• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    基于FAERS數(shù)據(jù)庫的司美格魯肽不良事件信號挖掘研究

    2022-11-15 06:46:58吳玥陳力何緒成四川大學華西第二醫(yī)院藥學部成都6004四川省彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科四川彭州6934
    中南藥學 2022年9期
    關鍵詞:美格信號強度胰腺炎

    吳玥,陳力,何緒成(.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部,成都 6004;.四川省彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科,四川彭州 6934)

    胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)是一種對血糖控制和體重調節(jié)具有重要作用的腸促胰島激素[1],通過模擬天然GLP-1 激活GLP-1 受體,以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素的分泌,抑制胰高血糖素分泌,并能夠延緩胃排空,通過中樞性的食欲抑制,減少進食量,從而達到降低血糖的作用[2]。因此,胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑(glucagon like peptide-1,GLP-1RA)成為了近年來的新型降糖藥。司美格魯肽(semaglutide)每周給藥一次,可以提高患者的依從性和生活質量[3]。在2 型糖尿病的隨機臨床試驗中,司美格魯肽使普通患者的體重減輕量是其他GLP-1RA 的3 倍,肥胖患者的體重減輕量是其他GLP-1RA 的2 倍,接近15 kg。在小型隨機對照臨床試驗中,司美格魯肽在三餐中平均降低約25%的能量攝入,還可以降低糖尿病患者的心血管不良事件的風險[4],為全球第3 個上市的每周注射1 次的GLP-1RA[5]。

    近日,國家醫(yī)保局公布2021年國家醫(yī)保目錄調整的結果,司美格魯肽正式納入醫(yī)保并將進行國家談判,該藥即將在臨床使用中出現(xiàn)井噴式增長。作為一種新型藥物,目前對其安全性研究較少,本文將通過挖掘美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,F(xiàn)AERS)對司美格魯肽的不良反應進行研究,為臨床用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    本研究提取美國FAERS 數(shù)據(jù)庫中2019年第1 季度至2021年第3 季度共11 個季度的關于司美格魯肽的不良反應報告,包括患者資料、藥物使用信息、不良事件名稱、結果、報告來源、日期和原發(fā)疾病等內容,將所得資料導入關系型數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)(MYSQL,版本5.7)中,再刪除重復項,篩選出以司美格魯肽為首要懷疑藥物的不良事件報告共11 113 例。

    1.2 數(shù)據(jù)標準化

    藥品不良事件(ADE)的分類和表達采用國際醫(yī)學科學組織理事會《ICH 國際醫(yī)學用語詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)中藥物不良反應術語集的首選系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)和首選術語(preferred term,PT)。在MedDRA 官方網站,將需要漢化的SOC 和PT 英文名導入,系統(tǒng)自動輸出中英文映射表。本文中SOC 和PT 的中英文表達均按照該映射表,提高了研究的可信度與準確度。

    1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

    本研究主要采用的數(shù)據(jù)挖掘方法為比例失衡法中的報告比值比法(reporting odds ratio,ROR)和比例報告比值法(proportional reporting ratio,PRR),具有較高的靈敏性和可信度[6]。該方法以比例失衡法四格表為基礎,通過ROR 法與PRR法公式及閾值表格來計算ROR 和PRR 的數(shù)值[7],如果目標藥物與不良事件之間的頻次和信號強度均大于閾值,則稱為失衡(disproportionality),此時提示生成1 個信號,計算得到的ROR 值和PRR值的數(shù)值越大表示信號越強,提示目標藥物越可能與目標不良事件存在關聯(lián),但并不代表兩者之間一定存在可疑因果關系[8]。

    2 結果

    2.1 不良事件報告病例基本特征

    從美國FAERS 系統(tǒng)中得到以司美格魯肽為目標藥物的ADE 共7424 例,其中女性(4026,54.23%)多于男性(3244,43.70%)。在年齡分布上,平均年齡為62.2 歲,中位年齡為63 歲。報告者以消費者為主,共4339 例,占58.45%。美國報告數(shù)最多,有6467 例,占87.11%。具體報告情況見表1。

    表1 2019—2021年司美格魯肽相關不良事件報告基本信息Tab 1 Basic information of semaglutide related events from 2019 to 2021

    2.2 ADE 累及器官

    對提取到的以司美格魯肽為目標藥物的ADE,通過ROR 法和PRR 法進行篩選,最終得到有效信號192 個,涉及23 個SOC。其中報告數(shù)最多的為胃腸系統(tǒng)疾病,共計6480 例,占58.31%。此外,各類檢查(1461 例,13.15%)、代謝及營養(yǎng)類疾?。?205 例,10.84%)也相對較多。具體見表2 及圖1。

    表2 SOC 項下司美格魯肽ADE 信號檢測Tab 2 ADE signals of semaglutide involved systems organs class

    圖1 各SOC 項下司美格魯肽ADE 信號的報告例數(shù)構成比Fig 1 Proportion of reported cases of semaglutide ADE signal under each SOC

    2.3 ADE 信號挖掘結果

    對以司美格魯肽為目標藥物的ADE 進行篩除,通過ROR 法和PRR 法篩選后,最終得到司美格魯肽信號數(shù)為193 個,PT 報告總數(shù)為11 113例。在有信號的PT 中,分別按相應ADE 發(fā)生頻次(a 值)和信號強度(95%CI下限)的前20 位進行PT 排序(具體數(shù)據(jù)見表3、4)。其中較為常見的ADE 為惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等;而相關性較高的ADE 為甲狀腺髓樣癌、噯氣、產品通信問題等。

    表3 司美格魯肽報告數(shù)降序排列的前20 位ADE 信號Tab 3 Top 20 ADE signals of semaglutide signal strength and reports in descending order

    3 討論

    本研究通過ROR 法與PRR 法得到的司美格魯肽ADE 與已知的安全信息基本一致,證實了本研究方法的可靠性,主要的ADE 集中在胃腸系統(tǒng)、各類檢查、代謝及營養(yǎng)類疾病等方面。

    3.1 常見ADE 信號分析

    3.1.1 胃腸道問題 司美格魯肽的常見不良事件為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等,胃腸道反應為最常見的不良反應,多數(shù)為輕中度。有研究顯示,司美格魯肽的胃腸道不良反應會隨著用藥次數(shù)而減輕,患者的耐受性增強,作為一種長效制劑,司美格魯肽在胃腸道耐受方面優(yōu)于短效制劑,提示在臨床用藥選擇上,若患者胃腸道反應大,可考慮使用本品,以降低患者發(fā)生胃腸道不良反應的風險[9]。

    表4 司美格魯肽信號強度前 20 位 ADE 信號Tab 4 Top 20 ADE signals of smeclutide signal intensity

    3.1.2 產品問題 在產品問題方面,產品通信問題及標簽混淆的信號強度高,導致產品配發(fā)錯誤較多,臨床上常見的GLP-1RAs 包括艾塞那肽、度拉糖肽、利拉魯肽和利司那肽,出現(xiàn)這些不良事件的原因可能是同類藥品的通用名易混淆,如司美格魯肽商品名為諾和泰,利拉魯肽商品名為諾和力,醫(yī)務人員在開藥、取藥等過程中易出現(xiàn)差錯。醫(yī)院藥事管理中應加強易混淆藥品管理。

    3.1.3 胰腺的安全性 與健康人群相比,2 型糖尿病患者本身即存在胰腺炎發(fā)病率增高的風險,但仍存在少數(shù)接受GLP-1RAs 的患者發(fā)生胰腺炎的案例報道[10]。本研究也檢測到司美格魯肽具有胰腺炎及胰腺癌不良反應報告。一項關于利拉魯肽的研究結果顯示,胰腺炎的發(fā)生頻數(shù)及信號強度均位于第二位[11],而本研究發(fā)現(xiàn)司美格魯肽關于胰腺炎發(fā)生頻數(shù)及信號強度位于第九位,提示司美格魯肽的不良事件中胰腺炎構成比遠低于利拉魯肽。盡管目前對GLP-1RAs 引起的胰腺炎還有爭議,但現(xiàn)在仍然將胰腺炎作為此類藥物的風險,所以若有胰腺炎病史的患者應考慮其他治療糖尿病的方法,若用藥后疑似出現(xiàn)胰腺炎,應立即停藥,并采取相應措施。

    3.1.4 甲狀腺的安全性 司美格魯肽的兩種制劑在美國都收到了關于甲狀腺 C 細胞腫瘤的官方警告[12]。但這種ADE 僅在嚙齒動物上有研究,機制研究顯示,嚙齒類動物甲狀腺C 細胞中存在GLP-1 受體,GLP-1 受體激動劑可以特異性作用于GLP-1 受體激活甲狀腺C 細胞,分泌降鈣素,上調降鈣素基因表達,從而誘導C 細胞增生和腫瘤形成[13]。但因臨床數(shù)據(jù)有限,尚未明確嚙齒動物中甲狀腺C 細胞腫瘤是否與人類有相關性,所以人類使用本藥后是否引發(fā)此種ADE 尚不明確。本研究顯示,甲狀腺髓樣癌雖然報告數(shù)較少,但關聯(lián)性是最大的,所以臨床用藥上需要特別注意此種ADE 的發(fā)生。

    3.2 研究的局限性

    首先,F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)來源大多數(shù)為美國、英國等歐洲國家,而亞洲國家報告的數(shù)據(jù)較少,不良反應的發(fā)生是否與國家、種族有關尚不明確,所以,研究結果可能與我國的情況有差異。其次,F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫存在缺失、錯誤等情況,可能使結果出現(xiàn)誤差。再次,本研究使用了比例失衡法中的ROR 法、PRR 法,可能存在假陽性信號的情況。最后,雖然本研究中檢測出的 ADE 信號表示司美格魯肽與該ADE 在統(tǒng)計學上具有相關性,但并不能代表它們在生物學上有因果聯(lián)系,尚需進一步的臨床試驗進行探究[14]。在本研究中出現(xiàn)的說明書中未提及的不良反應,如血葡萄糖升高、糖化血紅蛋白升高,這些可能是由于糖尿病的原發(fā)疾病而引起的;而神經緊張不安、注射恐懼,這些可能是糖尿病引起的病痛或者用藥給患者造成心理上的痛苦所引起的。

    4 結論

    本研究基于美國FAERS 數(shù)據(jù)庫,采用ROR 法和PRR 法對司美格魯肽上市后的不良事件進行挖掘,結果與說明書基本一致。司美格魯肽最常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉等,但大多為輕中度,且會隨著用藥次數(shù)而減輕。此外,對患有胰腺炎的患者應考慮使用其他抗糖尿病療法。本研究對臨床安全用藥提供了一定的參考,豐富了司美格魯肽的不良事件信息,有助于降低用藥風險。

    猜你喜歡
    美格信號強度胰腺炎
    司美格魯肽真能減肥嗎
    降糖藥司美格魯肽不是“減重神器”
    科學導報(2023年52期)2023-09-05 01:12:29
    降糖藥司美格魯肽不是“減重神器”
    科學導報(2023年49期)2023-08-04 01:24:09
    光學相干斷層成像不同掃描信號強度對視盤RNFL厚度分析的影響
    馮琴:降糖減肥新秀一一司美格魯肽
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:42
    孕期大補當心胰腺炎
    室內定位信號強度—距離關系模型構建與分析
    WiFi信號強度空間分辨率的研究分析
    測繪通報(2016年9期)2016-12-15 01:56:16
    基于改進接收信號強度指示的四面體模型井下定位研究
    計算機工程(2015年8期)2015-07-03 12:19:45
    急性胰腺炎致精神失常1例
    国产又色又爽无遮挡免| 嫩草影院新地址| 精品不卡国产一区二区三区| 少妇人妻精品综合一区二区| 最新中文字幕久久久久| 天堂网av新在线| 一二三四中文在线观看免费高清| 三级国产精品欧美在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久久久性生活片| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 欧美日本视频| 国产精品久久久久久久久免| 天美传媒精品一区二区| 久久久成人免费电影| 秋霞伦理黄片| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲av男天堂| 永久免费av网站大全| 赤兔流量卡办理| 高清av免费在线| 色5月婷婷丁香| h日本视频在线播放| 色吧在线观看| 成人二区视频| 国产精品av视频在线免费观看| 日韩欧美一区视频在线观看 | 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲精品国产av蜜桃| 六月丁香七月| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| av网站免费在线观看视频 | 成年女人在线观看亚洲视频 | 乱人视频在线观看| 久久久亚洲精品成人影院| 国产大屁股一区二区在线视频| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产不卡一卡二| 国产成人精品福利久久| 亚洲av电影不卡..在线观看| 免费观看无遮挡的男女| 黄片wwwwww| 欧美人与善性xxx| 青春草国产在线视频| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产伦在线观看视频一区| av线在线观看网站| 一本一本综合久久| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产精品综合久久久久久久免费| 成人午夜精彩视频在线观看| 午夜免费激情av| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 久久久成人免费电影| 神马国产精品三级电影在线观看| 伦理电影大哥的女人| a级一级毛片免费在线观看| 国产精品伦人一区二区| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 日本av手机在线免费观看| 99热网站在线观看| 美女大奶头视频| 午夜福利高清视频| 99久久九九国产精品国产免费| 一级爰片在线观看| 91精品国产九色| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 深爱激情五月婷婷| 久久久久久久久久黄片| 国产精品av视频在线免费观看| av.在线天堂| 国产伦在线观看视频一区| 国产久久久一区二区三区| 亚洲不卡免费看| 成年免费大片在线观看| 一级二级三级毛片免费看| 国产成人免费观看mmmm| 久久热精品热| 国内精品一区二区在线观看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 国产久久久一区二区三区| 日日干狠狠操夜夜爽| 中文天堂在线官网| 大香蕉久久网| 99久久精品一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 联通29元200g的流量卡| 赤兔流量卡办理| 国产在视频线在精品| 一级毛片我不卡| 听说在线观看完整版免费高清| 日韩欧美三级三区| 精品一区二区三卡| 水蜜桃什么品种好| 一个人免费在线观看电影| 国产 亚洲一区二区三区 | 日韩av在线免费看完整版不卡| 1000部很黄的大片| 色5月婷婷丁香| 一级爰片在线观看| 国产一级毛片在线| 国内精品宾馆在线| 69人妻影院| 精品久久久久久久久av| 国产不卡一卡二| 免费电影在线观看免费观看| 搡老乐熟女国产| 亚洲四区av| 国产黄片视频在线免费观看| 一级片'在线观看视频| 日本wwww免费看| 日韩av不卡免费在线播放| 波野结衣二区三区在线| 国产成人a区在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 国产精品熟女久久久久浪| 丝袜美腿在线中文| 嫩草影院精品99| 精品午夜福利在线看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 男人舔奶头视频| 伦理电影大哥的女人| 久久久久久久久中文| 国产一区有黄有色的免费视频 | 国产免费又黄又爽又色| 精品一区二区三卡| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 99久国产av精品| 乱系列少妇在线播放| 天天躁日日操中文字幕| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲伊人久久精品综合| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 欧美最新免费一区二区三区| 尾随美女入室| 又爽又黄a免费视频| 国产精品久久久久久久久免| 韩国av在线不卡| 能在线免费观看的黄片| 卡戴珊不雅视频在线播放| 久久久精品94久久精品| 亚洲综合色惰| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久热精品热| 在线a可以看的网站| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲精品一区蜜桃| 婷婷色av中文字幕| 久久99热6这里只有精品| 成人无遮挡网站| av国产久精品久网站免费入址| 日本av手机在线免费观看| 天美传媒精品一区二区| 18禁在线播放成人免费| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 丰满人妻一区二区三区视频av| 日本wwww免费看| 精品一区二区免费观看| 欧美bdsm另类| 亚洲欧洲国产日韩| 一级毛片电影观看| 乱人视频在线观看| 国产精品人妻久久久影院| 少妇人妻一区二区三区视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 国产精品一区二区在线观看99 | 黄色一级大片看看| 欧美日本视频| 青春草视频在线免费观看| 久久久a久久爽久久v久久| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲图色成人| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 如何舔出高潮| 久久精品久久久久久久性| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产美女午夜福利| 婷婷色av中文字幕| 欧美日韩亚洲高清精品| a级毛色黄片| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲精品456在线播放app| 成人二区视频| 日韩伦理黄色片| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲精品日韩av片在线观看| 草草在线视频免费看| 最近最新中文字幕免费大全7| 免费电影在线观看免费观看| 欧美精品国产亚洲| 久久久久久久午夜电影| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 午夜福利视频精品| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 久久精品久久久久久久性| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 十八禁国产超污无遮挡网站| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产亚洲精品av在线| 成年版毛片免费区| 欧美日韩综合久久久久久| 在线观看av片永久免费下载| freevideosex欧美| 在线观看一区二区三区| 国产男人的电影天堂91| 99九九线精品视频在线观看视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 大香蕉97超碰在线| 51国产日韩欧美| 特大巨黑吊av在线直播| 欧美成人午夜免费资源| 日日啪夜夜爽| 欧美一级a爱片免费观看看| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久久精品免费免费高清| 99re6热这里在线精品视频| h日本视频在线播放| 亚洲成色77777| 成年女人看的毛片在线观看| 免费观看av网站的网址| 久久久亚洲精品成人影院| 日本与韩国留学比较| 久久久成人免费电影| 亚洲精品国产成人久久av| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 麻豆成人午夜福利视频| 国产v大片淫在线免费观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 欧美最新免费一区二区三区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日本免费a在线| 亚洲av福利一区| 免费av观看视频| 国产av码专区亚洲av| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 午夜福利在线在线| 两个人的视频大全免费| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 午夜激情久久久久久久| 色综合站精品国产| 国产高清有码在线观看视频| 美女cb高潮喷水在线观看| 午夜激情欧美在线| 午夜福利成人在线免费观看| 日日啪夜夜爽| 97超碰精品成人国产| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 久久久久精品久久久久真实原创| 亚洲av成人av| 日本免费a在线| 国产精品一区www在线观看| 联通29元200g的流量卡| 免费看不卡的av| 国产白丝娇喘喷水9色精品| av在线蜜桃| 3wmmmm亚洲av在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 一级毛片久久久久久久久女| 男插女下体视频免费在线播放| 青春草国产在线视频| 伊人久久国产一区二区| a级一级毛片免费在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 22中文网久久字幕| 精品久久久久久电影网| 乱人视频在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 天堂俺去俺来也www色官网 | 国产亚洲精品av在线| 欧美日韩综合久久久久久| 街头女战士在线观看网站| 亚洲av免费在线观看| 欧美性感艳星| 国产片特级美女逼逼视频| 内地一区二区视频在线| 亚洲精品一二三| 成人毛片a级毛片在线播放| 久久精品国产自在天天线| 国产精品日韩av在线免费观看| 最新中文字幕久久久久| 99久久精品热视频| av在线天堂中文字幕| 精品人妻熟女av久视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 尾随美女入室| 欧美精品一区二区大全| 亚州av有码| 国产精品久久视频播放| 嘟嘟电影网在线观看| 免费看不卡的av| 身体一侧抽搐| 色综合亚洲欧美另类图片| 日本免费a在线| 韩国av在线不卡| 美女被艹到高潮喷水动态| 国产有黄有色有爽视频| 成人国产麻豆网| av在线播放精品| 色视频www国产| 波多野结衣巨乳人妻| 精品熟女少妇av免费看| 婷婷六月久久综合丁香| 久久精品久久精品一区二区三区| 99热6这里只有精品| 亚洲丝袜综合中文字幕| av福利片在线观看| 日本色播在线视频| 视频中文字幕在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲精品一区蜜桃| 国产成人精品福利久久| 午夜福利高清视频| 亚洲av成人精品一二三区| 18禁在线播放成人免费| 大香蕉97超碰在线| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 搞女人的毛片| 男人舔奶头视频| 亚洲内射少妇av| 精品久久久精品久久久| 中文字幕制服av| 午夜免费男女啪啪视频观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久久精品欧美日韩精品| 大香蕉97超碰在线| 国产乱人偷精品视频| 看十八女毛片水多多多| 日韩中字成人| 午夜亚洲福利在线播放| 乱系列少妇在线播放| 亚洲丝袜综合中文字幕| 婷婷色综合大香蕉| 午夜精品在线福利| 免费大片黄手机在线观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 精品久久国产蜜桃| 日韩亚洲欧美综合| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲最大成人中文| 91av网一区二区| 一区二区三区四区激情视频| 日本一本二区三区精品| av国产免费在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲av电影不卡..在线观看| 天天一区二区日本电影三级| 日韩伦理黄色片| 日本av手机在线免费观看| 嘟嘟电影网在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲熟女精品中文字幕| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产精品久久久久久久久免| 天天一区二区日本电影三级| 少妇被粗大猛烈的视频| av卡一久久| 国产 一区 欧美 日韩| 免费观看在线日韩| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 在现免费观看毛片| 国产色婷婷99| 久久热精品热| 大片免费播放器 马上看| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 99九九线精品视频在线观看视频| 欧美丝袜亚洲另类| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久久99热6这里只有精品| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久综合国产亚洲精品| 日日啪夜夜爽| 黄色日韩在线| 国产 一区精品| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲人成网站在线播| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲精品乱久久久久久| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产精品一区二区在线观看99 | 午夜亚洲福利在线播放| 中文字幕免费在线视频6| 身体一侧抽搐| 午夜福利视频精品| 午夜视频国产福利| 国产精品无大码| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲av电影不卡..在线观看| 欧美区成人在线视频| 午夜激情久久久久久久| 久久久久性生活片| 人人妻人人看人人澡| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 99久久精品一区二区三区| 午夜福利高清视频| 国产不卡一卡二| 日本爱情动作片www.在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 在线a可以看的网站| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲18禁久久av| 国产黄色视频一区二区在线观看| 免费看不卡的av| av国产免费在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 国产高清三级在线| 1000部很黄的大片| 青春草亚洲视频在线观看| 内地一区二区视频在线| 国产免费一级a男人的天堂| 中国国产av一级| 欧美极品一区二区三区四区| 国产有黄有色有爽视频| 色综合站精品国产| 亚洲成人一二三区av| 欧美日韩综合久久久久久| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 亚洲欧美一区二区三区国产| 日韩国内少妇激情av| 国产成人免费观看mmmm| 成人性生交大片免费视频hd| 伦精品一区二区三区| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲国产色片| 国产精品.久久久| 国产成年人精品一区二区| 久久人人爽人人片av| 国产精品.久久久| 欧美精品国产亚洲| 天堂俺去俺来也www色官网 | 日韩一本色道免费dvd| 国产黄片美女视频| 久久久久精品久久久久真实原创| 插阴视频在线观看视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 黄片wwwwww| 老司机影院成人| 十八禁网站网址无遮挡 | 少妇熟女aⅴ在线视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | av又黄又爽大尺度在线免费看| 最近2019中文字幕mv第一页| 免费大片黄手机在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 韩国av在线不卡| 网址你懂的国产日韩在线| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲国产高清在线一区二区三| 青春草亚洲视频在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 日日啪夜夜撸| 欧美成人一区二区免费高清观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 又大又黄又爽视频免费| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产精品久久久久久久电影| 精品一区在线观看国产| 日本三级黄在线观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 久久韩国三级中文字幕| 欧美潮喷喷水| 成人国产麻豆网| 最近2019中文字幕mv第一页| h日本视频在线播放| 精品一区在线观看国产| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产精品国产三级专区第一集| 欧美成人一区二区免费高清观看| 人人妻人人看人人澡| 国产成人91sexporn| 天堂俺去俺来也www色官网 | 免费播放大片免费观看视频在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美不卡视频在线免费观看| 欧美另类一区| 在线观看人妻少妇| 91av网一区二区| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产精品国产三级专区第一集| 天堂√8在线中文| 亚洲综合精品二区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 午夜福利高清视频| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲精品国产av成人精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲最大成人中文| av免费观看日本| 免费观看无遮挡的男女| 超碰97精品在线观看| 日韩电影二区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲自偷自拍三级| 日韩亚洲欧美综合| 成人综合一区亚洲| 国产高潮美女av| 日韩强制内射视频| a级毛色黄片| 身体一侧抽搐| 国产精品久久视频播放| 人人妻人人看人人澡| 高清日韩中文字幕在线| 国产精品一二三区在线看| 亚洲av日韩在线播放| 日本熟妇午夜| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 国产精品伦人一区二区| av在线蜜桃| 一本久久精品| 波野结衣二区三区在线| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 免费黄频网站在线观看国产| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 两个人的视频大全免费| 久久久成人免费电影| 午夜老司机福利剧场| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 人妻夜夜爽99麻豆av| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产在视频线精品| 亚洲av二区三区四区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产伦在线观看视频一区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| av专区在线播放| 午夜激情久久久久久久| 99热这里只有是精品50| 99久久中文字幕三级久久日本| 内地一区二区视频在线| 亚洲欧美日韩无卡精品| 韩国av在线不卡| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产成人aa在线观看| 欧美精品一区二区大全| 精品一区二区三区视频在线| 欧美xxⅹ黑人| 美女cb高潮喷水在线观看| 欧美日韩综合久久久久久| 毛片一级片免费看久久久久| 国产精品99久久久久久久久| or卡值多少钱| 久久久久久久久中文| 男女边吃奶边做爰视频| 日韩电影二区| 国产男人的电影天堂91| 天堂网av新在线| 色吧在线观看| 丝袜喷水一区| 久久久久久久久久黄片| 高清在线视频一区二区三区| 久久久成人免费电影| 亚洲精品一区蜜桃| 精品久久久久久电影网| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲国产av新网站| 国产乱人偷精品视频| 亚洲av.av天堂| 真实男女啪啪啪动态图| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 最近最新中文字幕大全电影3| 最近最新中文字幕免费大全7| 免费黄频网站在线观看国产| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 中文字幕av在线有码专区| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久久久久国产a免费观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产精品三级大全| 国产又色又爽无遮挡免| 欧美另类一区| 亚洲精品一二三| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产亚洲最大av| 日韩成人伦理影院| 免费大片18禁| 十八禁网站网址无遮挡 | 观看美女的网站| 99久久九九国产精品国产免费| 六月丁香七月| 精品不卡国产一区二区三区| 婷婷色综合www| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 五月天丁香电影| 神马国产精品三级电影在线观看|