非侵入性腦刺激技術(shù)在卒中后認(rèn)知障礙康復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)展*

王 萍，陳宜懿，顧延慶，戴曉雯，徐 倩，施伯翰

（上海市第二康復(fù)醫(yī)院，上海 200441）

腦卒中是一種急性腦血管疾病，其致死率極高，全世界排第一，全國排第二；其復(fù)發(fā)率、致殘率也很高，對(duì)患者的健康及生活質(zhì)量影響嚴(yán)重，我國每年新發(fā)腦卒中患者達(dá)200萬例，其中70%～80%的腦卒中患者因功能障礙不能獨(dú)立生活[1-2]。腦卒中后可能會(huì)遺留肢體功能障礙、言語障礙、吞咽障礙、認(rèn)知障礙等，而其中會(huì)有50%～70%的腦卒中患者會(huì)有不同程度的認(rèn)知障礙，1/3的認(rèn)知障礙者會(huì)演變成老年癡呆[3]；認(rèn)知障礙對(duì)腦卒中患者的功能康復(fù)也有著不同程度的影響。近年隨著康復(fù)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，腦卒中的認(rèn)知障礙受到了越來越多的關(guān)注，非侵入性腦刺激技術(shù)近年就被廣泛應(yīng)用于臨床腦卒中后認(rèn)知障礙的康復(fù)，本文將針對(duì)該技術(shù)在腦卒中后認(rèn)知障礙康復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 腦卒中后的認(rèn)知障礙

腦卒中后認(rèn)知障礙主要涉及知覺（包括失用、視空間能力等）、注意、記憶、運(yùn)算、推理、問題解決、執(zhí)行功能、信息加工及失語等多個(gè)領(lǐng)域，上述功能的缺失給患者的生活造成很大的影響[3]。腦卒中后認(rèn)知障礙是由于大腦出血或缺血后導(dǎo)致大腦不同區(qū)域不同程度的受損所造成，即若分管認(rèn)知障礙的大腦皮層區(qū)域受損就會(huì)導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知障礙，其與阿爾茨海默病等進(jìn)展性損傷導(dǎo)致的認(rèn)知障礙是有區(qū)別的，腦卒中后的認(rèn)知障礙通過積極治療及康復(fù)訓(xùn)練，有可能減輕甚至逆轉(zhuǎn)[4]。

2 非侵入性腦刺激技術(shù)的作用機(jī)制

非侵入性腦刺激技術(shù)作用于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而改變神經(jīng)活性促進(jìn)神經(jīng)元可塑性的變化及神經(jīng)環(huán)路的重建[5]。近年來，被研究最多的是經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激。

2.1 經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）作為一種非侵入性、無創(chuàng)、無痛、安全性較高的新型非侵入性腦刺激技術(shù)，利用刺激線圈瞬變電流產(chǎn)生的磁場穿透顱骨，產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而刺激神經(jīng)元引起腦內(nèi)代謝及神經(jīng)元活動(dòng)的改變[6]。TMS常用的有單脈沖（sTMS）和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS），而rTMS常用于產(chǎn)生神經(jīng)調(diào)控、改變皮質(zhì)興奮狀態(tài)促進(jìn)腦部受損網(wǎng)絡(luò)的修復(fù)和重塑[7]。rTMS根據(jù)頻率分為高頻刺激（＞1Hz）和低頻刺激（≤1Hz），高頻刺激具有提高皮質(zhì)興奮性作用，低頻則降低皮質(zhì)興奮性。其中高頻率rTMS通過刺激神經(jīng)去極化，直接增加神經(jīng)連接的數(shù)目，進(jìn)而促進(jìn)腦功能改善，可形成持續(xù)效應(yīng)；而低頻率rTMS主要通過作用于健側(cè)半球，以恢復(fù)患者的腦功能[8]。有研究顯示，高頻刺激的療效優(yōu)于低頻刺激，而低頻刺激的優(yōu)勢在于相同治療時(shí)間內(nèi)明顯減少患者所受磁刺激脈沖數(shù)，從而提高患者耐受性與治療安全性[9]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TMS治療使突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，可增強(qiáng)突觸的傳遞功能，從而改變大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[7]。

2.2 經(jīng)顱直流電刺激

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation,tDCS）是一種利用恒定、低強(qiáng)度的直流電調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元活動(dòng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)[10]。tDCS可以通過向大腦施加弱直電流（1～2mA）來改變大腦神經(jīng)元的靜息電位及調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)，陽極tDCS能提高皮質(zhì)興奮性，而陰極tDCS通常降低皮質(zhì)興奮性[11]。tDCS不觸發(fā)動(dòng)作電位，但會(huì)對(duì)單個(gè)神經(jīng)元的脈沖時(shí)間產(chǎn)生影響，改變細(xì)胞放電速率，引起皮質(zhì)興奮性的整體調(diào)節(jié)[12]。

3 非侵入性腦刺激技術(shù)的臨床應(yīng)用

TMS和tDCS均屬于非侵入性腦刺激技術(shù)、無痛、無創(chuàng)。由于常規(guī)的康復(fù)訓(xùn)練對(duì)于腦卒中后認(rèn)知障礙的康復(fù)效果具有一定局限性，因而神經(jīng)調(diào)控這種自上而下、從根本上解決問題的方法受到臨床研究的關(guān)注[13]。

3.1 TMS在腦卒中認(rèn)知障礙康復(fù)中的應(yīng)用

在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域，TMS能修復(fù)神經(jīng)元的損傷，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，隨著TMS在腦卒中病理生理過程中的作用一步一步地被挖掘出來，其作用于腦卒中后患者的認(rèn)知障礙效果明顯，同時(shí)TMS刺激對(duì)患者的腦電圖無明顯影響[14]。由于TMS有高頻、低頻供選擇，選擇何種處方及大腦的刺激部位，這是TMS在臨床應(yīng)用中需要進(jìn)行確定的，因此有很多學(xué)者進(jìn)行了應(yīng)用探討。溫秀云等[15]選擇了前額葉背外側(cè)區(qū)域進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，最終發(fā)現(xiàn)TMS治療能改善患者的記憶和認(rèn)知功能，可在一定程度上延緩癡呆的發(fā)生。尹明宇等[16]選取25例腦卒中后認(rèn)知障礙患者進(jìn)行經(jīng)顱磁刺激治療，隨機(jī)分為刺激組12例和對(duì)照組13例，選擇刺激的區(qū)域?yàn)樽髠?cè)前額葉背外側(cè)區(qū)。丁巧芳等[17]觀察不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)腦卒中后認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能和功能獨(dú)立性的臨床療效時(shí)仍然選擇的刺激部位為前額葉背外側(cè)區(qū)。馬喆喆等[18]觀察高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對(duì)腦卒中后注意障礙患者的注意功能和事件相關(guān)電位的影響時(shí)同樣選擇的刺激部位為額葉背外側(cè)區(qū)。雖然大腦中負(fù)責(zé)認(rèn)知相關(guān)的區(qū)域較多，但從目前的研究文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)TMS在認(rèn)知障礙的臨床應(yīng)用中主要選擇部位為前額葉背外側(cè)區(qū)。最近Khedr EM等[19]對(duì)帕金森?。≒D）患者進(jìn)行了連續(xù)2周（每周5天）雙側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的刺激，并在試驗(yàn)前后評(píng)定了蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表、簡易精神狀態(tài)評(píng)估量表、臨床癡呆評(píng)定量表及日常生活能力評(píng)定量表。結(jié)果顯示，刺激前后僅簡易精神狀態(tài)評(píng)估量表和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表的評(píng)分有微小增加，臨床癡呆評(píng)定量表和日常生活能力評(píng)定量表的得分并無顯著變化，提示想利用TMS改善PD患者的認(rèn)知功能，可能需要從額葉的區(qū)域選擇更合適的刺激靶點(diǎn)。

關(guān)于TMS的刺激頻率及強(qiáng)度的選擇，全雪梅等[9]探討了不同頻率rTMS改善腦卒中后認(rèn)知障礙患者的效果，其將60例腦卒中后認(rèn)知障礙患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為三組各20例，對(duì)照組給予假刺激治療，低頻組與高頻組分別采用低頻、高頻rTMS治療，通過簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）與蒙特利爾認(rèn)知功能（MoCA）量表評(píng)分及P300變化情況發(fā)現(xiàn)低頻、高頻rTMS均可顯著改善腦卒中患者的認(rèn)知障礙，二者療效相當(dāng)，均顯著優(yōu)于假刺激治療。Guse B等[20]采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)，頻率在10～15Hz、強(qiáng)度為80%～110%MEP的高頻rTMS刺激工作記憶及短暫記憶改善有顯著效果。丁巧芳等[17]在研究不同頻率rTMS對(duì)腦卒中后認(rèn)知障礙患者的影響時(shí)選取了60例患者并隨機(jī)均分為高頻組、低頻組、聯(lián)合組和對(duì)照組，高頻組選擇5Hz的刺激、低頻組1Hz，聯(lián)合組患側(cè)先高頻5Hz然后再健側(cè)1Hz，對(duì)照組給予假刺激，最后發(fā)現(xiàn)高頻刺激、低頻刺激的結(jié)果均優(yōu)于對(duì)照組，聯(lián)合組的效果最好。

3.2 tDCS在腦卒中認(rèn)知障礙康復(fù)中的應(yīng)用

tDCS通過陽極刺激大腦的前額葉背外側(cè)區(qū)，額中部可以改善患者的認(rèn)知功能，非活動(dòng)電極放在對(duì)側(cè)眼眶或三角肌部位，Hwang KK等[21]在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)tDCS有助于改善認(rèn)知反應(yīng)。工作記憶（Working memory,WM）是支持復(fù)雜思維的一種基本認(rèn)知能力，但其能力有限，WM培訓(xùn)對(duì)那些需要更高WM能力的人顯示了潛在的好處。許多研究表明，tDCS可以通過頭皮上的電極向大腦皮層傳遞低電流，從而瞬間提高WM的工作效率[22]。在一些研究中，tDCS也被認(rèn)為是一種有前途的干預(yù)措施，可以增強(qiáng)WM訓(xùn)練[23]。然而，很少有tDCS配對(duì)的WM訓(xùn)練研究，更多地關(guān)注tDCS對(duì)WM增強(qiáng)的作用及其在訓(xùn)練后的遷移性，而較少關(guān)注訓(xùn)練過程中認(rèn)知能力的變化。Ke Y等[24]試圖探討在西醫(yī)訓(xùn)練期間，tDCS對(duì)健康年輕人工作表現(xiàn)變化的影響。所有受試者均接受負(fù)荷適應(yīng)性言語N-back任務(wù)的WM訓(xùn)練，為期5天。在訓(xùn)練過程中，采用主動(dòng)/假陽極tDCS刺激左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）。為檢驗(yàn)訓(xùn)練效果，在訓(xùn)練前1天和訓(xùn)練后1天分別進(jìn)行訓(xùn)練前后測試。在每次訓(xùn)練開始時(shí)，進(jìn)行穩(wěn)定負(fù)荷WM任務(wù)，以檢驗(yàn)訓(xùn)練過程中的表現(xiàn)變化。與假刺激相比，WM訓(xùn)練與主動(dòng)陽極tDCS相結(jié)合時(shí)，在訓(xùn)練過程中表現(xiàn)指標(biāo)的學(xué)習(xí)率更高。積極組的表現(xiàn)改善（前處理后）也高于假刺激組，并被轉(zhuǎn)移到類似的未經(jīng)訓(xùn)練的WM任務(wù)中。進(jìn)一步分析顯示，訓(xùn)練改善與基線表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)。這些研究結(jié)果顯示，對(duì)于那些需要更高工作記憶能力的人來說，tDCS可能被用作促進(jìn)WM培訓(xùn)的干預(yù)措施。注意力的缺陷也會(huì)影響患者的日常生活能力及運(yùn)動(dòng)功能，陳滟等[25]用經(jīng)顱直流電陽極作用于一名腦卒中后注意力缺陷患者前額葉及前額葉背外側(cè)區(qū)，刺激量為1.1mA，每天上午進(jìn)行前額葉刺激，下午采用前額葉背外側(cè)刺激，每次20min，最后發(fā)現(xiàn)患者的注意改善明顯。

4 小結(jié)

近年來，隨著非侵入性腦刺激技術(shù)的研究不斷發(fā)展，其被應(yīng)用于臨床康復(fù)也越來越多，尤其是在腦卒中后的失語癥及運(yùn)動(dòng)功能障礙等方面，對(duì)于腦卒中后的認(rèn)知障礙方面應(yīng)用及研究從近年的文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)，研究的樣本量均相對(duì)較少；其次，由于認(rèn)知包括記憶、注意、執(zhí)行功能等等，涉及大腦的皮層也較多，故不論是TMS還是tDCS，其刺激部位如何選擇更加合理、治療劑量如何設(shè)置更有待于進(jìn)一步探討。