多模態(tài)超聲在乳腺癌精準(zhǔn)診斷中研究進(jìn)展

李 玥， 曹軍英

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 超聲科，遼寧 沈陽110016

近年來，女性乳腺癌的發(fā)病率有逐年增高的趨勢。 2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)道，在女性中，乳腺癌患者數(shù)約占癌癥患者總數(shù)的1/4，約占癌癥死亡患者總數(shù)的1/6[1]。 在多種乳腺癌影像診斷方法中，超聲仍是較為常用且經(jīng)濟(jì)便捷的檢查方法之一。 乳腺癌超聲精準(zhǔn)診斷在輔助臨床選擇治療方案及判斷患者預(yù)后情況等方面具有重要意義。 多模態(tài)超聲影像技術(shù)包括二維超聲、彩色多普勒血流成像、超聲造影(contrastenhanced ultrasound，CEUS)、超聲彈性成像(ultrasound elastography，UE)、三維超聲、自動(dòng)乳腺全容積掃描(automated breast volume scanner，ABVS)等，超聲影像組學(xué)、人工智能(artificial intelligence，AI)等新技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)。 本文針對近年來多模態(tài)超聲特征與乳腺癌分子分型及分子標(biāo)志物表達(dá)的相關(guān)性、多模態(tài)超聲對乳腺癌新輔助化療效果的預(yù)測與評估、對乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值，以及乳腺癌超聲精準(zhǔn)診斷新技術(shù)研究熱點(diǎn)與前沿四方面進(jìn)行綜述。

1 多模態(tài)超聲特征與乳腺癌分子分型及分子標(biāo)志物表達(dá)的相關(guān)性研究

1.1 乳腺癌分子分型及相關(guān)治療 參照St gallen 標(biāo)準(zhǔn)[2]，乳腺癌以免疫組化標(biāo)志物雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、細(xì)胞增殖相關(guān)抗原Ki-67 表達(dá)水平差異為準(zhǔn)可分為:(1)Luminal A 型(LA 型)，即ER( ＋)和(或)PR( ＋)，HER-2( -)，Ki-67 表達(dá)＜14%；(2)Luminal B 型(LB 型)，分為HER-2 陰性型[即ER( ＋)和(或)PR( ＋)，HER-2( -)，Ki-67 表達(dá)≥14%]和HER-2 陽性型[即ER( ＋)和(或)PR( ＋)，HER-2( ＋)，Ki-67 任何水平]；(3)HER-2 過表達(dá)型，即ER( -)和(或)PR( -)，HER-2( ＋)；(4)三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，即ER( -)，PR( -)，HER-2( -)。

乳腺癌為高度異質(zhì)性腫瘤，不同分子分型決定了其組織病理學(xué)改變、生物學(xué)行為、治療反應(yīng)以及預(yù)后。其中，Luminal 型(LA 型和LB 型)組織學(xué)分級較低，臨床以內(nèi)分泌治療為主，預(yù)后較好；對于HER-2 過表達(dá)型，分子靶向治療獲得了臨床的普遍認(rèn)可；TNBC 惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，目前仍缺少有效的治療藥物，預(yù)后極差[3]。 因此，準(zhǔn)確判斷乳腺癌分子分型有利于指導(dǎo)患者個(gè)體化治療方案的選擇。 由于乳腺癌因不同生物組織學(xué)特性表現(xiàn)出不同的腫瘤形態(tài)，近階段研究開始聚焦乳腺癌超聲形態(tài)學(xué)特征與分子標(biāo)志物表達(dá)的相關(guān)性[4]。

1.2 不同分子分型乳腺癌超聲特征及分子標(biāo)志物表達(dá) 術(shù)前多模態(tài)超聲檢查顯示，不同分子分型乳腺癌超聲特征、分子標(biāo)志物表達(dá)具有差異性。 (1)Luminal 型乳腺癌多表現(xiàn)為后方回聲衰減，組織學(xué)分級、血流Alder 分級、彈性模量Emax 和Eratio 較低。 三維灰階超聲易表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則的腫塊，邊緣有毛刺，微分葉，周圍常伴高回聲暈且冠狀面匯聚征最多見。 其中，LA 型多為毛刺或成角邊緣，造影呈向心性增強(qiáng)；LB 型多為模糊邊緣，造影呈低增強(qiáng)，多無灌注缺損。 (2)HER-2 過表達(dá)型傾向于邊緣模糊，后方回聲增強(qiáng)，組織學(xué)分級、血流Alder 分級、Emax 和Eratio 均較高，造影呈高增強(qiáng)模式以及灌注缺損表現(xiàn)，達(dá)峰時(shí)間短于其他亞型。 三維灰階超聲顯示腫塊邊緣模糊，有成角，內(nèi)部回聲不均勻，且常伴有微鈣化。 (3)TNBC 呈微分葉邊緣，方位不平行，病灶幾何圓度＞80%是最大徑＜2 cm 的TNBC 的獨(dú)立影響因素[5]，后方回聲增強(qiáng)，低血流Alder 分級；組織學(xué)分級、Emax、Eratio 和Ki-67 表達(dá)水平較高；造影呈向心性增強(qiáng)及灌注缺損。 三維灰階超聲多表現(xiàn)為邊界清晰，邊緣較規(guī)則，后方回聲略增強(qiáng)。 蛋白表達(dá):P53 陽性表達(dá)較多，BRCA1 陽性表達(dá)較少[6]。 朱萍等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與絕經(jīng)后組比較，絕經(jīng)前組TNBC 表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、水平生長、邊緣微分葉、血流Adler 3 級及乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)分類3 ~4 類的占比更高。 三維能量多普勒顯示:不同分子分型乳腺癌三維超聲血流容積參數(shù)平均灰階值、平均能量值、血管指數(shù)、血管血流指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)；HER-2 過表達(dá)型和TNBC 型的平均灰階值、平均能量值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)；HER-2 過表達(dá)型和Luminal 型、HER-2 過表達(dá)型和TNBC的血管指數(shù)、血管血流指數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，且平均灰階值、平均能量值、血管指數(shù)、血管血流指數(shù)在TNBC 表達(dá)均最低，在HER-2 過表達(dá)型表達(dá)最高[3，8]。

林子梅等[9]研究表明，CEUS 定量征象中上升斜率與ER、PR 陽性表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，下降斜率與ER、PR 陽性表達(dá)呈正相關(guān)，造影劑到達(dá)時(shí)間與HER-2 陽性表達(dá)呈正相關(guān)。 劉瑾瑾等[10]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌及其邊緣帶灰階超聲及剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)定量參數(shù)和定性指標(biāo)對評估Ki-67 表達(dá)分級具有良好的應(yīng)用價(jià)值。 最大徑、硬環(huán)征和病灶周緣2 mm 區(qū)域彈性模量最大值診斷效能較高，其中，硬環(huán)征與最大徑聯(lián)合診斷效能最佳，可為早期判斷病灶侵襲性和治療后預(yù)后評估提供客觀有效的依據(jù)。 Cheng 等[11]多因素回歸分析顯示，乳腺癌腫瘤較大、血流豐富對Ki-67 的表達(dá)水平有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值，當(dāng)腫瘤直徑＞21.5 mm時(shí)，診斷的敏感性為91.9%、特異性為71.3%。

2 多模態(tài)超聲對乳腺癌新輔助化療效果的預(yù)測與評估

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)為當(dāng)前乳腺癌綜合治療中重要的組成部分，專家組更新推薦采用超聲等影像學(xué)檢測手段對原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)、常見轉(zhuǎn)移部位等進(jìn)行基線及新輔助化療后的療效評估[12]。

首先，超聲定量參數(shù)可早期預(yù)測乳腺癌NAC 療效。 彭娟等[13]經(jīng)多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，峰值強(qiáng)度變化率(ΔPE)和剪切波速度最大值變異率(ΔVmax)是評估NAC 的有效預(yù)測因子。 ΔPE ＞16.37%、ΔVmax ＞28.52%提示NAC 病理反應(yīng)有效。 此外，超聲評估乳腺癌NAC 全程結(jié)束后病理完全緩解(pathologic complete remission，PCR)整體準(zhǔn)確性為89.6%[14]，且對不同分子分型的診斷效能存在差異，對Luminal B 型及HER-2 過表達(dá)型乳腺癌診斷效能較高，能夠?yàn)榕R床醫(yī)師和患者選擇后續(xù)治療方式提供客觀的影像學(xué)依據(jù)。

ABVS 可準(zhǔn)確評估乳腺癌NAC 效果，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。 陳秀霞等[15]研究顯示，激素表達(dá)水平對ABVS 圖像特征有一定影響，NAC 有效組乳腺腫瘤徑線及體積均較無效組縮小。 ER、PR 陽性表達(dá)患者毛刺征、匯聚征檢出率較高，HER-2 陽性表達(dá)患者鈣化檢出率較高。 另外，劉娟等[16]研究發(fā)現(xiàn)，超聲光散射成像(ultrasound-guided diffuse optical tomography，US-DOT)技術(shù)可以通過監(jiān)測腫瘤血紅蛋白濃度變化率來預(yù)測乳腺癌NAC 療效，預(yù)測截?cái)嘀禐?2.9%。

3 多模態(tài)超聲對乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值

前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)是乳腺癌原發(fā)腫瘤淋巴引流區(qū)域的第一站淋巴結(jié)，其轉(zhuǎn)移與否是乳腺癌準(zhǔn)確分期、決策患者手術(shù)及判斷預(yù)后的重要影響因素之一。 超聲造影具有實(shí)時(shí)、可術(shù)前評估淋巴結(jié)狀態(tài)且能引導(dǎo)SLN 穿刺活檢等優(yōu)勢，在臨床上廣泛應(yīng)用[17]。 孫彥等[18]對乳腺癌T1、T2 期患者乳暈周圍皮內(nèi)等量注射超聲造影劑SonoVue 及Sonazoid，觀察兩組SLN 顯影的數(shù)量、持續(xù)時(shí)間等，結(jié)果顯示，造影劑注射后60、120 min 時(shí)，SonoVue 組SLN 內(nèi)均未見淋巴結(jié)顯影，而Sonazoid 組切除的藍(lán)染淋巴結(jié)在生理鹽水中均持續(xù)顯影，其在SLN 中持續(xù)顯影的特性有望用于術(shù)中檢驗(yàn)切除SLN 的準(zhǔn)確性及完整性。

吳意赟等[19]研究報(bào)道，經(jīng)皮超聲造影可在術(shù)前準(zhǔn)確定位SLN，聯(lián)合經(jīng)皮和經(jīng)靜脈超聲造影診斷SLN 轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性高于常規(guī)超聲檢查，具有較好的定性診斷價(jià)值。 左夢等[20]研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影聯(lián)合聲觸診組織成像定量可以提高乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能，為乳腺癌術(shù)前腋窩淋巴結(jié)評估提供可靠依據(jù)。 腫瘤大小、瘤內(nèi)Emean、存在淋巴血管侵犯和淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度是腋窩淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者(cT1-2N0)高淋巴結(jié)風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子。 與單獨(dú)SWE 和常規(guī)超聲的模型比較，聯(lián)合方法在預(yù)測cT1-2N0 高淋巴結(jié)風(fēng)險(xiǎn)方面具有更好的性能[21]。 段彤彤等[22]研究表明，未發(fā)現(xiàn)TNBC 超聲征象對腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有預(yù)測價(jià)值，體質(zhì)量指數(shù)＜25 kg/m2對判斷TNBC 腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有提示作用。

乳腺淋巴引流約25%引流至內(nèi)乳淋巴結(jié)(internal mammarylymph node，IMLN)，IMLN 轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為16.7% ~40.0%[23]。 紀(jì)曉惠等[24]研究表明，轉(zhuǎn)移的IMLN 多表現(xiàn)為無淋巴門結(jié)構(gòu)或者皮質(zhì)增厚，且IMLN多發(fā)有助于診斷轉(zhuǎn)移。 超聲能較好地評估乳腺癌IMLN 轉(zhuǎn)移，IMLN 長徑聯(lián)合結(jié)構(gòu)類型的診斷效能更高。IMLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為乳腺腫物長徑及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

4 乳腺癌超聲影像精準(zhǔn)診斷新技術(shù)研究熱點(diǎn)與前沿

4.1 多模態(tài)超聲技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展 徐茂林等[25]研究發(fā)現(xiàn)，超聲圖像的灰度直方圖參數(shù)(包括均值、方差、偏度、峰度及第1、10、50、90、99 百分位數(shù))中方差及第99 百分位數(shù)對三陰性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌與非三陰性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌有鑒別診斷價(jià)值。

乳腺癌超聲特征與血管生成擬態(tài)(vascular mimicry，VM)陽性具有一定的相關(guān)性。 病灶直徑＞2 cm、臨床分期為Ⅲ期及Ⅳ期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與VM 陽性相關(guān)。 超聲造影結(jié)果顯示，病灶增強(qiáng)形態(tài)不規(guī)整、邊界不清晰、增強(qiáng)模式為快進(jìn)快退和快進(jìn)慢退與VM 陽性相關(guān)，其中，病灶增強(qiáng)邊界不清晰鑒別VM 陽性的價(jià)值最高[26]。

SWE 定量參數(shù)Emax、Kindlin-2 和膠原纖維水平與乳腺結(jié)節(jié)惡性程度相關(guān)，SWE 與Kindlin-2 結(jié)合可判斷乳腺結(jié)節(jié)纖維化程度，用于診斷浸潤性導(dǎo)管癌[27]。 病灶最大彈性值Emax 聯(lián)合BI-RADS 分類對最大徑≤2 cm 乳腺癌診斷的準(zhǔn)確率為79.1%，減少臨床診療中對BI-RADS 4a 類病變不必要的穿刺和手術(shù)，具有較好的應(yīng)用價(jià)值[28]。

ABVS 冠狀面毛刺征和邊緣成角評估乳腺腫瘤良惡性具有優(yōu)勢，診斷敏感度優(yōu)于矢狀面與橫切面。 與其他邊緣征象比較，微小分葉的綜合評價(jià)效能具有穩(wěn)定性，是診斷惡性結(jié)節(jié)敏感度和準(zhǔn)確性最佳的特征[29]。

CEUS 受傳統(tǒng)超聲成像分辨率的限制，顯示微血管仍然具有挑戰(zhàn)性；另外，CEUS 對組織灌注的量化依然具有操作者依賴性。 受超分辨率光學(xué)顯微鏡的啟發(fā)，最近研發(fā)了超分辨率超聲定位顯微鏡(ultrasound localization microscopy，ULM)。 ULM 使用與CEUS 相同的超聲造影劑，但與CEUS 不同的是，ULM 應(yīng)用微泡的位置來構(gòu)建圖像，而不是微泡的反向散射強(qiáng)度，因此，ULM 能將組織深處的微血管可視化[30]。

4.2 超聲影像組學(xué)應(yīng)用進(jìn)展 影像組學(xué)是從醫(yī)學(xué)影像中高通量地提取大量的影像特征，應(yīng)用自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征算法將感興趣區(qū)的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征數(shù)據(jù)。 傳統(tǒng)影像組學(xué)的流程為圖像獲取-圖像分割-特征提取-特征篩選-統(tǒng)計(jì)分類及模型建立[31]。 超聲影像組學(xué)在乳腺癌診斷中的應(yīng)用包括乳腺結(jié)節(jié)良惡性的診斷、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評價(jià)、預(yù)測乳腺癌激素受體表達(dá)等[32]。 基于二維超聲或SWE的影像組學(xué)特征有助于提高對乳腺腫瘤的分類能力[33]。

影像組學(xué)預(yù)測模型可顯著提高臨床預(yù)測模型及傳統(tǒng)TNM 分期預(yù)測TNBC 患者無病生存期(disease-free survival，DFS)的效能，為TNBC 患者治療前進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層、個(gè)體化腫瘤治療方案的制定提供依據(jù)。 俞飛虹等[34]篩選出10 個(gè)重要的影像組學(xué)特征構(gòu)建成的組學(xué)標(biāo)簽，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均是預(yù)測DFS 獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素，影像組學(xué)模型由腋窩淋巴結(jié)分期、Ki-67 指數(shù)和影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)成，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，影像組學(xué)模型的預(yù)測效能優(yōu)于臨床病理模型或TNM 分期系統(tǒng)。

4.3 深度學(xué)習(xí)及計(jì)算機(jī)輔助診斷應(yīng)用進(jìn)展 深度學(xué)習(xí)是一種模擬人腦分析的技術(shù)，通過構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，提取抽象特征，構(gòu)建臨床預(yù)測模型[35]。 深度學(xué)習(xí)的流程為將重建圖像直接輸入后，由多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)層自動(dòng)進(jìn)行特征的提取、篩選和分類，然后將圖像特征發(fā)送到標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí)獲得所需預(yù)測模型[31]。 在乳腺癌超聲應(yīng)用為自動(dòng)對乳腺超聲圖像中的病變進(jìn)行分割、病變檢測，計(jì)算機(jī)輔助BI-RADS 分類診斷。 經(jīng)過訓(xùn)練的AI 程序有助于提高超聲診斷乳腺癌的準(zhǔn)確性。 O′Connell 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，AI 程序?qū)θ橄俨∽兊脑\斷與10 位醫(yī)師BI-RADS 分類一致，AI 系統(tǒng)和專家組之間的診斷能力無顯著差異[37]。

在乳腺癌精準(zhǔn)診斷方面，深度學(xué)習(xí)模型在BI-RADS 4a 類患者中的診斷準(zhǔn)確率為92.86%，約70.76%的患者被判定為良性腫瘤，理論上使得不必要的活檢減少了67.86%；對乳腺癌的分子亞型有良好的預(yù)測效果，三陰性亞型、HER-2( ＋)亞型預(yù)測的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.864、0.811[38]。 在預(yù)測乳腺癌NAC 效果方面，Byra 等[39]提出了兩種基于深度學(xué)習(xí)的方法，根據(jù)治療前收集的超聲圖像早期預(yù)測乳腺癌對NAC 的反應(yīng)，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)展現(xiàn)了良好的預(yù)測性能；深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)列線圖預(yù)測PCR 準(zhǔn)確性優(yōu)于臨床模型、兩位專家對PCR 的預(yù)測。

在預(yù)測乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，乳腺癌常規(guī)超聲和剪切波彈性成像的深度學(xué)習(xí)模型可用于預(yù)測早期乳腺癌患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，在測試隊(duì)列中AUC 為0.905[40]。 與影像組學(xué)模型比較，CNN 在預(yù)測乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面整體性能更好，對于CNN 和影像組學(xué)模型，結(jié)合瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域特征可以顯著提高預(yù)測性能[41]。 基于深度學(xué)習(xí)的超聲影像組學(xué)模型還準(zhǔn)確地將SLN 或非前哨淋巴結(jié)中51%的過度治療患者適當(dāng)?shù)胤峙涞降臀＝M，避免過度治療[42]。

5 總結(jié)與展望

近年來，乳腺癌發(fā)病率逐年上升，早期診斷和有效治療是降低乳腺癌病死率的關(guān)鍵。 超聲作為臨床一線檢查方法，在乳腺癌精準(zhǔn)診斷方面的探索在不斷進(jìn)步。 多模態(tài)超聲已成為超聲醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢，影像組學(xué)、深度學(xué)習(xí)等技術(shù)在未來將會(huì)有更廣闊的發(fā)展前景。 但由于各機(jī)構(gòu)所選用的超聲設(shè)備及參數(shù)設(shè)置存在差異、研究圖像未標(biāo)準(zhǔn)化，算法及模型的外推適用存在困難。 計(jì)算機(jī)輔助診斷的可重復(fù)性仍然需要大規(guī)模、高質(zhì)量的前瞻性研究來驗(yàn)證。

超聲醫(yī)學(xué)正在由二維單參數(shù)評估向高維多模態(tài)體系更新，由宏觀形態(tài)學(xué)判讀向超微灌注及分子標(biāo)志物表達(dá)聚焦，由人工掃查識(shí)別征象到智能自動(dòng)采集高通量數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)，由腫瘤篩查、精準(zhǔn)診斷到早期診療結(jié)合、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測、療效監(jiān)測綜合應(yīng)用。 多模態(tài)超聲聯(lián)合影像組學(xué)、深度學(xué)習(xí)等技術(shù)將展現(xiàn)巨大潛能，在提高乳腺癌診斷準(zhǔn)確率的同時(shí)，極大提高超聲醫(yī)師工作效率，進(jìn)一步為患者制定個(gè)體化治療方案、改善患者生存質(zhì)量發(fā)揮其自身的價(jià)值。