類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)抑郁癥“虛、瘀、郁”的中醫(yī)病機(jī)探討與應(yīng)用*

藺曉源，劉檢，王宇紅，劉平安，

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長(zhǎng)沙 410007

2 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長(zhǎng)沙 410208

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種極易致殘的慢性自身免疫性疾病，后期常因出現(xiàn)骨破環(huán)、關(guān)節(jié)畸形和功能喪失而嚴(yán)重危害人類健康[1]。由于RA自身所致的功能受限、軀體損傷及藥物副作用等均可導(dǎo)致患者產(chǎn)生眾多精神癥狀，其中以抑郁最為常見，而抑郁癥的發(fā)生率約3.1%[2]，已成為世界第三大負(fù)擔(dān)疾病。目前，我國(guó)RA的患病率為0.42%，患病人數(shù)達(dá)500萬(wàn)[3]，其中約有40%～60%的RA患者伴有不同程度的抑郁癥狀[4]。RA伴發(fā)抑郁癥（Rheumatoid Arthritis with Depression，RAD）嚴(yán)重影響了人們的身心健康和生活質(zhì)量，故對(duì)RAD進(jìn)行防治研究具有重要意義。

目前，西醫(yī)治療RAD尚無(wú)專藥，大多是在RA常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以抗抑郁治療，但存在明顯的毒副作用[5]，再加上RA本身所致的軀體不適等，使患者的服藥依從性大大降低，不僅使抑郁癥得不到充分治療，還會(huì)增加患者的心理負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步增加治療難度。而中醫(yī)藥立足整體，通過(guò)辨證論治RAD優(yōu)勢(shì)則更為明顯，對(duì)于RAD的全程管理與防治療效獨(dú)特。因此，深入挖掘RAD的中醫(yī)病機(jī)，開展緊扣其關(guān)聯(lián)性發(fā)病機(jī)制的理、法、方、藥研究，對(duì)于RAD的防治具有重要的科學(xué)價(jià)值與臨床意義。

理論探討

1 RAD的中醫(yī)辨治現(xiàn)狀

RAD在中醫(yī)學(xué)沒有明確的記載和統(tǒng)一的命名。RA屬中醫(yī)“痹病”的范疇，其基本病機(jī)有肝腎不足、氣血虧虛、風(fēng)寒（熱）濕邪痹阻筋脈等，而痰濁、瘀血常在RA病情的轉(zhuǎn)歸中起重要作用[6]。抑郁癥屬中醫(yī)“郁證”的范疇，雖以氣、血、痰，火、濕、食六郁的邪實(shí)和由實(shí)轉(zhuǎn)虛的心神失養(yǎng)、心脾兩虛等為主，但均以肝郁氣滯為其病理基礎(chǔ)，故氣機(jī)失調(diào)是郁證的基本病機(jī)[7]。如《證治匯補(bǔ)·郁證》中曰“郁證雖多，皆因氣不周流”；《辨證錄·痹證門》提出：“人有肝氣常逆……夫肝痹是矣……然亦氣血之不足而成之也”。因此，肝主疏泄功能正常與否是RAD發(fā)病的關(guān)鍵。若肝失疏泄，一則氣血津液運(yùn)行失司，可致氣滯、痰凝、血瘀阻滯筋脈骨節(jié)發(fā)為痹?。欢t肝失條達(dá)，氣機(jī)不暢，情志不舒而發(fā)為郁證，終致痹病伴發(fā)郁證?，F(xiàn)代研究也有認(rèn)為，腎虛肝郁、痰瘀互結(jié)是RAD的基本病機(jī)[8]。RA患者痰瘀痹阻型和氣血兩虛型伴發(fā)抑郁癥狀的概率明顯高于其他各型[9]。RA中醫(yī)證型雖有多樣，但瘀證伴隨痹病之終始，其與中醫(yī)“久病必瘀”理論相一致。因此，在RAD的辨治中，舒暢氣機(jī)、化痰通絡(luò)法往往貫穿于其治療的始終。王建東等[8]使用“疏肝解郁、豁痰安神、交通心腎”法治療RAD尤其重視燮理肝膽樞機(jī)，取肝郁得暢則痰瘀可散之意。朱躍蘭等[10]認(rèn)為絡(luò)脈痹阻為RAD發(fā)生的關(guān)鍵，補(bǔ)腎活血解郁法可減輕RAD腎虛血瘀證患者的抑郁癥狀而改善RA病情。此外，也有研究表明，具有益氣健脾、化濕通絡(luò)作用的新風(fēng)膠囊能明顯改善活動(dòng)期RAD患者的 SDS評(píng)分及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[11]。

2 RAD具有“虛、瘀、郁”的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)

我們認(rèn)為，RAD屬中醫(yī)痹病合并郁證的范疇。痹病雖有行痹、痛痹、著痹等分型，但RA出現(xiàn)的關(guān)節(jié)腫大、僵硬、變形等與中醫(yī)的尪痹相一致，為虛實(shí)夾雜之證。RA發(fā)病以正虛為內(nèi)在條件，起決定性作用?！鹅`樞·百病始生》有曰“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人……”其中又以腎虛為要。王肯堂在《證治準(zhǔn)繩》中明確指出：“痹病有風(fēng)、有濕、有寒、有熱……皆標(biāo)也；腎虛，其本也”。腎主骨生髓，腎精充則筋骨堅(jiān)強(qiáng)，腎精虧則骨髓不滿，筋骨脆弱。腎氣虛衰，遇寒濕之氣易乘虛入腎，痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血不行，關(guān)節(jié)閉澀，筋骨失養(yǎng)，則出現(xiàn)關(guān)節(jié)酸痛、屈伸不利等。在正虛基礎(chǔ)上，氣血不運(yùn)、瘀血留滯又為痹病的病理關(guān)鍵[12]。RA與血瘀緊密相關(guān)，《醫(yī)林改錯(cuò)·下卷》明確“痹癥有瘀血說(shuō)”。瘀血在痹病過(guò)程中既是病理產(chǎn)物，又可加重痹病。因此，RA發(fā)病機(jī)理多為腎虛血瘀，其基本病機(jī)可用“虛、瘀”概括，治宜補(bǔ)腎活血通絡(luò)。郁證病始在肝，與腦相關(guān)。因情而郁，氣血失調(diào)是其病機(jī)關(guān)鍵。腦為元神之府，主神明而統(tǒng)諸神。若情志不遂，肝郁失疏，氣血運(yùn)行不暢，則瘀結(jié)于內(nèi)，不得宣泄，上犯清竅，神明失用，發(fā)為抑郁。因此，郁證的基本病機(jī)可用“瘀、郁”來(lái)概括，治宜理氣活血解郁。而肝腎同源、腎通于腦，尪痹之腎虛血瘀可致元神失養(yǎng)，郁證產(chǎn)生；郁證之肝郁氣滯又可加重尪痹之腎虛血瘀。故尪痹與郁證互為因果，相兼為病。RAD的基本病機(jī)可用“虛、瘀、郁”概括。

3 基于RAD“虛、瘀、郁”的病機(jī)特點(diǎn)組方壯骨止痛解郁方

我們基于RAD“虛、瘀、郁”的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)，立補(bǔ)腎祛寒、活血通絡(luò)、疏肝解郁的治法，創(chuàng)壯骨止痛解郁方。該方以壯骨止痛方合百事樂(lè)方加柴胡而成。其中，壯骨止痛方是湖南省名老中醫(yī)莫新民教授的臨床經(jīng)驗(yàn)方，已獲得國(guó)家新藥證書（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050125），而百事樂(lè)方是本課題組研發(fā)的具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗抑郁中藥復(fù)方（專利號(hào)CN101816766A）。壯骨止痛方由補(bǔ)骨脂、淫羊藿、枸杞子、女貞子、狗脊、骨碎補(bǔ)、川牛膝組成，具有補(bǔ)腎壯骨，活血化瘀，祛風(fēng)除濕之功，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用，已證實(shí)其對(duì)“骨萎”“骨痹”中的骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等有良好的療效。方中補(bǔ)骨脂溫腎助陽(yáng)為君。臣以淫羊藿，助君藥溫補(bǔ)腎陽(yáng)，又有強(qiáng)筋健骨之功，且其還能祛因虛所致之風(fēng)濕。陰陽(yáng)相生，“善補(bǔ)陽(yáng)者，必于陰中求陽(yáng)，則陽(yáng)得陰助而生化無(wú)窮”，故佐以枸杞子、女貞子，滋補(bǔ)肝腎之陰精，助肝腎之陽(yáng)以化生；狗脊補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝；骨碎補(bǔ)續(xù)傷止痛、通經(jīng)活絡(luò)、補(bǔ)中寓通、補(bǔ)而不滯。伍以川牛膝，亦逐瘀通經(jīng)，且牛膝可引諸藥下行增強(qiáng)藥效，為引經(jīng)使藥。百事樂(lè)方由姜黃、貫葉連翹、人參組成。方中君以姜黃活血行氣，主治血瘀氣滯諸證，所含姜黃素通過(guò)單胺神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用；臣以貫葉連翹活血解郁，現(xiàn)代藥理研究也表明其具有抗抑郁、鎮(zhèn)痛等作用[13]；人參功善補(bǔ)氣、安神，用為佐使。外加柴胡疏肝理氣，全方共奏補(bǔ)腎祛寒、活血通絡(luò)、疏肝解郁之功效。

4 壯骨止痛解郁方治療RAD依據(jù)充分

前期研究發(fā)現(xiàn)，壯骨止痛方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)有補(bǔ)骨脂素、淫羊藿苷、枸杞多糖、骨碎補(bǔ)總黃酮、牛膝甾酮等，增加骨密度等現(xiàn)代藥理作用與其補(bǔ)腎活血功效關(guān)系密切[14]；壯骨止痛方發(fā)揮改善骨質(zhì)疏松的效應(yīng)與通過(guò)上調(diào)去勢(shì)大鼠骨組織中Wnt7b蛋白表達(dá)，下調(diào) GSK3β、SOST蛋白表達(dá)來(lái)調(diào)控 Wnt/βcatenin 信號(hào)通路有關(guān)，其還可通過(guò)提高Ⅰ型膠原纖維和TGF-β1 mRNA的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[15-17]；而壯骨止痛膠囊含藥血清也能促進(jìn)OPN、OSX蛋白分泌，進(jìn)而促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化[18]。此外，前期研究表明，百事樂(lè)膠囊能明顯改善抑郁模型大鼠的抑郁行為及海馬 CA3 區(qū)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的異常變化，減少海馬神經(jīng)元的凋亡；并能明顯促進(jìn)海馬隔顳軸神經(jīng)再生，增加海馬隔顳軸新生細(xì)胞和增殖細(xì)胞數(shù)目[19-20]；百事樂(lè)膠囊含藥血清可提高皮質(zhì)酮暴露下海馬神經(jīng)元細(xì)胞活力，增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞可塑性[21]。前期的臨床應(yīng)用結(jié)果顯示，壯骨止痛解郁方湯藥制劑能明顯減輕RAD患者抑郁癥狀，改善 RA 病情，且在軀體功能、疼痛、生命活力和心理健康方面作用顯著，而在改善 RA 生命質(zhì)量以及改善抑郁評(píng)分等方面優(yōu)勢(shì)獨(dú)特。

驗(yàn)案舉隅

患者，女，51歲，2020年8月12日初診，主訴：兩手指關(guān)節(jié)腫痛10余年，心情抑郁并見?，F(xiàn)癥見兩手指關(guān)節(jié)腫痛右側(cè)尤著，伴關(guān)節(jié)畸形，晨僵痛，兩膝、足趾關(guān)節(jié)微痛，心境不悅，頭不暈，腰痛，夜寐不謐，神疲，納食一般，夜尿2～3次，大便調(diào)，日解1次，舌暗紅，苔薄白，脈弦細(xì)。血檢示：血沉86 mm/h，類風(fēng)濕因子486.9 IU/mL，抗鏈“O” 53 IU/mL，超敏C反應(yīng)蛋白16.15 mg/L。西醫(yī)診斷： 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)抑郁癥。中醫(yī)診斷： 痹病合并郁證。治法： 補(bǔ)腎疏肝、活血解郁。處方： 壯骨止痛解郁方加減，補(bǔ)骨脂15 g，淫羊藿10 g，枸杞子 15 g，女貞子 15 g，狗脊 10 g，骨碎補(bǔ) 10 g，牛膝 10 g，姜黃 10 g，柴胡 10 g，貫葉連翹 15 g，人參 10 g，黃芪 20 g，當(dāng)歸 10 g，熟地 15 g，白芍 10 g，川芎 10 g，威靈仙 10 g，茯神 15 g，合歡皮 20 g，甘草 5 g。14劑水煎服，服藥2次/d，1劑/d。

2020年8月26日二診： 患者兩手指關(guān)節(jié)腫痛明顯減輕，晨僵痛和情緒好轉(zhuǎn)，腰微痛，兩膝、足趾關(guān)節(jié)不痛，夜寐謐，納食一般，夜尿1-2次，舌紅，苔薄黃，脈弦細(xì)。上方有效，守方去茯神加黃芩10 g，神曲10 g。繼服21劑，鞏固療效。后隨訪三個(gè)月，情況良好。

按：尪痹、郁證為主。尪痹恙由肝腎虧虛，氣血不足，瘀阻于筋膜骨絡(luò)而成，病癥似風(fēng)濕而非外受之風(fēng)濕，故謂之“類風(fēng)濕”，中醫(yī)則名曰“尪痹”，治宜補(bǔ)腎強(qiáng)骨、活血通絡(luò)；郁證恙由肝郁失疏，氣血運(yùn)行受阻，瘀結(jié)于內(nèi)，上犯清竅，腦失神明而成。而腎虛血瘀可致元神失養(yǎng)，肝郁氣滯又可加重腎虛血瘀，故本例患者之尪痹與郁證互為因果，相兼為病，具有“虛、瘀、郁”的病機(jī)特點(diǎn)，可用壯骨止痛解郁方進(jìn)行加減治療。此方用壯骨止痛解郁方之補(bǔ)骨脂、淫羊藿、枸杞、女貞子、狗脊、骨碎補(bǔ)、川牛膝、姜黃、柴胡、貫葉連翹、人參補(bǔ)腎壯骨、活血通絡(luò)、疏肝解郁。朱丹溪曰：“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁”。然致氣血逆調(diào)之因，實(shí)由肝膽失疏，氣血瘀滯，干擾神魂。故用四物湯之當(dāng)歸、熟地、白芍、川芎，加黃芪補(bǔ)氣血，亦達(dá)“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之意。威靈仙祛風(fēng)通絡(luò)止痛，《本草經(jīng)疏》曰：“威靈仙，主諸風(fēng)”，《本草正義》曰：“威靈仙，以走竄消克為能事，血凝氣滯，諸實(shí)宜之。茯神寧心安神，《別錄》言其“開心益智，養(yǎng)精神”，《藥性論》言其“安神定志，補(bǔ)勞乏”。合歡皮解郁安神，《本經(jīng)》言其“主安五臟，和心志，令人歡樂(lè)無(wú)憂”。炙甘草調(diào)和諸藥。全方合用，使腎得補(bǔ)、肝得疏、絡(luò)得通、郁得除。二診患者多數(shù)癥狀減輕，說(shuō)明原方有效，故守方加減。夜寐謐，故去茯神；納食仍一般，故加神曲健脾和胃；患者舌紅苔黃熱象明顯，故加黃芩清熱，并可配合柴胡加強(qiáng)疏泄肝膽之力。繼服21劑鞏固治療，隨訪3個(gè)月情況良好。

小 結(jié)

基于以上可知，中醫(yī)學(xué)缺少與RAD相一致的病名，即使其臨床表現(xiàn)在歷代醫(yī)籍中也有散在記載，但RAD的辨治并沒有形成統(tǒng)一的理論體系。此外，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)不難發(fā)現(xiàn)，RAD的現(xiàn)代治療研究報(bào)道較少，具有代表性的研究文獻(xiàn)也較陳舊。而據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前RAD的發(fā)病率在日漸加劇，故開展RAD的中醫(yī)病機(jī)與防治研究是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。我們通過(guò)大量研究總結(jié)出RAD屬中醫(yī)“痹病合并郁證”的范疇，其為虛實(shí)夾雜之證，具有“虛、瘀、郁”的中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)，并根據(jù)該病機(jī)特點(diǎn)，立“補(bǔ)腎祛寒、活血通絡(luò)、疏肝解郁”的治法，組方壯骨止痛解郁方效果顯著，可為RAD的中醫(yī)藥防治提供有益借鑒。