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    HJV基因突變致多器官損傷的成人遺傳性血色病1例報(bào)告

    2022-11-16 08:01:18吳樹(shù)鐸詹沂博李新華許長(zhǎng)磊曹敏玲池曉玲
    臨床肝膽病雜志 2022年11期
    關(guān)鍵詞:血色遺傳性鐵蛋白

    吳樹(shù)鐸,詹沂博,李新華,許長(zhǎng)磊,曹敏玲,池曉玲

    1 廣東省中醫(yī)院 肝病科,廣州 510120;2 廣州中醫(yī)藥大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣州 510006;3 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 感染性疾病科,廣州 510630

    遺傳性血色病又稱遺傳性血色素沉著癥,是一種多發(fā)于北歐血統(tǒng)人群的、以鐵在體內(nèi)過(guò)度沉積導(dǎo)致組織損傷為主要病理特點(diǎn)的遺傳性疾病。鐵的沉積常發(fā)生于肝臟、心臟、內(nèi)分泌腺、關(guān)節(jié)及皮膚,受累部位可出現(xiàn)形態(tài)或功能的異常,但臨床癥狀因人而異,即使有鐵的過(guò)度沉積,少部分人亦無(wú)任何的臨床表現(xiàn),給診斷帶來(lái)了一定的困難。遺傳性血色病在我國(guó)罕見(jiàn)報(bào)道,臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)相對(duì)不足,臨床經(jīng)常誤診?,F(xiàn)報(bào)道1例HJV基因突變導(dǎo)致多器官損傷的遺傳性血色病病例,供臨床醫(yī)師參考。

    1 病例資料

    患者女性,漢族,31歲,因“發(fā)現(xiàn)肝功能異常1年余”于2021年3月4日來(lái)廣東省中醫(yī)院肝病科診治。

    患者于2019年12月開(kāi)始出現(xiàn)閉經(jīng),2020年1月開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)口干、多飲、多食、多尿,于2020年5月在外院住院確診為“2型糖尿病,繼發(fā)性閉經(jīng)”。住院期間首次發(fā)現(xiàn)肝功能異常(ALT 41 U/L,AST 54 U/L,GGT 56 U/L),但因無(wú)相關(guān)癥狀體征而未予以進(jìn)一步系統(tǒng)診治。出院后多次復(fù)查肝功能提示異常,遂來(lái)本院肝病科就診并收治入院。病程中,精神、食欲欠佳,口干口苦,大便正常,小便如上述,體質(zhì)量下降。既往史:2020年6月13日患者因“反復(fù)口干,多飲6個(gè)月余”在本院內(nèi)分泌科住院,診斷為2型糖尿病高血糖狀態(tài)、垂體功能減退,繼發(fā)性閉經(jīng),胰腺萎縮,并維持胰島素注射控制血糖;否認(rèn)酗酒等不良嗜好,月經(jīng)15歲初潮,周期紊亂,已婚,無(wú)避孕2年未孕;否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史,否認(rèn)家族病史、手術(shù)及輸血史;查體:神清,精神疲倦,慢性病容,雙側(cè)小腿可見(jiàn)皮膚毛囊色素沉著,皮膚、鞏膜無(wú)黃染,肝掌征(-),蜘蛛痣(-),心律不齊,偶可聞及早搏,各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音,腹部平坦,無(wú)腹壁靜脈曲張,腹壁柔軟,全腹無(wú)壓痛及反跳痛,肝脾肋下未及,肝脾區(qū)無(wú)壓痛及叩擊痛,無(wú)移動(dòng)性濁音,無(wú)雙下肢凹陷性浮腫,無(wú)撲翼樣震顫。

    行輔助檢查,肝功能:AST 49 U/L,ALP 115 U/L,總膽汁酸(TBA)93.9 μmol/L;生化:總蛋白 59.8 g/L,白蛋白 37.7 g/L,總膽固醇 3.37 mmol/L,肌酐 35 μmol/L,尿酸 141 μmol/L,葡萄糖 8.60 mmol/L,磷 1.57 mmol/L;尿常規(guī):尿葡萄糖(干化學(xué))(+++);糖化血紅蛋白 A1c 7.4%;性激素5項(xiàng):卵泡刺激素<0.10 IU/L,孕酮 1.06 nmol/L,促腎上腺皮質(zhì)激素(00∶00)<0.22 pmol/L,(7∶00~9∶00)5.57 pmol/L,(15∶00~17∶00)0.42 pmol/L(參考值范圍:1.60~13.90 pmol/L);鐵代謝相關(guān)指標(biāo):不飽和鐵結(jié)合力0.3 μmol/L,總鐵結(jié)合力27.2 μmol/L,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度98.9 %,鐵蛋白>2000 ng/mL;銅藍(lán)蛋白 15.4 mg/dL;糖鏈抗原19-9 66.96 U/mL;血常規(guī)、糞便常規(guī)、凝血功能、甲胎蛋白、肝炎分型6項(xiàng)、自身免疫12項(xiàng)、肝臟自身抗體全項(xiàng)、葡萄糖6-磷酸脫氨酶(G-6-PD)缺陷篩查、EB DNA、CMV DNA均未見(jiàn)明顯異常。動(dòng)態(tài)心電圖:竇性心率;頻發(fā)房性早搏,部分成對(duì),部分房早未下傳,短陣房性心動(dòng)過(guò)速,部分房早二聯(lián)律及三聯(lián)律;偶發(fā)室性早搏,部分成對(duì);完全性右束支阻滯。

    行影像學(xué)檢查,心臟彩超:二、三尖瓣少量返流。婦科彩超:子宮體積小,雙側(cè)附件區(qū)未見(jiàn)明顯腫塊。垂體MR(圖1):(1)垂體T1WI及T2WI均呈低信號(hào),增強(qiáng)垂體中心大部分未見(jiàn)強(qiáng)化,周圍薄壁環(huán)形強(qiáng)化,考慮垂體大部分壞死或礦物質(zhì)沉積可能,請(qǐng)結(jié)合臨床;(2)垂體后上部囊腫。上腹部(肝、膽、胰、脾)MR(圖2):肝實(shí)質(zhì)信號(hào)改變,考慮重度鐵離子沉積,注意血液相關(guān)疾??;脾大;膽囊體積增大;胰腺萎縮。

    注:a,冠狀位;b,矢狀位;箭頭示T1WI垂體前葉實(shí)質(zhì)呈明顯低信號(hào)。

    注:a,T1WI;b,T2WI;箭頭示肝實(shí)質(zhì)T1WI、T2WI信號(hào)減低,呈“黑肝癥”。

    為最終明確診斷,同時(shí)評(píng)估肝臟受累情況,遂行肝穿刺活檢術(shù),肝穿刺活檢病理示:HE染色可見(jiàn)大量肝細(xì)胞普遍黑褐色小顆粒沉積,匯管區(qū)中-大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),中度界面炎癥,可見(jiàn)P-P,P-V橋狀壞死;特殊染色見(jiàn)匯管區(qū)、壞死區(qū)纖維化,壞死區(qū)纖維塌陷,形成中量網(wǎng)狀纖維及纖維間隔網(wǎng)絡(luò),普魯士藍(lán)鐵染色,肝組織內(nèi)鐵顆粒沉積(重度)。病理診斷:肝損害,中度,G3S2;肝細(xì)胞內(nèi)鐵顆粒沉積(重度)(圖3)。

    注:a,HE染色;b,普魯士藍(lán)鐵染色;c,網(wǎng)狀纖維染色。

    基因檢測(cè):排除可能引起繼續(xù)性鐵過(guò)載的相關(guān)因素后,患者進(jìn)行血色病相關(guān)基因的檢測(cè),結(jié)果提示HJV 基因c.266 G>A(p.C89Y)純合突變。為進(jìn)一步證實(shí)該基因突變來(lái)自遺傳,采集患者雙親的血樣進(jìn)行HJV基因突變家系一代驗(yàn)證,Sanger 測(cè)序結(jié)果(圖4)顯示:患者父母該位點(diǎn)均發(fā)生雜合突變,證實(shí)患者基因突變來(lái)自于父母的遺傳?;颊咦罱K被診斷為遺傳性血色病(2a型)。

    圖4 患者HJV基因突變位點(diǎn)家系一代測(cè)序峰圖

    治療初期給予患者復(fù)方甘草酸苷護(hù)肝,胰島素降糖,潑尼松口服控制垂體疾病,鹽酸曲美他嗪營(yíng)養(yǎng)心肌,配合中醫(yī)刺絡(luò)放血,刮痧治療,復(fù)查血清鐵 28.4 μmol/L,鐵蛋白>2000 ng/mL,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度92.5%,開(kāi)始誘導(dǎo)期少量放血治療,因患者頻發(fā)房顫,初期放血量每次50 mL/3 d,病情穩(wěn)定后出院;2021年4月22患者因心悸胸悶再次入院,復(fù)查肝功能AST 56 U/L,血清鐵 31.9 μmol/L,給予地高辛、可達(dá)龍控制心率,小劑量激素(強(qiáng)的松 1.25 mg)調(diào)節(jié)激素水平,并給予護(hù)胃、抗骨質(zhì)疏松治療,胰島素控制血糖,同時(shí)給予地拉羅司分散片875 mg/d祛鐵治療,放血療法降低鐵負(fù)荷,每周約500 mL,復(fù)查血清鐵35.7 μmol/L、鐵蛋白>1650 ng/mL,雖然癥狀好轉(zhuǎn),但總體病情未見(jiàn)明顯改善,血清鐵,鐵蛋白仍處于較高水平。出院后患者仍然堅(jiān)持地拉羅司分散片750 mg/d祛鐵治療,每周500 mL放血療法降低鐵負(fù)荷,2021年11月開(kāi)始停用鐵螯合劑地拉羅司,繼續(xù)堅(jiān)持每周500 mL放血治療,患者現(xiàn)基本無(wú)心悸發(fā)作,從治療至今堅(jiān)持放血治療10個(gè)月,共放血19 220 mL,2022年3月17日復(fù)查血清鐵31.9 μmol/L、鐵蛋白276.3 ng/mL,體內(nèi)鐵沉積情況已得到明顯改善,同時(shí)肝功能也得到復(fù)常?;颊咧委熯^(guò)程中鐵代謝及肝功能指標(biāo)的變化情況見(jiàn)表1。

    表1 治療過(guò)程中鐵代謝及肝功能指標(biāo)的變化情況

    2 討論

    肝血色病又稱肝血色素沉著癥或肝鐵過(guò)度沉積癥,是一種因鐵代謝紊亂,胃腸道鐵吸收異常增多導(dǎo)致體內(nèi)鐵過(guò)量的疾病,過(guò)量的鐵不能作為鐵蛋白儲(chǔ)存,也不能與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合參與轉(zhuǎn)運(yùn),而是與檸檬酸鹽等低分子化合物結(jié)合形成非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵。非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵沉積在心臟、胰腺、肝臟、內(nèi)分泌腺、關(guān)節(jié)等組織器官,從而對(duì)這些組織器官的結(jié)構(gòu)和功能造成損傷[1]。血色病根據(jù)病因可分為遺傳性血色病(即狹義的血色病, HFE或非HFE基因缺陷)、繼發(fā)性鐵過(guò)度沉積(最常見(jiàn)的病因?yàn)闊o(wú)效紅細(xì)胞造血、胃腸外鐵超負(fù)荷和慢性肝病等)和混合性血色病。

    遺傳性血色病臨床上起病隱匿,進(jìn)展緩慢,多于40~60歲出現(xiàn)癥狀,男性多于女性。該病在我國(guó)罕見(jiàn), 往往不易得到及時(shí)診斷和有效治療。血色病典型三聯(lián)征為皮膚色素沉著、肝硬化和糖尿病,本例患者首次發(fā)病以內(nèi)分泌腺損害為首發(fā)癥狀,臨床表現(xiàn)為糖尿病及閉經(jīng)、皮膚色素沉著,雖然未出現(xiàn)肝硬化,但存在反復(fù)的肝功能輕度異常表現(xiàn),未能及時(shí)明確血色病診斷。第2次就診因反復(fù)肝功能異常入院,因腹部MR提示重度鐵離子沉積,垂體MR提示礦物沉積而考慮血色病,最終通過(guò)肝穿刺活檢明確診斷,并通過(guò)基因檢測(cè)明確2a型的遺傳性血色病,同時(shí)發(fā)現(xiàn)基因突變新位點(diǎn)。因此,加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)才能做到早診斷,早治療。

    就本例報(bào)道來(lái)看,鐵沉積發(fā)生在患者的肝臟、心臟、內(nèi)分泌器官及皮膚,相應(yīng)引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高、心律失常、糖尿病、閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥以及色素沉著,除了無(wú)明顯的關(guān)節(jié)受累情況發(fā)生外,均符合遺傳性血色病的典型臨床表現(xiàn)[2]。肝血色病患者以血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度明顯升高為實(shí)驗(yàn)室檢查典型特點(diǎn),但腹部彩超肝臟缺乏特征性改變,當(dāng)鐵沉積到一定程度時(shí),肝臟CT表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)密度彌漫性的增高,稱為“白肝癥”,但缺乏敏感性,當(dāng)肝實(shí)質(zhì)鐵含量<150 μmol/g時(shí), CT不能反映肝密度的變化,而且當(dāng)血色病合并脂肪肝時(shí),會(huì)導(dǎo)致肝臟CT值減低, 出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。目前MR全新的非對(duì)稱回波的最小二乘估算法迭代水脂分離技術(shù)(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least square estimation-ironquantification,IDEA-IQ)可以快捷、無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確、定量地診斷肝脂肪含量、鐵含量,不受脂肪肝影響。肝組織內(nèi)鐵含量>1 mg/g時(shí),MR即可出現(xiàn)信號(hào)變化,表現(xiàn)為T1WI、T2WI肝臟信號(hào)明顯減弱,稱為“黑肝癥”,因此MR對(duì)血色病的早期診斷及治療具有重要的臨床意義[3-4]。

    血色病強(qiáng)調(diào)飲食控制,建議食用健康、多樣的飲食,避免食用鐵強(qiáng)化的食物如早餐麥片粥,避免補(bǔ)充鐵劑、維生素C以及大量酒精攝入;推薦素食、半素食或彈性飲食,“素食-乳蛋-家禽-肉食”飲食可能是最佳選擇,避免食用哺乳動(dòng)物的紅肉,選擇家禽的瘦肉和白肉,建議食物和兩餐之間喝水,避免飲用蘇打水、加工過(guò)的果汁或酒精飲料[5]。

    清除身體過(guò)多的鐵是遺傳性血色病的根本治療手段。早在20世紀(jì)50年代,靜脈放血療法就已經(jīng)用于遺傳性血色病患者的治療,可提高存活率并減緩疾病的進(jìn)展,至今仍是治療遺傳性血色病的主要方法之一[6-7],靜脈放血500 mL可去除血管中大約250 mg鐵,隨后人體發(fā)生代償,組織(特別是肝臟)中超負(fù)荷的鐵釋放入血,如此反復(fù)放血可以清除體內(nèi)過(guò)多的鐵,最終目標(biāo)是維持鐵蛋白水平在50 ng/mL左右(無(wú)貧血)[8]。本例患者從初始少量多次放血到逐漸耐受均維持每周放血約500 mL,放血初期配合地拉羅司分散片(17.5 mg/kg)祛鐵治療,現(xiàn)患者居家治療,已停用鐵螯合劑,但仍維持每周500 mL的靜脈放血治療,鐵蛋白逐步下降,2022年3月17日測(cè)血清鐵蛋白276.3 ng/mL,肝功能也得到復(fù)常,而且臨床癥狀也明顯減輕,從初次住院時(shí)陣發(fā)性房顫發(fā)作到現(xiàn)在基本上無(wú)心悸發(fā)作,提示心肌細(xì)胞鐵負(fù)荷得到了減輕。而糖尿病方面,仍應(yīng)用胰島素治療,血糖控制滿意。垂體功能減退方面,以小劑量激素(強(qiáng)的松 1.25 mg/d)口服替代治療調(diào)節(jié)激素水平,病情控制穩(wěn)定。

    本例患者發(fā)生HJV c.266G>A(p.C89Y)純合突變,由于該位點(diǎn)尚未在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道,按照美國(guó)遺傳協(xié)會(huì)推薦致病分析意見(jiàn), 該位點(diǎn)評(píng)估如下,PM2:該位點(diǎn)在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中的頻率為0,為低頻變異;PM5:錯(cuò)義突變所在的同一位置存在其他不同氨基酸變化的致病突變[c.265T>C(p.C89R),PMID 24872867];PP1:家系分析發(fā)現(xiàn)突變與疾病存在共分離;PP3:該變異經(jīng)REVEL、SIFT、PolyPhen_2、MutationTaster、GERP+等多個(gè)生物信息學(xué)功能綜合性預(yù)測(cè)軟件預(yù)測(cè)為有害突變;PP4:突變相關(guān)的疾病與患者的臨床癥狀高度吻合;綜合分析該位點(diǎn)有2個(gè)PM證據(jù)+3個(gè)PP證據(jù),因此該突變疑似致病具有臨床診斷價(jià)值。雖然基因檢測(cè)對(duì)血色病診斷并不是必須的,但有助于推動(dòng)我國(guó)遺傳性血色病的致病機(jī)制和基因診斷研究,隨著基因檢測(cè)的普及,可能會(huì)有更多的突變新位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。此外,近期一項(xiàng)針對(duì)已知的遺傳性血色病致病基因結(jié)合的中國(guó)數(shù)據(jù)研究[9]顯示, HJV是我國(guó)人群中兩大主要致病基因之一, 本例報(bào)道的基因突變可為該研究結(jié)果提供又一佐證,亦將有助于未來(lái)更大規(guī)模的我國(guó)人群血色病基因的相關(guān)研究。

    綜上所述,遺傳性血色病在我國(guó)的發(fā)病率低,起病隱匿,臨床癥狀不典型,容易漏診,對(duì)患者家族成員篩查也很重要,需引起國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生的重視,以更好做到對(duì)該病的早發(fā)現(xiàn)早治療,制訂正確的治療方案控制疾病進(jìn)展,避免器官出現(xiàn)不可逆的損傷,從而有利于提高患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生命。目前放血療法依然是遺傳性血色病最主要治療手段,良好的依從性是治療效果的保證,但仍有部分患者存在放血禁忌證及放血療效欠佳情況,希望基于鐵調(diào)素的療法未來(lái)可能成為誘導(dǎo)期放血療法潛在的輔助治療或者作為放血療法維持期的替代治療。

    倫理學(xué)聲明:本例報(bào)告已獲得患者知情同意。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:吳樹(shù)鐸、詹沂博參與起草文章關(guān)鍵內(nèi)容;許長(zhǎng)磊、曹敏玲負(fù)責(zé)收集總結(jié)患者資料;李新華、池曉玲參與文章架構(gòu)及內(nèi)容的修改,最終定稿。

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