沙庫巴曲纈沙坦對射血分?jǐn)?shù)降低合并低血壓心衰患者的臨床療效及安全性的影響

王艷飛，馬娟，楊云巧

（昆明市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650011）

以各種心臟疾病為病因發(fā)展的最終階段為心衰，是慢性進(jìn)展性疾病[1]。心衰的藥物治療及器械治療已經(jīng)取得長足進(jìn)步，但心衰患者仍有較高的住院率和死亡率，如何進(jìn)一步降低住院率和死亡率仍是目前迫切需要解決的問題。沙庫巴曲纈沙坦鈉片能夠阻斷素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，使血管擴(kuò)張，鈉水潴留減少，心衰臨床癥狀得以緩解。同時作用于利鈉肽系統(tǒng)，相比血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（association for childhood education international，ACEI），能降低射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者21%的心衰再住院風(fēng)險，心血管死亡率減少20%[2]，因?yàn)樵摍C(jī)制使得心衰的治療得以突破。臨床一部分醫(yī)師或患者自身可能會擔(dān)心副作用，出于對血壓過度降低影響臟器灌注的顧慮，而拒絕使用或不足量使用該類藥物，本研究旨在觀察沙庫巴曲纈沙坦對射血分?jǐn)?shù)降低合并低血壓心衰竭患者的心功能及血壓的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科2020 年1 月至2021 年12 月收治的100 例射血分?jǐn)?shù)下降合并低血壓的心衰患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性心力衰竭診斷治療指南2018》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%；（2）收縮壓＜110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對沙庫巴曲、纈沙坦藥物成份或任何輔料過敏者；（2）肝損害達(dá)Child-Pugh 分級C 級及以上，膽汁性肝硬化和膽汁淤積；（3）存在ACEI 或ARB 治療相關(guān)的血管性水腫；（4）遺傳性或特發(fā)性血管性水腫患者；（5）雙側(cè)腎動脈嚴(yán)重狹窄；（6）研究者中途退出研究。本研究獲得昆明市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

觀察組與對照組均接受基礎(chǔ)治療，包括β 受體組織劑、醛固酮受體拮抗劑等，觀察組給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（廠家：Novartis Pharma Stein AG；注冊證號：H20170344）治療，從小劑量25～50 mg 每天2次，根據(jù)患者耐受情況，劑量每2～4 周倍増1次，直至達(dá)到目標(biāo)維持劑量。如果從ACEI 換成諾欣妥，停止ACEI 治療至少36 h 之后再開始使用。對照組給予ACEI 治療。

1.3 評價指標(biāo)

（1）心功能：本研究使用美國GE 公司生產(chǎn)的彩色多普勒超聲儀Vivid 7，探頭頻率2～4 MHz，通過simpon 方法測量出包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LVDd）、左室收縮末內(nèi)徑（LVDs）等指標(biāo)；（2）血清學(xué)指標(biāo)：所有患者采血前空腹 8 h 以上。常規(guī)生化指標(biāo)主要包括：血K+、血Na+、CTNT 等。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測血漿N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），試劑盒購自上海羅氏診斷公司；（3）血壓：受試者測量前靜坐休息 10 min 以上，取坐位，血壓重復(fù)測量2次，取較高值為血壓測量值，并記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級資料分析采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)組與對照組一般資料的對比

2 組性別、年齡、心功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），實(shí)驗(yàn)組，男33例，女17 例；年齡（59.46±15.94）歲；對照組，男37例，女13 例；年齡（61.04±12.30）歲；實(shí)驗(yàn)組心功能I級0例，Ⅱ級13例，Ⅲ級12例，Ⅳ級25例，對照組心功能Ⅰ級3例，Ⅱ級10例，Ⅲ級16例，Ⅳ級21例，見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對照組一般資料對比[（ ）/n（%）]Tab.1 Comparison of the general data of the experimental group and the control group [（）/n（%）]

表1 實(shí)驗(yàn)組與對照組一般資料對比[（ ）/n（%）]Tab.1 Comparison of the general data of the experimental group and the control group [（）/n（%）]

2.2 2 組患者心功能比較

治療后2 組患者LVEF 較前均升高、LVDd、LVDs 較治療前均有降低，2 組LVEF、LVDs 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），LVDd 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 2 組患者心功能比較（ ）Tab.2 Comparison of cardiac function between the two groups of patients（）

表2 2 組患者心功能比較（ ）Tab.2 Comparison of cardiac function between the two groups of patients（）

*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＜0.05。

2.3 2 組患者血K+、血Na+、CTNT、NT-proBNP水平比較

2 組血K+、血Na+、CTNT 治療后有升高，2組治療后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；NTproBNP 治療后有降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 2 組患者血K+、血Na+、CTNT、NT-proBNP 水平比較（）Tab.3 Comparison of blood K+，blood Na+，CTNT，NT-proBNP levels between the two groups（）

表3 2 組患者血K+、血Na+、CTNT、NT-proBNP 水平比較（）Tab.3 Comparison of blood K+，blood Na+，CTNT，NT-proBNP levels between the two groups（）

*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＜0.05。

2.4 2 組患者治療前后血壓包括收縮壓、舒張壓的比較

2 組治療后收縮壓實(shí)驗(yàn)組較治療前有升高，對照組無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2 組治療后舒張壓無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

心衰按照射血分?jǐn)?shù)分為射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰 竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），其射血分?jǐn)?shù)＜40%，主要是由于左心室收縮功能下降造成[3]，由于新四聯(lián)的推薦心力衰竭藥物治療取得了很大進(jìn)展，但心衰的住院率、死亡率仍在不斷增加。心力衰竭發(fā)生的機(jī)制主要是RAAS 過度激活和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）興奮引起。RAAS 的過度激活會導(dǎo)致心室肥厚、高血壓和血管水腫等不良后果，最后心功能受損出現(xiàn)心衰的癥狀及體征[4]。

表4 2 組患者治療前后血壓的比較[（），mmHg]Tab.4 Comparison of blood pressure before and after treatment in the two groups of patients [（），mmHg]

表4 2 組患者治療前后血壓的比較[（），mmHg]Tab.4 Comparison of blood pressure before and after treatment in the two groups of patients [（），mmHg]

*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＜0.05。

指南推薦HFrEF 患者均應(yīng)使用用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）（Ⅰ，A）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）（Ⅰ，B）或血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）（Ⅰ，B）抑制RAAS，降低心衰的發(fā)病率和死亡率[5]。最新指南推薦優(yōu)先ARNI，它的代表藥物是沙庫巴曲纈沙坦鈉，能改善心功能，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，患者生活質(zhì)量提高，降低或減少室性心律失常的發(fā)生[6]，目前是臨床首個血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶雙重抑制劑[7-9]。通過本研究顯示：治療后2 組患者LVEF 較前均升高、LVDd、LVDs 較前均有降低，2 組LVEF、LVDs 有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），LVDd 無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

低血壓、腎功能不全、高鉀血癥、神經(jīng)源性水腫是沙庫巴曲纈沙坦的不良反應(yīng)，心衰患者在經(jīng)歷心室向心性肥厚、舒張功能障礙發(fā)展至心腔擴(kuò)大后往往血壓也會下降至正常水平甚至偏低，一部分醫(yī)生可能會出于對血壓降低影響臟器灌注的考慮，不使用或不足量使用上述藥物[10-11]，2組治療后收縮壓實(shí)驗(yàn)組較治療前有升高，對照組無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），2 組治療后舒張壓無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），使用藥物的劑量、聯(lián)合用藥和患者耐受性等都會影響藥物的安全性。需要按照指南，同時個性化治療，逐漸增加藥物使用劑量，嚴(yán)密隨訪，從而使得患者獲得。不能僅僅只是擔(dān)心藥物的不良反應(yīng)，不使用或不足量使用改善患者預(yù)后的藥物。本研究也顯示：2 組血K+、血Na+、CTNT 治療后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；NTproBNP 有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

心力衰竭患者的最適合血壓水平尚無明確定論[12]，PARADIGM-HF 研究中無論患者基線血壓尤其收縮壓水平如何，沙庫巴曲纈沙坦對HFrEF患者能降低心血管死亡率和心衰再住院率，甚至對于收縮壓＜110mmHg 的患者在治療4 個月后收縮壓會有明顯升高[13-14]，本臨床研究顯示，基線血壓水平偏低甚至合并低血壓的射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者仍可使用沙庫巴曲纈沙坦并不會降低患者血壓。心衰患者血壓低[15]，主要是由于心衰患者心肌收縮力降低，在心臟收縮時心室內(nèi)的血液射向外周的量就會減少，從而可使血壓下降，多以收縮壓降低為主?；颊咄ㄟ^新四聯(lián)治療以后，雖然改善心力衰竭預(yù)后的藥物有降壓作用，但在心力衰竭患者中降壓效果并不明顯，對于血壓偏低的心力衰竭患者獲益更大，心功能得到改善，心肌收縮力增強(qiáng)，此時心衰患者的血壓多會比治療前有所增高，沙庫巴曲纈沙坦鈉在改善射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭患者的癥狀、提升左室射血分?jǐn)?shù)等方面療效明顯，且安全性較高，值得在臨床上推廣應(yīng)用?？傊?，心衰患者基線血壓水平因心功能受損較普通人低，藥物治療對血壓的影響程度及患者生存的獲益也不盡相同。本研究存仍有一定局限性：本研究為單中心、回顧性研究，并且樣本量較小，隨訪時間不長。