淚囊炎發(fā)病相關(guān)免疫因素及其作用

李悅 綜述 肖彩雯 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科 上海市眼眶病眼腫瘤重點實驗室，上海 200011

淚囊炎是眼科的常見病和多發(fā)病，可出現(xiàn)溢淚、溢膿癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。以往研究表明，淚囊炎發(fā)病是一個多因素參與的過程，其中阻塞及感染發(fā)揮重要作用[1-5]。目前關(guān)于淚囊炎發(fā)病機制存在多種假說，有觀點認為淚囊炎發(fā)生可能受局部激素調(diào)控。淚囊炎多發(fā)于圍絕經(jīng)期女性，且正常人淚囊和鼻淚管上皮及黏膜下腺體中存在泌乳素、雌激素α、雌激素β等多種性激素受體，在淚囊炎發(fā)生時這些受體數(shù)量銳減，甚至消失[6-7]。有研究認為淚囊及鼻淚管上皮被覆的微絨毛提示淚道對淚液成分具有重吸收功能，重吸收障礙所導(dǎo)致的淚液成分異?？赡苁窃斐杀菧I道阻塞的原因之一[8]。此外，還有觀點認為淚道的開放程度受鼻淚管外包繞的類似海綿體血管叢結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)，這一機制與淚道阻塞相關(guān)[9]。近年來，許多研究開始關(guān)注淚囊炎發(fā)病過程中免疫組織、細胞及相關(guān)大分子物質(zhì)的變化，并推測免疫紊亂可能是淚囊炎發(fā)病機制之一。本文從淚道相關(guān)淋巴組織(lacrimal drainage-associated lymphoid tissue，LDALT)、細胞因子、淚道置管后局部組織及細胞因子的變化等方面就淚囊炎發(fā)病中免疫組織及大分子物質(zhì)的改變進行綜述。

1 淚道相關(guān)淋巴組織

LDALT這一概念最早由Knop等[10]在2001年提出，用來詳細描述位于淚道的黏膜相關(guān)淋巴組織。LDALT既包括黏膜層和上皮細胞，也包括啟動和行使免疫應(yīng)答的黏膜下固有層中各種散在的免疫細胞和一些器官化的淋巴組織及相關(guān)腺體。淚道上皮依靠頂端緊密連接形成密封結(jié)構(gòu)，其表面有黏蛋白、三葉因子家族等抗菌多肽及蛋白等形成黏膜屏障[11-13]。杯狀細胞和大量黏膜免疫系統(tǒng)的特征性細胞“上皮內(nèi)淋巴細胞”分布于上皮細胞間，上皮基底層有樹突狀細胞和效應(yīng)T細胞等免疫細胞[12]。固有層也分布有各種免疫細胞，包括淋巴細胞、樹突狀細胞、肥大細胞和漿細胞，還分散著非包囊化但呈現(xiàn)器官化的淋巴組織。溝通血液循環(huán)和淋巴循環(huán)的高內(nèi)皮微靜脈也分布于固有層，骨髓來源的多種免疫細胞隨血流經(jīng)高內(nèi)皮微靜脈進入組織[14]。另外，上皮和固有層中還存在許多來源于血流或由局部細胞代謝產(chǎn)生的細胞因子和趨化因子等大分子物質(zhì)[15]。

依據(jù)淋巴細胞分布模式，LDALT分為器官化的淋巴組織和彌散淋巴組織2種類型。器官化淋巴組織由大量未受抗原刺激的初始B細胞聚集而成，其旁有濾泡旁T細胞帶。彌散淋巴組織主要由分化后的可以抵御抗原的效應(yīng)細胞，如CD8+T淋巴細胞/細胞毒細胞及漿細胞等效應(yīng)細胞組成，散在分布于淚道上皮及固有層內(nèi)[10]。

LDALT在淚道局部免疫中發(fā)揮重要的作用。淚道上皮通過上皮細胞頂端緊密連接構(gòu)成阻止微生物入侵的第一道屏障，這個機械屏障被具有黏附特性的表面黏蛋白層和相關(guān)的抗菌多肽及蛋白進一步加固，并在信息交流和傳遞以及免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用[11]。由血流轉(zhuǎn)運至此處或局部代謝產(chǎn)生的細胞因子、趨化因子、免疫球蛋白和抗菌肽等也參與細胞間信息傳遞及免疫保護[16]。這些大分子的產(chǎn)生由上皮細胞表面的受體調(diào)節(jié)，如Toll樣受體[17]。淚道中的抗原經(jīng)一種特殊的濾泡相關(guān)上皮獲取并被遞呈至器官化淋巴組織。器官化淋巴組織受抗原刺激后增生形成生發(fā)中心，濾泡中的B細胞分化成漿細胞，濾泡旁T細胞分化成不同亞型的效應(yīng)T細胞。從功能上來說，器官化淋巴組織代表了黏膜免疫的傳入端。彌散淋巴組織主要由CD8+T淋巴細胞/細胞毒性T細胞及漿細胞等組成。CD8+T淋巴細胞/細胞毒細胞通過直接的細胞毒作用殺傷細胞，漿細胞通過分泌免疫球蛋白間接抵御抗原?？傮w來看，彌散淋巴組織主要由可以抵御抗原的效應(yīng)細胞組成，因此它被稱為黏膜免疫的傳出端[12]。

除在淚道局部發(fā)揮作用外，LDALT和結(jié)膜相關(guān)淋巴組織、淚腺相關(guān)淋巴組織共同構(gòu)成了一個維持眼表免疫完整性的結(jié)構(gòu)和功能整體，即眼部相關(guān)淋巴組織(eye-associated lymphoid tissue，EALT)[18]。EALT是機體黏膜免疫系統(tǒng)又一新的組成部分，其各部分之間在不同層面相互聯(lián)系：(1)從淚腺、副淚腺、結(jié)膜至淚道排出系統(tǒng)，淋巴組織在結(jié)構(gòu)上具有連續(xù)性；(2)整個眼表黏膜系統(tǒng)共享以淚液為代表的腔內(nèi)液體，因此具有同樣的可溶性保護因子及抗原[12]；(3)LDALT通過淚液、淋巴細胞再循環(huán)以及神經(jīng)反射弧和淚腺、結(jié)膜及鼻腔黏膜組成功能單位，在維持眼表穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[19]。因此，當眼表局部上皮完整性遭到破壞時，LDALT可能發(fā)生紊亂，并進一步參與淚囊炎的發(fā)生。

2 淚囊炎發(fā)病中LDALT發(fā)生的改變

淚囊炎發(fā)病過程中，LDALT發(fā)生一系列變化。首先，淚囊炎組織中上皮完整性遭到破壞。兔淚囊炎動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，接種金黃色葡萄球菌后1個月，淚囊上皮及固有層內(nèi)可見多種炎性細胞浸潤，許多上皮細胞壞死脫落；接種后3個月，炎性細胞浸潤及上皮細胞壞死脫落減輕[20]。另一用自凝樹脂誘導(dǎo)兔淚囊炎的實驗也發(fā)現(xiàn)，自凝樹脂置入后2周，淚囊黏膜上皮壞死脫落，上皮層炎性細胞浸潤，至第4周上皮顯著增生形成乳頭狀突起；置入后16周，正常黏膜上皮的復(fù)層結(jié)構(gòu)消失，鱗狀上皮化生，固有層結(jié)締組織纖維化[21-22]，該模型也說明病原微生物感染并非淚囊炎發(fā)病的必要因素。對慢性淚囊炎患者淚囊標本的組織病理學(xué)觀察表明，淚囊黏膜的上皮細胞表現(xiàn)為不同程度的脫落、丟失，從部分脫落到上皮基質(zhì)層的完全暴露，也有少量組織表現(xiàn)出上皮細胞的增生，甚至鱗狀化生[23-24]。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性淚囊炎患者中，淚囊存在著廣泛上皮增厚和一些化生改變[19,21]。其次，器官化淋巴組織和彌散淋巴組織在淚囊炎標本中也有相應(yīng)變化。兔淚囊炎動物模型中發(fā)現(xiàn)，淚囊炎形成早期，淚囊上皮層及固有層中有大量漿細胞、T淋巴細胞等炎性細胞浸潤，固有層中出現(xiàn)器官化淋巴組織，且由于炎性細胞浸潤而致固有層增厚。隨淚囊炎進展至3個月以后，上皮中炎性細胞浸潤減輕，濾泡相關(guān)上皮恢復(fù)完整性[20-21]。人慢性淚囊炎中，LDALT以彌散型為主，多出現(xiàn)漿細胞浸潤，部分淚囊組織中存在淋巴濾泡，其中大部分為具有生發(fā)中心的次級淋巴濾泡，伴有杯狀細胞增多及淋巴管擴張等改變，表明慢性淚囊炎中LDALT具備良好的免疫應(yīng)答[19]。另外，對淚囊炎患者淚囊黏膜T、B淋巴細胞的檢測分析發(fā)現(xiàn)，淚囊炎患者的淚囊黏膜中存在各型淋巴細胞浸潤，在淋巴細胞亞群中CD4+T細胞明顯增多，在CD4+T細胞亞群的檢測分析中，Th1細胞亞群比Th2細胞亞群占優(yōu)勢，提示在慢性淚囊炎中Th1細胞較Th2細胞活躍[23]。

這些研究表明淚囊炎發(fā)病往往伴有上皮結(jié)構(gòu)的破壞，通常是先剝脫繼而出現(xiàn)上皮增厚及鱗狀上皮化生。上皮結(jié)構(gòu)破壞將導(dǎo)致淚道局部抵御抗原侵入的屏障缺失，環(huán)境中的多種抗原進而侵入上皮下并激活LDALT引發(fā)一系列免疫應(yīng)答，導(dǎo)致上皮下及固有層中炎性細胞浸潤，彌散淋巴組織和器官化淋巴組織數(shù)量和分布發(fā)生改變，T細胞亞群分布也呈現(xiàn)出以Th1細胞為優(yōu)勢的明顯變化。提示免疫紊亂參與淚囊炎發(fā)病。

3 淚囊炎發(fā)病中淚液細胞因子的變化

淚囊炎患者因淚道阻塞致使細胞因子不能順利下行至鼻腔，受阻于淚道，可通過淚小點部分返流至眼表。因此，此時檢測淚液中細胞因子水平可一定程度反映出淚道細胞因子的水平及變化。研究表明，淚囊炎患者和正常對照淚液中輔助性T細胞(T helper，Th)1及Th2相關(guān)細胞因子白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)、γ干擾素和IL-4的表達存在差異，提示這3種細胞因子可能與淚囊炎發(fā)病相關(guān)[23]。Lee等[25]研究發(fā)現(xiàn)，成人淚道阻塞患者患眼淚液中大多數(shù)炎性細胞因子，包括IL-2、IL-6、IL-10、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細胞生長因子2(fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2)，較正常眼濃度顯著升高。一方面可能是由于炎性因子隨淚水清除障礙導(dǎo)致的[26]；另一方面，病理狀態(tài)下，LDALT可能會異常產(chǎn)生細胞因子，改變淚液的細胞因子譜。上述患者行鼻腔淚囊吻合術(shù)撤管后術(shù)眼中的細胞因子迅速降至對照側(cè)水平[25]。IL-10作為一種下調(diào)Th1細胞免疫的抗炎因子[27]，只在淚道阻塞的一側(cè)淚液中出現(xiàn)，且在術(shù)后2個月迅速降至無法檢出的水平，這表明IL-10可能作為成人淚道阻塞的一種生物標志物；并且，在術(shù)后一些炎性因子，如IL-2水平仍很高時，IL-10濃度已迅速下降，提示IL-10的作用可能不僅是對其余炎性因子水平升高的代償，還參與鼻淚管阻塞的發(fā)病過程[25]。術(shù)后復(fù)發(fā)的患者淚液中轉(zhuǎn)化生長因子β2(transforming growth factor-β2，TGF-β2)和FGF-2水平明顯高于手術(shù)成功者[25]。術(shù)后2個月時，淚液中TGF-β2濃度明顯升高，且傷口纖維化往往在術(shù)后2周達高峰，提示FGF-2和TGF-β2可能參與了淚道術(shù)后損傷修復(fù)過程中的組織纖維化[28-29]。上述研究表明，淚囊炎淚道阻塞患者存在局部細胞因子水平的異常，其可能通過進一步調(diào)節(jié)免疫細胞活性，產(chǎn)生多種免疫效應(yīng)和激酶造成組織的破壞，或通過參與纖維化過程與術(shù)后瘢痕化及復(fù)發(fā)有關(guān)。這些異常的細胞因子與淚囊炎發(fā)病之間的具體聯(lián)系仍需進一步探討。

先天性鼻淚管阻塞是兒童淚道阻塞的常見原因[30]。研究表明，先天性鼻淚管阻塞患眼淚液中IL-6水平顯著高于對照側(cè)，而在手術(shù)治療后顯著下降[31]，表明IL-6可作為小兒淚道阻塞的生物標志物。IL-6是一種由活化的T細胞和成纖維細胞產(chǎn)生的細胞因子，參與宿主抗菌防御過程。同時，IL-6通過反式信號傳導(dǎo)驅(qū)動STAT3依賴性途徑，激活TGF-β信號通路，通過Gremlin蛋白促進SMAD3活化和纖維化，參與組織損傷后的纖維化過程及急性炎癥的慢性化[32]。先天性鼻淚管阻塞患者淚液中IL-6濃度升高可能提示繼發(fā)炎癥，如淚囊炎出現(xiàn)。IL-6參與急性炎癥的反復(fù)發(fā)作，改變急性炎癥的快速自限性，加重組織損傷并導(dǎo)致纖維化[33]。該研究提示淚液中高水平的IL-6使淚道的急性炎癥進入到一種慢性促纖維化狀態(tài)，最終引起小兒淚道阻塞患者嚴重的炎癥及纖維化。在成年人中，往往是先出現(xiàn)淚道處的慢性炎癥及繼發(fā)纖維化，再導(dǎo)致淚道阻塞形成。這一機制的不同也可能導(dǎo)致了成人與小兒淚道阻塞患者淚液中細胞因子成分的不同。

4 淚囊炎患者術(shù)后淚道組織針對留置硅膠管的變化

外來置入的人工替代物包括各種人工替代器官，如角膜假體等，作為一種外源性物質(zhì)，會引起機體產(chǎn)生一定的免疫排斥反應(yīng)[34-35]。研究發(fā)現(xiàn)，淚道對置入的硅膠管道也存在著類似的排斥反應(yīng)[36]。內(nèi)窺鏡下淚囊造口(吻合)術(shù)(endoscopic dacryocystorhinostomy，En-DCR)是治療鼻淚管阻塞及淚囊炎的常用手術(shù)方式，部分研究者認為En-DCR術(shù)后常規(guī)留置硅膠管可提高術(shù)后鼻淚管再通率[37]。但近年來，En-DCR術(shù)后是否需要淚道置管引起了一些爭議。硅膠管置入術(shù)重建并維持了淚道通暢性，然而，部分研究中其成功率并不高于常規(guī)En-DCR，甚至比常規(guī)En-DCR低[38-39]，可能原因為硅膠管置入術(shù)后的異物性肉芽腫形成及由肉芽腫形成引發(fā)的一系列并發(fā)癥，該過程需要大量淋巴細胞、巨噬細胞及成纖維細胞的參與。Mimura等[36]研究也表明，在原發(fā)性獲得性淚道阻塞患者實施淚道硅膠管植入術(shù)后，10.6%的患者在硅膠管仍存在時出現(xiàn)肉芽組織形成及瘙癢感，術(shù)后注射潑尼松則可控制炎癥；術(shù)后肉芽組織形成與原始阻塞部位和手術(shù)過程無關(guān)，且并未合并感染，因此，對異物的變態(tài)反應(yīng)可能是硅膠管置入術(shù)后肉芽組織形成的關(guān)鍵原因。此外，Lee等[25]研究證實，成人鼻淚管阻塞患者術(shù)前患眼淚液中大多數(shù)炎性細胞因子，包括IL-2、IL-6、IL-10、VEGF、FGF-2等濃度升高；En-DCR術(shù)后，患眼淚液中大部分炎性細胞因子，包括IL-1β、IL-2、IL-6、VEGF和FGF-2水平仍高于對側(cè)眼，而在硅膠支架移除后，患眼淚液中細胞因子則迅速降至對照側(cè)水平[25]。這也提示LDALT對異物，如硅膠支架產(chǎn)生免疫反應(yīng)，致使炎性細胞因子表達水平明顯上升；若硅膠管未被及時撤除，免疫反應(yīng)進一步持續(xù)，導(dǎo)致纖維化、瘢痕及肉芽腫形成，使吻合口形成不佳，可能會導(dǎo)致淚囊炎的復(fù)發(fā)[39]。

上述現(xiàn)象表明，LDALT能對外界抗原刺激產(chǎn)生免疫應(yīng)答，這種應(yīng)答可能會造成淚道阻塞，導(dǎo)致淚道置管后淚囊炎復(fù)發(fā)。

5 小結(jié)與展望

與腸道和鼻黏膜一樣，淚道內(nèi)同樣存在局部的黏膜相關(guān)淋巴組織LDALT。LDALT在結(jié)構(gòu)及功能上與結(jié)膜相關(guān)淋巴組織、淚腺相關(guān)淋巴組織相延續(xù)，組成眼部相關(guān)淋巴組織EALT，并通過淚液的流動與眼表結(jié)構(gòu)共享抗原及免疫相關(guān)因子，共同維持眼表穩(wěn)態(tài)。當上皮破壞、LDALT功能紊亂時可能誘發(fā)相關(guān)眼科疾病。LDALT及多種細胞因子在淚囊炎發(fā)病中發(fā)生顯著變化，提示LDALT結(jié)構(gòu)和功能的破壞及隨之產(chǎn)生的多種細胞因子參與的一系列免疫應(yīng)答可能是淚囊炎發(fā)生的關(guān)鍵因素。目前針對淚囊炎發(fā)病機制的研究揭示免疫調(diào)控將為淚囊炎的治療開辟新的思路。

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