兒童變應(yīng)性鼻炎患者新型冠狀病毒疫苗接種專家共識

李華斌，史麗，榮光生，朱新華，李勇，殷勇，葉菁，田曼，陳洪，盧燕鳴0，許元騰，程雷，汪慧英，東方過敏聯(lián)盟專家組

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科變態(tài)反應(yīng)中心，上海 200031； 2.山東省耳鼻喉醫(yī)院鼻科及變態(tài)反應(yīng)中心，山東 濟(jì)南 250023； 3.合肥市第三人民醫(yī)院 變態(tài)反應(yīng)科，安徽 合肥 230022； 4.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，江西 南昌 330006； 5.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 耳鼻咽喉科，浙江 杭州 310006； 6.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心 兒科，上海 200127； 7.南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，江西 南昌 330006； 8.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 呼吸科，江蘇 南京 210029； 9.福建省立醫(yī)院 耳鼻咽喉科，福建 福州 350013； 10.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 兒科，上海 200127； 11.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 耳鼻咽喉科，福建 福州 350005; 12. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院 耳鼻咽喉科，江蘇 南京 210029； 13.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 過敏科，浙江 杭州 310009)

目前，新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒)引發(fā)的疫情已經(jīng)呈現(xiàn)世界范圍內(nèi)大流行的嚴(yán)峻局面。截至2021年11月6日，中國之外已有221個國家和地區(qū)有感染病例，累計確診接近2.5億例，死亡超過500萬例。以往的觀點認(rèn)為新冠疫情在兒童中發(fā)病率較低，實際上隨著疫情的傳播和流行，在一些國家中可以看到，現(xiàn)在兒童的發(fā)病水平已經(jīng)接近去年年底成人的發(fā)病水平，或者已經(jīng)超過。根據(jù)美國兒科學(xué)會報道，截至2021年7月29日，美國已報告419萬兒童感染病例，占美國所有確診病例的14.3%，報道兒童發(fā)病率累計已達(dá)5.6%[1]。

面對如此嚴(yán)峻的疫情傳播局面，全社會接種疫苗構(gòu)建完整的免疫屏障已經(jīng)成為抗擊疫情最經(jīng)濟(jì)、最有效的手段之一[2]。截至11月初，全國各地累計報告接種新冠病毒疫苗23億劑次。在啟動新冠疫苗加強針接種的同時，近來全國多地已經(jīng)陸續(xù)開始為3～11歲兒童接種新冠疫苗。兒童接種新冠疫苗有以下幾方面考慮：首先，疫情一開始曾經(jīng)認(rèn)為兒童群體不易感染新冠病毒，但隨著全球流行尤其一些國家出現(xiàn)的持續(xù)傳播，國內(nèi)外研究均證實兒童感染率在不斷上升；其次，隨著疫情的蔓延，兒童感染病例也出現(xiàn)顯著上升，兒童中的重癥或者死亡病例時有發(fā)生。而且，兒童在感染病毒后作為傳染源管理起來難度非常大[3]。最后，科學(xué)家一直倡議通過疫苗接種實現(xiàn)群體免疫[2,4-5]。而要實現(xiàn)群體免疫，兒童也是不可或缺的需要免疫的人群。因此，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制已將疫苗接種目標(biāo)人群由12歲以上調(diào)整為3歲以上。新冠病毒滅活疫苗在3～11歲人群中的安全性和免疫原性與18歲以上的人群沒有顯著性差異。國家衛(wèi)生健康委疾控局表示，將繼續(xù)按照知情同意自愿的原則，積極引導(dǎo)3～11歲適齡無禁忌人群“應(yīng)接盡接”。

1 兒童變應(yīng)性鼻炎的臨床表現(xiàn)和治療

AR是一種常見的兒童呼吸道慢性炎癥疾病。據(jù)流行病學(xué)報道，我國兒童AR的患病率達(dá)10%～20%，并且有逐年上升的趨勢。AR是特應(yīng)性個體接觸致敏的變應(yīng)原后，由變應(yīng)原特異性IgE介導(dǎo)的Th2型鼻黏膜慢性非感染性炎癥。誘發(fā)AR的變應(yīng)原主要包括室內(nèi)變應(yīng)原(如塵螨、霉菌等)和室外變應(yīng)原(如花粉)兩大類。AR的主要臨床表現(xiàn)包括鼻癢、發(fā)作性噴嚏、清水樣鼻涕和鼻塞。和成人不同，兒童AR患者最突出的癥狀往往為鼻塞、鼻癢和鼻出血，經(jīng)常伴有多動、睡眠障礙(張口呼吸或打鼾)。此外，兒童AR伴發(fā)鼻竇炎、中耳炎、咳嗽甚至哮喘比成人更常見，因而對生活質(zhì)量的影響較成人更顯著[6-7]。

兒童AR的治療原則與成人類似，也強調(diào)三位一體的治療原則，即避免接觸變應(yīng)原、藥物對癥治療和變應(yīng)原特異性免疫治療 (allergen-specific immunotherapy，AIT)即對因治療[8]。治療兒童AR的常用對癥治療藥物包括抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和抗白三烯藥，其他治療措施還有鼻用減充血劑、抗膽堿能藥和鼻噴鹽水等。用于對癥治療的抗過敏藥臨床優(yōu)點是起效迅速，短期使用安全有效，不足之處是停藥后鼻炎癥狀容易反復(fù)。和對癥治療相對應(yīng)的治療措施是AIT，AIT是一種對因治療，指通過給患者攝入標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原提取物制劑(皮下注射或舌下含服)并逐漸增加劑量，通過長時間(一般3～5年)持續(xù)刺激兒童免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機體建立免疫耐受。當(dāng)AR兒童再次接觸到同一種變應(yīng)原時，因免疫耐受的建立而不產(chǎn)生臨床癥狀，或者雖然產(chǎn)生癥狀但癥狀也明顯減輕，該效應(yīng)具有長期性，亦即在免疫治療停止后仍有抑制效應(yīng)[9]。

無論是皮下注射還是舌下含服途徑的AIT，均可有效減少產(chǎn)生新的致敏，阻止變應(yīng)性疾病的進(jìn)展，預(yù)防AR發(fā)展為哮喘，是目前唯一有可能通過免疫調(diào)節(jié)機制改變疾病自然進(jìn)程的治療方式。相比成人，兒童AR患者免疫系統(tǒng)的可調(diào)節(jié)性更強，通過AIT治療，防止其將來發(fā)展成為哮喘的時間節(jié)點更早、更及時，可以比成人AR患者更有效阻斷呼吸道變態(tài)反應(yīng)進(jìn)程[10]。因此，AIT在兒童AR的治療體系中占據(jù)更重要地位，被確定為一線治療方法，臨床應(yīng)用過程中建議和抗過敏藥物治療同步進(jìn)行[11]。實際操作過程中，皮下注射和舌下含服途徑的AIT均分為劑量累加和劑量維持兩個階段，總療程推薦3～5年。AIT的臨床風(fēng)險主要在于可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)。因此，特異性免疫治療過程中，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原疫苗，確保含有有效的主要致敏蛋白一致，確保不同批次之間的蛋白濃度均一，有助于避免或減少可能發(fā)生的局部和全身變態(tài)反應(yīng)(特別是嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng))，以保障兒童患者安全。

2 新冠病毒感染的免疫學(xué)反應(yīng)和臨床特征

新冠病毒是通過一種稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體的蛋白侵入呼吸道和身體其他部位的細(xì)胞。ACE2受體是細(xì)胞上的一個個小突起，可以為新冠病毒提供入侵細(xì)胞的登陸點。ACE2受體廣泛存在于包括鼻腔支柱細(xì)胞在內(nèi)的人體各個部位的細(xì)胞。鼻腔嗅區(qū)的支柱細(xì)胞為嗅覺上皮提供營養(yǎng)，而新冠病毒可以利用ACE2受體，入侵支柱細(xì)胞。一旦病毒侵入，免疫系統(tǒng)就會啟動，從而引發(fā)嗅覺上皮的炎癥，導(dǎo)致嗅覺和味覺的喪失。新冠病毒感染最主要的表現(xiàn)是引起呼吸系統(tǒng)病變，大多數(shù)患者表現(xiàn)出輕度至中度癥狀，少數(shù)(約15%)進(jìn)展為嚴(yán)重的肺炎，5%左右最終發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征、敗血性休克和/或多器官功能衰竭[12-13]。

新冠病毒感染人體后可刺激細(xì)胞免疫應(yīng)答過程，病毒激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，可能導(dǎo)致局部和全身有害的組織損傷[14-15]。在嚴(yán)重新冠病毒感染患者中，淋巴細(xì)胞減少癥是一個常見特征，臨床上通常可以觀察到CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞數(shù)量急劇減少，以及單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的百分比急劇下降。中性粒細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞之比的增加通常表明疾病嚴(yán)重程度較高，臨床預(yù)后較差。在康復(fù)或恢復(fù)期的患者中，CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量以及細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞衰竭的標(biāo)志正?；?。此外，可以檢測到新冠病毒的特異性抗體[15]。

在重癥患者血清中，可以檢測到促炎細(xì)胞因子水平顯著升高，包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)和IL-1β以及IL-2、L-8、IL-17、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、人干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP10)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1(MIP1α)和腫瘤壞死因子(TNF)，即發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，引起呼吸道組織損害。另外，還可以發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白和D二聚體異常高。高水平的促炎性細(xì)胞因子可能導(dǎo)致心臟，肝臟和腎臟的休克和組織損傷，以及呼吸衰竭或多器官衰竭。它們還介導(dǎo)廣泛的肺部病理，導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量浸潤，彌漫性肺泡損傷，從而出現(xiàn)嚴(yán)重的肺炎甚至急性呼吸窘迫綜合征[15-18]。

3 AR與新冠病毒感染的關(guān)系

AR是變應(yīng)原致敏和激發(fā)后引起的、主要由Th2細(xì)胞介導(dǎo)一系列的免疫學(xué)反應(yīng)。在致敏階段，吸入的變應(yīng)原可誘導(dǎo)特應(yīng)性個體區(qū)域引流淋巴結(jié)和鼻腔局部形成Th2細(xì)胞分化反應(yīng)并刺激B細(xì)胞產(chǎn)生變應(yīng)原特異性IgE，特異性IgE進(jìn)而與聚集在鼻黏膜的肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面高親和力IgE受體相結(jié)合，形成致敏狀態(tài)。在激發(fā)階段，即當(dāng)機體再次接觸相同變應(yīng)原時，變應(yīng)原與錨定在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，活化肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，導(dǎo)致組胺和白三烯等炎性介質(zhì)釋放。這些炎性介質(zhì)可刺激鼻黏膜的感覺神經(jīng)末梢和血管，興奮副交感神經(jīng)，導(dǎo)致鼻癢、打噴嚏、清水樣涕等癥狀，該過程稱為速發(fā)相反應(yīng)。組胺等炎性介質(zhì)的釋放還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等表達(dá)或分泌黏附分子、趨化因子及細(xì)胞因子等，募集和活化嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和Th2細(xì)胞等免疫細(xì)胞，導(dǎo)致炎性介質(zhì)(白三烯、前列腺素和血小板活化因子等)進(jìn)一步釋放，Th2型炎性反應(yīng)得以持續(xù)和加重，鼻黏膜出現(xiàn)明顯組織水腫導(dǎo)致鼻塞，該過程稱為遲發(fā)相反應(yīng)[6,11]。

AR的Th2型體液免疫反應(yīng)和新冠病毒引起的細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)之間存在顯著的差別，尚不清楚二者之間是否存在相互抑制效應(yīng)[19-22]。檢索之前發(fā)表的一些國際研究，對AR和/或哮喘是否是新冠肺炎的獨立危險因素仍然存在不同結(jié)論。例如韓國學(xué)者2020年的研究發(fā)現(xiàn)，在AR和哮喘，尤其是非變應(yīng)性哮喘患者中，新冠病毒感染的風(fēng)險更高，出現(xiàn)重癥的機會更大。探索AR和/或哮喘對新冠病毒感染風(fēng)險、嚴(yán)重程度和死亡率的影響，并評估長期使用AR和/或哮喘相關(guān)藥物治療，是否會影響新冠病毒的感染風(fēng)險、嚴(yán)重程度和死亡率[20]。但也有研究認(rèn)為，AR并非新冠病毒的易感因素，但也并不存在保護(hù)作用[19]。近來華西醫(yī)院團(tuán)隊的一項研究證實：所有年齡段的AR均是新冠病毒感染的保護(hù)因素；65歲以下中青年的哮喘是新冠病毒感染的保護(hù)因素，但哮喘會增加住院風(fēng)險；長期使用控制AR和/或哮喘的抗過敏藥物，與新冠病毒的感染率、嚴(yán)重程度和死亡率沒有相關(guān)性，但吸煙的AR和哮喘患者新冠病毒相關(guān)的住院風(fēng)險更高[21]。綜合而言，尚不能斷定AR是感染新冠病毒的保護(hù)因素。因此，使用抗過敏藥物或AIT治療的成人或兒童患者，如果鼻部癥狀控制良好，也建議接種新冠疫苗，構(gòu)建群體免疫的屏障。

4 兒童AR患者新冠疫苗接種的建議操作規(guī)程

對于兒童接種新冠疫苗，從有效性來說，我國目前采用的滅活疫苗在前期臨床試驗已經(jīng)證實它能夠產(chǎn)生比較高的免疫水平。從安全性來說，通過前期臨床試驗研究，兒童接種目前已經(jīng)批準(zhǔn)的滅活疫苗，不良反應(yīng)發(fā)生情況與成人組相當(dāng)。3歲以上適齡兒童進(jìn)行新冠病毒疫苗接種，需根據(jù)疫苗說明書實施。具體執(zhí)行接種的負(fù)責(zé)機構(gòu)可參考兒童疫苗接種相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R等專業(yè)文獻(xiàn)酌情實施[3]。鑒于兒童AR患者是一個較為特殊的群體，可能需要接受持續(xù)的藥物和/或AIT治療，對于新冠疫苗接種，在系統(tǒng)復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)證據(jù)的基礎(chǔ)上[23-25]，結(jié)合自身的臨床經(jīng)驗，本專家委員會達(dá)成如下共識。

4.1 AR兒童適宜接種對象

①健康狀況穩(wěn)定，鼻部癥狀處于非發(fā)作期，且不需要用藥物干預(yù)的AR兒童；或鼻部癥狀處于發(fā)作期通過鼻噴抗組胺藥和/或糖皮質(zhì)激素，或口服抗組胺藥和/抗白三烯藥干預(yù)而獲得鼻部癥狀良好控制的AR兒童，均屬適宜接種對象，可正常接種；②接受AIT治療的AR兒童，若鼻部癥狀處于發(fā)作期，建議使用抗過敏藥控制鼻部癥狀后再行接種。如接受AIT治療的AR兒童鼻部癥狀控制良好，建議正常接種；③對正在接受皮下注射AIT的AR兒童，如符合接種新冠疫苗條件，建議新冠疫苗接種時間選在皮下注射后間隔7 d以上進(jìn)行(具體間隔時間參考產(chǎn)品說明書)。在新冠疫苗接種后7 d如無異常反應(yīng)，可以繼續(xù)進(jìn)行皮下注射免疫治療，但建議按程序調(diào)整變應(yīng)原疫苗的注射劑量；④正在接受舌下含服免疫治療的AR兒童，如符合接種新冠疫苗條件，建議接種新冠疫苗時間選在最后1次舌下含服后次日進(jìn)行。在新冠疫苗接種后3 d內(nèi)如無異常反應(yīng)，可以繼續(xù)進(jìn)行舌下含服免疫治療，且不需要調(diào)整變應(yīng)原疫苗的含服劑量；⑤如AR兒童需啟動新的皮下注射AIT治療，亦建議安排在新冠疫苗接種后7 d或更久的時間。對舌下含服AIT治療，在新冠疫苗接種后3 d內(nèi)如無異常反應(yīng)即可正常進(jìn)行。

4.2 AR兒童暫緩接種對象

①AR合并各種疾病的急性期(尤其是伴有發(fā)熱等)，或其他慢性疾病的活動期參看2021年3月29日國家衛(wèi)健委官網(wǎng)發(fā)布《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南(第一版)》[2]。須待急性病康復(fù)后，或者慢性病穩(wěn)定3個月后可考慮接種；②部分免疫抑制藥物包括免疫相關(guān)的生物制劑使用期。如大劑量糖皮質(zhì)激素(如潑尼松≥20 mg/d或>2 mg/(kg·d)治療結(jié)束后1個月；或者接受利妥昔單抗治療的患者，末次劑量5個月內(nèi)或B細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)正常前；或者白血病化療患者化療結(jié)束6個月內(nèi)；或者造血干細(xì)胞移植患者，移植后1年內(nèi)暫緩接種，1年后須檢測免疫功能正常后才可接種。

4.3 AR兒童禁忌接種對象

①對新冠病毒疫苗所含相關(guān)成分有變態(tài)反應(yīng)者；②既往疫苗接種后發(fā)生過嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)者，如急性變態(tài)反應(yīng)、血管性水腫、呼吸困難等；③曾接種新冠病毒疫苗發(fā)生不良反應(yīng)者，但不包括低熱、局部腫痛等一般反應(yīng)；④其他不適合接種疫苗的情況參考2021年3月29日國家衛(wèi)健委官網(wǎng)發(fā)布《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南(第一版)》[2]。

5 小結(jié)

面對新冠疫情世界范圍內(nèi)大流行的嚴(yán)峻局面，全社會接種疫苗構(gòu)建完整的免疫屏障已經(jīng)成為抗擊疫情最經(jīng)濟(jì)、最有效的手段之一。3歲以上適齡兒童進(jìn)行新冠病毒疫苗接種，其安全性和有效性已經(jīng)得到證實。目前尚不能斷定AR是感染新冠病毒的保護(hù)因素。因此，健康狀況穩(wěn)定，鼻部癥狀處于非發(fā)作期，且不需要用藥物干預(yù)的AR兒童；或鼻部癥狀處于發(fā)作期通過鼻噴抗組胺藥和/或糖皮質(zhì)激素，或口服抗組胺藥和/抗白三烯藥干預(yù)而獲得鼻部癥狀良好控制的AR兒童，均屬適宜接種對象，可正常接種。接受AIT治療的AR兒童，若鼻部癥狀處于發(fā)作期，建議使用抗過敏藥控制鼻部癥狀后再行接種。如接受AIT治療的AR兒童鼻部癥狀控制良好，建議正常接種。通過建立一整套操作規(guī)范，對AR兒童進(jìn)行安全有效的新冠疫苗接種，有助于構(gòu)建群體免疫的屏障。