氨磷汀防輻射應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)

趙艷梅，田 偉，王煥坤 ，孫慧楠，孟慶偉

大連康復(fù)療養(yǎng)中心1.疾病預(yù)防控制科；2.醫(yī)護(hù)部，遼寧 大連 116013；3.大連市第三人民醫(yī)院 放療科，遼寧 大連 116033；4.大連理工大學(xué) 化工學(xué)院藥學(xué)系 精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 大連 116024

氨磷汀為核戰(zhàn)爭(zhēng)項(xiàng)目中的一種輻射保護(hù)劑，用來(lái)保護(hù)軍人在核武器戰(zhàn)爭(zhēng)中免受核輻射損害。有研究顯示，氨磷汀能夠明顯減輕放化療引起的多種組織的早期和晚期損傷，包括心臟、腸道細(xì)胞、肺組織、腺體、骨組織等[1-2]。臨床研究證實(shí)，氨磷汀可保護(hù)大多數(shù)正常組織免受化療藥物及放射治療的毒性損傷，而腫瘤組織并未受到氨磷汀保護(hù)作用的影響[3]。氨磷汀對(duì)多種組織、器官具有輻射保護(hù)作用。本文就氨磷汀防輻射應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)予以綜述。

1 氨磷汀的防輻射應(yīng)用

1.1 氨磷汀對(duì)頭頸部器官的防護(hù)作用 Riley等[4]對(duì)氨磷汀預(yù)防輻射誘導(dǎo)口干的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，在放療結(jié)束時(shí)，氨磷汀降低了中度至重度口干癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在放療后3個(gè)月依然有效。有研究顯示，對(duì)復(fù)發(fā)性腫瘤進(jìn)行再次放療時(shí)，應(yīng)用氨磷汀可在一定程度上改善再照射的耐受性[5]。另有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用大劑量碘131(131I)治療時(shí)，維生素C與氨磷汀對(duì)分化性甲狀腺癌患者的唾液腺攝取功能具有一定保護(hù)作用[6]。氨磷汀可以降低頭頸部腫瘤患者放射治療誘發(fā)的口干癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，改善作用隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減弱。同時(shí)，氨磷汀也可減輕急性黏膜炎的程度，并減少持續(xù)時(shí)間。氨磷汀從未被證明會(huì)降低頭頸部腫瘤患者的局部控制率或存活率。

1.2 氨磷汀對(duì)肺、食管及心臟的防護(hù)作用 牟俊俊[7]對(duì)感染了Lewis肺癌的荷瘤鼠進(jìn)行了氨磷汀保護(hù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，氨磷汀對(duì)腫瘤組織沒(méi)有明顯保護(hù)作用，并且氨磷汀可能具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。有研究顯示，放療中使用氨磷汀后，2級(jí)或更高級(jí)別食管炎的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低26%，急性肺毒性的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了44%，放療中氨磷汀的使用對(duì)腫瘤的局部控制或患者生存沒(méi)有損害[8]。Gurses等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射氨磷汀可阻止輻射引起的小鼠心臟血管損傷及血管炎的發(fā)展，減輕心臟的輻射損傷。因此，氨磷汀可作為一種保護(hù)劑，預(yù)防輻射對(duì)心臟的損傷。

1.3 氨磷汀對(duì)腸及肝的防護(hù)作用 有研究發(fā)現(xiàn)，輻射前口服氨磷汀，小腸局部會(huì)產(chǎn)生具有放射保護(hù)能力的WR1065，可起到防輻射作用[10]。利用十二指腸和空腸內(nèi)的腸堿性磷酸酶的自然梯度，將氨磷汀迅速轉(zhuǎn)化為腸道內(nèi)的放射性保護(hù)代謝物WR1065。氨磷汀口服比腹腔注射耐受性更佳,可以預(yù)防高劑量的電離輻射，并延長(zhǎng)局部胰腺腫瘤小鼠的生存期。張躍偉[11]研究發(fā)現(xiàn)，氨磷汀能下調(diào)急性放射性腸炎早期磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子通路mRNA 的相對(duì)表達(dá)量，對(duì)輻射后小腸微血管損傷具有一定的保護(hù)作用。Feng等[12]通過(guò)研究氨磷汀對(duì)全肝放療的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，氨磷汀對(duì)肝的輻射防護(hù)因子為1.1。

1.4 氨磷汀對(duì)骨髓及全身照射的防護(hù)作用 有研究證實(shí)，氨磷汀能有效減輕急性放射病小鼠造血系統(tǒng)的早期損傷，并促進(jìn)外周血細(xì)胞更早、更快恢復(fù)[13]。Cheema等[14]通過(guò)研究小鼠組織的代謝變化，發(fā)現(xiàn)氨磷汀可對(duì)骨髓的輻射損傷起到保護(hù)作用。Cook等[15]采用銫137(137Cs)放射源對(duì)小鼠進(jìn)行全身照射，發(fā)現(xiàn)氨磷汀對(duì)全身照射具有保護(hù)作用，可明顯延長(zhǎng)受照小鼠的平均存活時(shí)間。

1.5 氨磷汀對(duì)內(nèi)耳及卵巢的防護(hù)作用 有研究發(fā)現(xiàn)，射線可致中耳黏膜黏液纖毛輸送系統(tǒng)功能受損，隨時(shí)間推移而加重，而氨磷汀可以減輕中耳的早期放射損傷[16]。Can等[17]通過(guò)研究氨磷汀對(duì)小鼠卵巢細(xì)胞低劑量輻射的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，氨磷汀可以顯著減少因輸卵管造影而引起的卵巢細(xì)胞損傷。

2 氨磷汀的不良反應(yīng)及限制

氨磷汀常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、低血壓、虛弱等，這些不良反應(yīng)不會(huì)危及生命，但會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，為部分患者停用氨磷汀的主要原因。同時(shí)，接受氨磷汀治療的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣，必要時(shí)采用替代治療。此外，發(fā)燒、發(fā)冷、皮疹、打嗝、打噴嚏和臉紅均為氨磷汀的不良反應(yīng)。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)極為罕見，但可能危及生命。氨磷汀需要在受到輻射前15～30 min靜脈注射使用，因?yàn)樗幬飼?huì)快速經(jīng)腎代謝失效，造成氨磷汀的應(yīng)用領(lǐng)域受限。在臨床治療中，應(yīng)用氨磷汀靜脈注射后，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)接受放療。高劑量的氨磷汀是一種強(qiáng)大的、系統(tǒng)有效的輻射保護(hù)劑。然而，高劑量的氨磷汀引起惡心、嘔吐等難以耐受，靜脈給藥的方式以及給藥的時(shí)間窗口較窄等問(wèn)題，導(dǎo)致氨磷汀應(yīng)用受限，這也是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)尚未批準(zhǔn)其作為急性輻射綜合征保護(hù)劑的重要原因。此外，現(xiàn)代放射腫瘤學(xué)采用調(diào)強(qiáng)放療來(lái)降低正常組織毒性，能有效減少正常組織的劑量，在降低不良反應(yīng)方面比氨磷汀更有效。

3 氨磷汀應(yīng)用方式的改進(jìn)

有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氨磷汀局部給藥到唾液腺，可顯著提高腺體細(xì)胞水平的放射防護(hù)，并減輕全身給藥相關(guān)不良反應(yīng)[18]。Yu等[19]采用紫外光固化的方法將氨磷汀制成透明質(zhì)酸負(fù)載的微粒，給輻照后的小鼠提供長(zhǎng)達(dá)3～7 h的造血系統(tǒng)保護(hù)，為輻射引起的造血系統(tǒng)損傷提供了長(zhǎng)效的防護(hù)方法。Ranganathan等[20]對(duì)氨磷汀進(jìn)行了口服劑型的改進(jìn)，保證放射防護(hù)效果的同時(shí)，并不增加藥物的不良反應(yīng)。有研究表明，低劑量、無(wú)毒劑量的氨磷汀可以保護(hù)受輻射小鼠造血組織內(nèi)的造血祖細(xì)胞[21]。通過(guò)調(diào)整給藥方式，改變劑型，降低劑量，聯(lián)合用藥等多方面的探索，有望在保留氨磷汀強(qiáng)大的抗輻射作用的同時(shí)，可以對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行控制，并增加其抗輻射保護(hù)作用的時(shí)間窗口[22]。

4 討論與展望

氨磷汀是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的泛細(xì)胞保護(hù)劑，即廣譜的選擇性細(xì)胞保護(hù)劑。氨磷汀除對(duì)廣譜抗癌藥所致細(xì)胞毒性具有明顯保護(hù)作用外，還具備強(qiáng)大的輻射保護(hù)作用，可保護(hù)唾液腺、肝、肺和腸等正常器官，但不保護(hù)腫瘤細(xì)胞。迄今為止，氨磷汀的使用依然受到一定制約。靜脈注射的給藥方式，具有作用時(shí)間較短，不良反應(yīng)較多等缺點(diǎn)，使其作為急性輻射綜合征保護(hù)劑的應(yīng)用受到較大限制。針對(duì)氨磷汀的優(yōu)勢(shì)和局限性，未來(lái)可在以下方面加強(qiáng)研究：一是通過(guò)對(duì)其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步改造與修飾，增強(qiáng)其有效防護(hù)性、降低不良反應(yīng)；二是采用新技術(shù)、新材料，加強(qiáng)其突破血腦、腸黏膜屏障的能力和延長(zhǎng)體內(nèi)作用時(shí)間，進(jìn)一步改善其藥代動(dòng)力學(xué)特性；三是開發(fā)口服制劑，增加給藥方式的靈活性和實(shí)用性,便于單兵攜帶，可用于核輻射預(yù)防。

綜上所述，氨磷汀目前已廣泛應(yīng)用于各組織器官的輻射保護(hù)，取得了較為可靠的應(yīng)用效果。氨磷汀作為第一代輻射損傷防護(hù)劑，經(jīng)歷了幾十年的研究與應(yīng)用，依然具有廣闊的發(fā)展前景。