亡率[13]。研究顯示，新生兒補(bǔ)充VA可降低嬰兒的死亡率[12-13,59]，如Rahmathullah等[12]研究顯示，新生兒出生后1 d或2 d補(bǔ)充VA（24 000 IU）相比于未補(bǔ)充新生兒，前6 個(gè)月嬰兒的死亡率下降22%；Klemm等[13]通過分析補(bǔ)充VA（50 000 IU）和未補(bǔ)充VA出生嬰兒死亡率（0～24 周）發(fā)現(xiàn)，與未補(bǔ)充VA相比，補(bǔ)充VA的嬰兒全因死亡率降低15%。

另外，乳母VA水平會影響其母乳VA水平，有研究顯示，乳母VA缺乏會影響嬰兒的生存率，如Semba等[60]研究發(fā)現(xiàn)，孕期母體VA缺乏可能導(dǎo)致嬰兒死亡率升高，VA水平＜0.32 μmol/L（四分位數(shù)）的產(chǎn)婦所生嬰兒的死亡率為VA水平0.32～0.96、0.96～1.40 μmol/L和＞1.40 μmol/L產(chǎn)婦所生嬰兒的3 倍。而Coutsoudis等[61]研究顯示，針對HIV陽性孕婦補(bǔ)充VA，可降低孕婦早產(chǎn)率（安慰劑組為17.4%，VA治療組為11.4%），提高嬰兒生存率。

3 結(jié) 語

隨著人們對類胡蘿卜素和類視黃醇在母乳中含量研究的不斷深入，以及類胡蘿卜素和類視黃醇對嬰幼兒健康作用的不斷研究，人們逐漸認(rèn)識到類胡蘿卜素和類視黃醇對于生命早期的健康發(fā)育非常重要。但是，已有數(shù)據(jù)并不豐富，如不同地區(qū)/國家不同泌乳時(shí)間母乳中VA的含量范圍不完善，VA與乳母膳食的具體關(guān)系信息還比較缺乏，母乳源VA與膳食攝入VA的嬰幼兒消化吸收利用率并不清楚。因此，未來需要進(jìn)一步分析研究不同國家、地區(qū)母乳VA的具體含量，確認(rèn)母乳VA的合理含量范圍以及嬰幼兒健康發(fā)育VA的需要量，為嬰幼兒配方乳粉的開發(fā)提供參考依據(jù)，以促進(jìn)嬰幼兒配方乳粉的健康發(fā)展。