達(dá)格列凈治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變研究進(jìn)展

王悅 金勇君

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，煙臺(tái) 264100

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，大約75%的1 型糖尿?。═1DM）患者會(huì)發(fā)展成DR，而大約50%的2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者會(huì)發(fā)展成DR［1］。DR 是全球成年人獲得性視力喪失的主要原因。隨著T2DM 的發(fā)病率不斷上升，DR 導(dǎo)致的視力損害和失明的粗患病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)［2］。這主要是因?yàn)樵摬〕跗诎Y狀不明顯，加之患者對(duì)疾病認(rèn)知不夠，導(dǎo)致病情惡化，嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明。因此DR的預(yù)防和治療應(yīng)從糖尿病的早期開始。

降糖藥物種類有很多，然而延緩DR進(jìn)展的降糖藥物未出現(xiàn)，因此延緩視網(wǎng)膜并發(fā)癥的降糖藥物的研發(fā)受到廣大學(xué)者的關(guān)注。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑（SGLT2 inhibitor，SGLT2i）是近年來新興的一類口服降糖藥物，它可以減少腎近端小管中葡萄糖的再吸收從而降低血糖［3］，可以降低血清糖化血紅蛋白水平，誘導(dǎo)體質(zhì)量減輕，還可以降低血壓［4］。大量臨床研究和實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SGLT2i 可以改善DR，為DR 的臨床診療提供了新的思路。

DR 發(fā)生發(fā)展的機(jī)制仍不完全清楚。目前認(rèn)為長(zhǎng)期高糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜發(fā)生一系列相互連接的生化途徑的激活，如高糖誘導(dǎo)的線粒體超氧化物過度生產(chǎn)，導(dǎo)致局部炎癥、線粒體功能障礙、微血管功能障礙和細(xì)胞凋亡等。臨床常用的視網(wǎng)膜檢查包括熒光素血管造影（fluorescence fudus angiography，F(xiàn)FA）、視網(wǎng)膜光學(xué)相干層析成像、B 超成像、視野測(cè)量和數(shù)字視網(wǎng)膜攝影［5］。其中FFA是目前DR最有價(jià)值的診斷方法［6］。DR在FFA下分為非增殖期（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖期（proliferative diabetic retinopathy，PDR）：NPDR 特征包括微動(dòng)脈瘤，點(diǎn)狀、斑點(diǎn)狀出血，棉花狀斑點(diǎn)，串珠狀和環(huán)狀靜脈畸形和毛細(xì)血管床非灌注區(qū)域內(nèi)的大口徑分流血管形成；PDR 涉及新血管的形成，根據(jù)視盤或眼底新血管的范圍和位置及是否有玻璃體出血來進(jìn)行DR分級(jí)［7］。

DR的早期表現(xiàn)

1、血流學(xué)異常

Arzhimatova 等［8］為了探究T1DM 患者球結(jié)膜微血管性質(zhì)及主要血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，對(duì)2 個(gè)試驗(yàn)組患者進(jìn)行數(shù)碼球毛細(xì)鏡檢查、脈搏波速度測(cè)試和容積描記術(shù)測(cè)量，結(jié)果顯示NPDR 患者毛細(xì)血管血流變化明顯：平均靜脈血管寬度增加（P=0.040），動(dòng)脈毛細(xì)血管血流減少（P=0.020），血液淤積增加（P=0.001），血瘀持續(xù)時(shí)間增加（P=0.030），同時(shí)伴有內(nèi)皮功能障礙，其中最顯著的變化是靜脈血管寬度增加。一項(xiàng)薈萃分析提示：DR 患者視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈、睫狀動(dòng)脈及眼動(dòng)脈的血流參數(shù)（包括收縮期血液峰值、舒張后期血流速度）均低于未患糖尿病組，阻力指數(shù)顯著高于未患糖尿病組［9］。盧亞光［10］的研究中還收集了搏動(dòng)指數(shù)這一參數(shù)，搏動(dòng)指數(shù)同樣顯著高于對(duì)照組。

2、血視網(wǎng)膜屏障（blood retinal barrier，BRB）的異常

視網(wǎng)膜屏障也叫做BRB，是由視網(wǎng)膜血管和視網(wǎng)膜色素上皮共同組成的，是保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞、視神經(jīng)免受血液、相鄰組織液內(nèi)細(xì)胞毒性物質(zhì)影響，并為其提供穩(wěn)定代謝環(huán)境的組織結(jié)構(gòu)。DR 出現(xiàn)BRB 的結(jié)構(gòu)破壞和通透性增加，這主要由復(fù)雜的炎癥損傷、細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激參與。視網(wǎng)膜細(xì)胞之間復(fù)雜的相互依賴關(guān)系，無(wú)論是動(dòng)物模型還是人玻璃體或房水炎性因子測(cè)定，炎癥貫穿在視網(wǎng)膜病變的全程［11］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）向視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，改變血管通透性，促進(jìn)血管新生；視網(wǎng)膜色素上皮分泌抑制新生血管的色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）［12］，PEDF 與VEGF 達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，阻止脈絡(luò)膜新生血管的發(fā)展。當(dāng)DR 損傷時(shí)，視網(wǎng)膜色素上皮分泌因子較少，使其平衡打亂，VEGF增多，新生血管形成。同時(shí)視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單位和神經(jīng)炎癥驅(qū)動(dòng)內(nèi)部BRB的破壞［11］。

視網(wǎng)膜周細(xì)胞有類似血管平滑肌的收縮功能，可以調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的血流量和血管通透性，周細(xì)胞對(duì)于維持BRB 的穩(wěn)定性具有重要作用。高血糖、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGE）、炎癥、蛋白激酶C 激活、活性氧簇以及腎素-血管緊張素等可導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡［13］，進(jìn)而導(dǎo)致其功能異常和數(shù)目改變。視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞功能異常和數(shù)目改變是糖尿病視網(wǎng)膜微血管病變的重要特征。

3、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底膜、視網(wǎng)膜增厚和黃斑水腫

血管基底膜（basement membrane，BM）增厚被認(rèn)為是糖尿病微血管病變中最顯著的組織學(xué)病變，代表了DR早期超微結(jié)構(gòu)的改變［14］。血糖長(zhǎng)期增高時(shí)視網(wǎng)膜基底膜成分經(jīng)歷糖基化，進(jìn)而導(dǎo)致AGE 累積增多，AGE 會(huì)導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的積累和BM 的擴(kuò)張。一項(xiàng)研究通過4 組雄性Wistar 大鼠研究發(fā)現(xiàn)AGE 增多伴隨血管基底膜增厚，它在DR 基底膜增厚的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制中起重要作用［15］。氨基胍顯著防止AGE 在糖尿病視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的積累和伴隨BM擴(kuò)張的能力；基底膜擴(kuò)張是糖尿病微血管病變的標(biāo)志，也是DR 的主要病變；盡管這種病變背后的確切機(jī)制仍不清楚，但它可能是由于BM 組件生產(chǎn)過剩和/或退化減少的結(jié)果［15］。Hainsworth 等［16］通過建立豬糖尿病模型，比較糖尿病豬在正常飼糧下視網(wǎng)膜BM 與非糖尿病豬視網(wǎng)膜BM，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），證明視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底膜增厚。

通過觀察測(cè)量黃斑區(qū)和乳頭周圍區(qū)視網(wǎng)膜厚度，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者黃斑及乳頭周圍視網(wǎng)膜厚度明顯高于正常對(duì)照組（P<0.05），所有視網(wǎng)膜厚度參數(shù)，尤其是乳頭周圍圓形掃描，均隨DR嚴(yán)重程度的增加而增加（P<0.05）［17］。

BRB 的改變導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮功能改變，引起過度的血管通透性和水腫性損傷被稱為糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME），DME 貫穿整個(gè)DR 的發(fā)生，是DR患者視力下降的最常見原因［18］。

達(dá)格列凈對(duì)DR的具體作用

達(dá)格列凈作為SGLT2i 的一種新興藥物，它降低血糖的同時(shí)還可以降低心血管疾病病死率、心肌梗死發(fā)生率、終末期腎病或腎功能衰竭的發(fā)生率［19］。它通過調(diào)節(jié)腎小球血壓和濾過，減輕蛋白尿，達(dá)到腎保護(hù)作用，因此它對(duì)糖尿病性腎病的治療意義非凡，同樣作為糖尿病微血管并發(fā)癥的視網(wǎng)膜病變，達(dá)格列凈有無(wú)明顯的治療作用？筆者將從以下幾點(diǎn)分析。

1、對(duì)糖尿病患者血管、血流的有利作用

達(dá)格列凈對(duì)血管的作用機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及對(duì)血管細(xì)胞的直接或間接作用。一氧化氮（nitric oxide，NO）對(duì)血管有保護(hù)作用，高血糖導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生過多內(nèi)皮細(xì)胞NO 合酶（ndothelial cell nitric oxide synthasee，eNOS），NO與eNOS之間形成二聚體單體，導(dǎo)致NO減少。達(dá)格列凈通過降低血糖機(jī)制，促進(jìn)NO 的生成。在嚙齒類動(dòng)物研究中，SGLT2i 已被證明可以保護(hù)鏈脲佐菌素大鼠TIDM 模型的內(nèi)皮功能，可以降低高血糖和氧化應(yīng)激，防止內(nèi)皮功能障礙的發(fā)展［20］。一項(xiàng)前瞻性、單中心、安慰劑對(duì)照、雙盲、隨機(jī)交叉的Ⅲb 期研究中，受試者通過6 周的達(dá)格列凈治療，用激光多普勒血流儀評(píng)估視網(wǎng)膜毛細(xì)血管流量（retinal capillary flow，RCF）和小動(dòng)脈重構(gòu)的變化，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可以減少RCF 和降低視網(wǎng)膜小動(dòng)脈重構(gòu)的高灌注［21］。Hanaguri等［22］通過db/db小鼠給予SGLT2i藥物治療，監(jiān)測(cè)血糖的控制及全身和眼部參數(shù)、靜息局部血流量、全身高氧對(duì)局部血流量反應(yīng)、局部血流量對(duì)閃爍刺激反應(yīng)的縱向評(píng)估，以此觀察視網(wǎng)膜血流（retinal blood flow，RBF）失調(diào)、神經(jīng)視網(wǎng)膜功能障礙和神經(jīng)血管耦合受損程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)小鼠血糖下降，RBF 失調(diào)改善，SGLT2i 可以保護(hù)視網(wǎng)膜組織，防止或減緩不可逆視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。

2、對(duì)視網(wǎng)膜屏障的保護(hù)作用

20年前報(bào)道SGLT2抑制劑根皮苷能減弱高糖誘導(dǎo)的培養(yǎng)牛視網(wǎng)膜周細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和功能變化［23］。目前已證明SGLT2 存在于視網(wǎng)膜周細(xì)胞中，高血糖導(dǎo)致這些細(xì)胞的功能和形態(tài)改變，周細(xì)胞腫脹和喪失是過量鈉和葡萄糖通過SGLT2 進(jìn)入的結(jié)果。過量的葡萄糖和Na+通過SGLT2 進(jìn)入視網(wǎng)膜周細(xì)胞似乎是DR的上游觸發(fā)器，腫脹的周細(xì)胞失去收縮能力，導(dǎo)致視網(wǎng)膜灌注過度［24］。因此達(dá)格列凈可減輕周細(xì)胞的腫脹，防止視網(wǎng)膜灌注過度，保護(hù)視網(wǎng)膜屏障。SGLT2i 具有抗炎抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，包括降低促炎細(xì)胞因子，M2巨噬細(xì)胞極化，抑制JAK2/STAT1和NLRP3的炎性小體，以及cIMT回歸，它們還能減輕氧化應(yīng)激，SGLT2i改善內(nèi)皮功能，防止重塑，對(duì)神經(jīng)血管單位、周細(xì)胞有保護(hù)作用［25］。DR 時(shí)，持續(xù)缺氧、炎癥導(dǎo)致VEGF 和其他促血管生成因子的增加，導(dǎo)致黃斑水腫和視力進(jìn)行性損害。一個(gè)假說SGLT2i 改善視網(wǎng)膜缺氧的潛在機(jī)制，該機(jī)制通過酮體來實(shí)現(xiàn)，酮體在能量上與葡萄糖一樣有效，每個(gè)耗氧分子比脂肪產(chǎn)生更多的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），且氧化應(yīng)激更少［26］。

3、降低糖尿病患者視網(wǎng)膜厚度、減輕黃斑水腫程度

達(dá)格列凈可以降低視網(wǎng)膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）。一項(xiàng)研究中，回顧性比較了SGLT2i 啟動(dòng)前和啟動(dòng)后3 個(gè)月、6 個(gè)月和12 個(gè)月的視力和CRT。采用Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)中位CRT 顯著降低［27］。

DME 是糖尿病患者嚴(yán)重的視力障礙，很多臨床病例報(bào)道表示SGLT2i 藥物能改善DR 患者黃斑水腫程度。在1 例類固醇抵抗性DME 女性患者中，給予SGLT2i 后，她的視覺癥狀和黃斑水腫恢復(fù)［28］。Takatsuna 等［29］對(duì)3例患者經(jīng)過包括類固醇注射和聚焦/網(wǎng)格激光光凝在內(nèi)的多模式治療后，3例患者的DME 病理均持續(xù)存在，他們分別口服恩格列凈、達(dá)格列凈、氯格列凈，DME 明顯改善甚至左側(cè)CRT 顯著降低。SGLT2i可能是DME治療的潛在候選藥物。

4、減少白內(nèi)障的發(fā)生

達(dá)格列凈能減少DR合并白內(nèi)障的發(fā)生。已經(jīng)證實(shí)，糖尿病患病年齡越高、病程越長(zhǎng)、血糖控制越差，發(fā)生白內(nèi)障的概率和風(fēng)險(xiǎn)也越高［30］。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究通過建立個(gè)體自發(fā)性糖尿病肥胖大鼠模型，實(shí)驗(yàn)分組，結(jié)果表明SGLT2i 控制高血糖可以減緩視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，還可以抑制白內(nèi)障形成的進(jìn)展，阻止視網(wǎng)膜電圖中振蕩電位峰值的延長(zhǎng)［31］。

綜上所述，達(dá)格列凈發(fā)揮良好降糖作用的同時(shí)，對(duì)DR的早期發(fā)展有保護(hù)作用。目前臨床中DR的治療方法有：類固醇激素或抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體、非激素抗炎藥、激光光凝、玻璃體切割術(shù)等［32］。治療時(shí)間長(zhǎng)、花費(fèi)高、治愈率低是目前DR 治療的弊端。希望未來更多的SGLT2i實(shí)驗(yàn)和臨床研究能為DR的臨床治療提供新的研究方向和思路。