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    基于FAERS數(shù)據(jù)庫的司美格魯肽不良事件信號挖掘研究

    2022-11-15 06:46:58吳玥陳力何緒成四川大學華西第二醫(yī)院藥學部成都6004四川省彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科四川彭州6934
    中南藥學 2022年9期
    關鍵詞:美格信號強度胰腺炎

    吳玥,陳力,何緒成(.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部,成都 6004;.四川省彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科,四川彭州 6934)

    胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)是一種對血糖控制和體重調節(jié)具有重要作用的腸促胰島激素[1],通過模擬天然GLP-1 激活GLP-1 受體,以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素的分泌,抑制胰高血糖素分泌,并能夠延緩胃排空,通過中樞性的食欲抑制,減少進食量,從而達到降低血糖的作用[2]。因此,胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑(glucagon like peptide-1,GLP-1RA)成為了近年來的新型降糖藥。司美格魯肽(semaglutide)每周給藥一次,可以提高患者的依從性和生活質量[3]。在2 型糖尿病的隨機臨床試驗中,司美格魯肽使普通患者的體重減輕量是其他GLP-1RA 的3 倍,肥胖患者的體重減輕量是其他GLP-1RA 的2 倍,接近15 kg。在小型隨機對照臨床試驗中,司美格魯肽在三餐中平均降低約25%的能量攝入,還可以降低糖尿病患者的心血管不良事件的風險[4],為全球第3 個上市的每周注射1 次的GLP-1RA[5]。

    近日,國家醫(yī)保局公布2021年國家醫(yī)保目錄調整的結果,司美格魯肽正式納入醫(yī)保并將進行國家談判,該藥即將在臨床使用中出現(xiàn)井噴式增長。作為一種新型藥物,目前對其安全性研究較少,本文將通過挖掘美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,F(xiàn)AERS)對司美格魯肽的不良反應進行研究,為臨床用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    本研究提取美國FAERS 數(shù)據(jù)庫中2019年第1 季度至2021年第3 季度共11 個季度的關于司美格魯肽的不良反應報告,包括患者資料、藥物使用信息、不良事件名稱、結果、報告來源、日期和原發(fā)疾病等內容,將所得資料導入關系型數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)(MYSQL,版本5.7)中,再刪除重復項,篩選出以司美格魯肽為首要懷疑藥物的不良事件報告共11 113 例。

    1.2 數(shù)據(jù)標準化

    藥品不良事件(ADE)的分類和表達采用國際醫(yī)學科學組織理事會《ICH 國際醫(yī)學用語詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)中藥物不良反應術語集的首選系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)和首選術語(preferred term,PT)。在MedDRA 官方網站,將需要漢化的SOC 和PT 英文名導入,系統(tǒng)自動輸出中英文映射表。本文中SOC 和PT 的中英文表達均按照該映射表,提高了研究的可信度與準確度。

    1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

    本研究主要采用的數(shù)據(jù)挖掘方法為比例失衡法中的報告比值比法(reporting odds ratio,ROR)和比例報告比值法(proportional reporting ratio,PRR),具有較高的靈敏性和可信度[6]。該方法以比例失衡法四格表為基礎,通過ROR 法與PRR法公式及閾值表格來計算ROR 和PRR 的數(shù)值[7],如果目標藥物與不良事件之間的頻次和信號強度均大于閾值,則稱為失衡(disproportionality),此時提示生成1 個信號,計算得到的ROR 值和PRR值的數(shù)值越大表示信號越強,提示目標藥物越可能與目標不良事件存在關聯(lián),但并不代表兩者之間一定存在可疑因果關系[8]。

    2 結果

    2.1 不良事件報告病例基本特征

    從美國FAERS 系統(tǒng)中得到以司美格魯肽為目標藥物的ADE 共7424 例,其中女性(4026,54.23%)多于男性(3244,43.70%)。在年齡分布上,平均年齡為62.2 歲,中位年齡為63 歲。報告者以消費者為主,共4339 例,占58.45%。美國報告數(shù)最多,有6467 例,占87.11%。具體報告情況見表1。

    表1 2019—2021年司美格魯肽相關不良事件報告基本信息Tab 1 Basic information of semaglutide related events from 2019 to 2021

    2.2 ADE 累及器官

    對提取到的以司美格魯肽為目標藥物的ADE,通過ROR 法和PRR 法進行篩選,最終得到有效信號192 個,涉及23 個SOC。其中報告數(shù)最多的為胃腸系統(tǒng)疾病,共計6480 例,占58.31%。此外,各類檢查(1461 例,13.15%)、代謝及營養(yǎng)類疾?。?205 例,10.84%)也相對較多。具體見表2 及圖1。

    表2 SOC 項下司美格魯肽ADE 信號檢測Tab 2 ADE signals of semaglutide involved systems organs class

    圖1 各SOC 項下司美格魯肽ADE 信號的報告例數(shù)構成比Fig 1 Proportion of reported cases of semaglutide ADE signal under each SOC

    2.3 ADE 信號挖掘結果

    對以司美格魯肽為目標藥物的ADE 進行篩除,通過ROR 法和PRR 法篩選后,最終得到司美格魯肽信號數(shù)為193 個,PT 報告總數(shù)為11 113例。在有信號的PT 中,分別按相應ADE 發(fā)生頻次(a 值)和信號強度(95%CI下限)的前20 位進行PT 排序(具體數(shù)據(jù)見表3、4)。其中較為常見的ADE 為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等;而相關性較高的ADE 為甲狀腺髓樣癌、噯氣、產品通信問題等。

    表3 司美格魯肽報告數(shù)降序排列的前20 位ADE 信號Tab 3 Top 20 ADE signals of semaglutide signal strength and reports in descending order

    3 討論

    本研究通過ROR 法與PRR 法得到的司美格魯肽ADE 與已知的安全信息基本一致,證實了本研究方法的可靠性,主要的ADE 集中在胃腸系統(tǒng)、各類檢查、代謝及營養(yǎng)類疾病等方面。

    3.1 常見ADE 信號分析

    3.1.1 胃腸道問題 司美格魯肽的常見不良事件為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等,胃腸道反應為最常見的不良反應,多數(shù)為輕中度。有研究顯示,司美格魯肽的胃腸道不良反應會隨著用藥次數(shù)而減輕,患者的耐受性增強,作為一種長效制劑,司美格魯肽在胃腸道耐受方面優(yōu)于短效制劑,提示在臨床用藥選擇上,若患者胃腸道反應大,可考慮使用本品,以降低患者發(fā)生胃腸道不良反應的風險[9]。

    表4 司美格魯肽信號強度前 20 位 ADE 信號Tab 4 Top 20 ADE signals of smeclutide signal intensity

    3.1.2 產品問題 在產品問題方面,產品通信問題及標簽混淆的信號強度高,導致產品配發(fā)錯誤較多,臨床上常見的GLP-1RAs 包括艾塞那肽、度拉糖肽、利拉魯肽和利司那肽,出現(xiàn)這些不良事件的原因可能是同類藥品的通用名易混淆,如司美格魯肽商品名為諾和泰,利拉魯肽商品名為諾和力,醫(yī)務人員在開藥、取藥等過程中易出現(xiàn)差錯。醫(yī)院藥事管理中應加強易混淆藥品管理。

    3.1.3 胰腺的安全性 與健康人群相比,2 型糖尿病患者本身即存在胰腺炎發(fā)病率增高的風險,但仍存在少數(shù)接受GLP-1RAs 的患者發(fā)生胰腺炎的案例報道[10]。本研究也檢測到司美格魯肽具有胰腺炎及胰腺癌不良反應報告。一項關于利拉魯肽的研究結果顯示,胰腺炎的發(fā)生頻數(shù)及信號強度均位于第二位[11],而本研究發(fā)現(xiàn)司美格魯肽關于胰腺炎發(fā)生頻數(shù)及信號強度位于第九位,提示司美格魯肽的不良事件中胰腺炎構成比遠低于利拉魯肽。盡管目前對GLP-1RAs 引起的胰腺炎還有爭議,但現(xiàn)在仍然將胰腺炎作為此類藥物的風險,所以若有胰腺炎病史的患者應考慮其他治療糖尿病的方法,若用藥后疑似出現(xiàn)胰腺炎,應立即停藥,并采取相應措施。

    3.1.4 甲狀腺的安全性 司美格魯肽的兩種制劑在美國都收到了關于甲狀腺 C 細胞腫瘤的官方警告[12]。但這種ADE 僅在嚙齒動物上有研究,機制研究顯示,嚙齒類動物甲狀腺C 細胞中存在GLP-1 受體,GLP-1 受體激動劑可以特異性作用于GLP-1 受體激活甲狀腺C 細胞,分泌降鈣素,上調降鈣素基因表達,從而誘導C 細胞增生和腫瘤形成[13]。但因臨床數(shù)據(jù)有限,尚未明確嚙齒動物中甲狀腺C 細胞腫瘤是否與人類有相關性,所以人類使用本藥后是否引發(fā)此種ADE 尚不明確。本研究顯示,甲狀腺髓樣癌雖然報告數(shù)較少,但關聯(lián)性是最大的,所以臨床用藥上需要特別注意此種ADE 的發(fā)生。

    3.2 研究的局限性

    首先,F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)來源大多數(shù)為美國、英國等歐洲國家,而亞洲國家報告的數(shù)據(jù)較少,不良反應的發(fā)生是否與國家、種族有關尚不明確,所以,研究結果可能與我國的情況有差異。其次,F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫存在缺失、錯誤等情況,可能使結果出現(xiàn)誤差。再次,本研究使用了比例失衡法中的ROR 法、PRR 法,可能存在假陽性信號的情況。最后,雖然本研究中檢測出的 ADE 信號表示司美格魯肽與該ADE 在統(tǒng)計學上具有相關性,但并不能代表它們在生物學上有因果聯(lián)系,尚需進一步的臨床試驗進行探究[14]。在本研究中出現(xiàn)的說明書中未提及的不良反應,如血葡萄糖升高、糖化血紅蛋白升高,這些可能是由于糖尿病的原發(fā)疾病而引起的;而神經緊張不安、注射恐懼,這些可能是糖尿病引起的病痛或者用藥給患者造成心理上的痛苦所引起的。

    4 結論

    本研究基于美國FAERS 數(shù)據(jù)庫,采用ROR 法和PRR 法對司美格魯肽上市后的不良事件進行挖掘,結果與說明書基本一致。司美格魯肽最常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉等,但大多為輕中度,且會隨著用藥次數(shù)而減輕。此外,對患有胰腺炎的患者應考慮使用其他抗糖尿病療法。本研究對臨床安全用藥提供了一定的參考,豐富了司美格魯肽的不良事件信息,有助于降低用藥風險。

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