白術(shù)的炮制方法及其藥理作用研究進(jìn)展

張維霞，蘇萍，趙愛軍

（1.濱州市中醫(yī)醫(yī)院，山東 濱州 256603；2.濱州職業(yè)學(xué)院醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，山東 濱州 256603；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250399）

白術(shù)為菊科植物白術(shù)Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，味苦、甘，溫，歸脾、胃經(jīng)，具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎的功效，用于治療脾虛食少、腹脹泄瀉、痰飲眩悸、水腫、自汗、胎動(dòng)不安等癥狀[1]。白術(shù)生品辛燥之性太強(qiáng)，需經(jīng)過炮制降低燥性、增強(qiáng)其健脾的能力，自古以來各醫(yī)家便重視對(duì)白術(shù)的炮制方法應(yīng)用，其經(jīng)過不同方法炮制后在臨床應(yīng)用的側(cè)重點(diǎn)也有所不同[2]。白術(shù)的現(xiàn)代炮制方法主要有麩炒法、清炒法、土炒法，其炮制前后化學(xué)成分變化情況及藥效變化是重要研究指標(biāo)。白術(shù)的主要化學(xué)成分包括揮發(fā)油類、內(nèi)酯類、多糖類、黃酮類、苷類等，目前白術(shù)的化學(xué)成分及藥理作用研究多集中在揮發(fā)油類、內(nèi)酯類、多糖類等成分[3]。筆者對(duì)白術(shù)的炮制歷史沿革及現(xiàn)代炮制工藝方法進(jìn)行梳理，并對(duì)白術(shù)近年來的藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)和歸納，以期為白術(shù)今后的炮制工藝研究和藥理作用的進(jìn)一步研究提供文獻(xiàn)依據(jù)。

1 白術(shù)炮制歷史沿革

1.1 凈制 凈制的目的是為了去除雜質(zhì)，避免非藥用部位的混用。仲景時(shí)期就已經(jīng)注重藥物的應(yīng)用部位及其本身的品質(zhì)。有關(guān)白術(shù)凈制方法的記載最早見于唐代，如《備急千金要方》[4]中記載“生白術(shù)（凈洗）一石五斗”。宋代的醫(yī)學(xué)著作對(duì)白術(shù)凈制方法描述開始增多，如“銼，洗”（《太平圣惠方》）[5]、“去蘆”（《衛(wèi)生家寶》）[6]、“去蘆，去苗”（《幼幼新書》）[7]、“去蒂”（《傷寒總病論》）[8]。發(fā)展至明清時(shí)期，各醫(yī)家對(duì)藥物的應(yīng)用一般均須經(jīng)過凈制，如《攝生眾妙方》中對(duì)白術(shù)的描述為“堅(jiān)白者，去梗，洗凈”，《幼幼集成》[9]中記載了白術(shù)“漂”法的應(yīng)用。綜上，白術(shù)的凈制方法逐漸發(fā)展為凈洗、去苗、去梗、去蒂、漂等多種方式，側(cè)面展現(xiàn)出古人對(duì)白術(shù)用藥方式的智慧。

1.2 切制 古代白術(shù)的切制方法主要包括銼、銼細(xì)、銼碎、切、搗碎等，如《備急千金要方》中記載白術(shù)出現(xiàn)“切”的制法，可能是白術(shù)最早的切制方法記載。《圣濟(jì)總錄》[10]中記載了白術(shù)的切制方法有“切”“切作片子、白者可用”“銼及銼炒”“銼細(xì)”等，之后的文獻(xiàn)也有“搗碎，紗羅子，羅過用”（《衛(wèi)生寶鑒》）[11]、“銼如麥豆”（《普濟(jì)方》）[12]等記載，從對(duì)白術(shù)歷代切制方法的描述可以看出古人用藥的規(guī)范性，切制的目的也是為了增加藥材的接觸面積，有利于有效成分的煎出。

1.3 炮制

1.3.1 加熱制 炒制法是白術(shù)的主流炮制方法，其他方法有炮法、煨法、焙法等。有關(guān)白術(shù)的最早炮制方法記載可見于孫思邈的《千金翼方》[13]，書中明確規(guī)定了白術(shù)要“熬令變色”“熬黃”。宋代對(duì)白術(shù)的炮制要求有了更細(xì)致的規(guī)范，如《太平圣惠方》[5]中描述了“慢火炒令黃色”，明確提出要控制白術(shù)炒制的火候大小?！恫?jì)方》[14]中有“微炒黃色”的記載，同時(shí)也記載了白術(shù)炮法后可治療胃氣不和?！墩f文解字》[15]中對(duì)“炮”的解釋為“毛炙肉也”，其含義為以毛發(fā)等作為介質(zhì)進(jìn)行間接加熱。此外，古籍還有“炒香”（《蘇沈良方》）、“以慢火炒焦為末”（《圣濟(jì)總錄》）、“炒焦”（《丹溪治法心要》）、“土炒焦最妙”（《傅青主女科》）等記載。白術(shù)也適用于炒炭止血，白術(shù)制炭的記載最早見于清代，如“炒黑”（《醫(yī)略六書》）?！兜门浔静荨穂16]中更是記載了白術(shù)在治療腹瀉疾病時(shí)需要“炒炭存性”。《普濟(jì)方》中記載了煨白術(shù)能夠治療驚風(fēng)。《說文解字注》[17]中對(duì)“煨”的解釋為“埋物灰中令熟也”，其含義為將藥物埋于熱火灰中緩慢加熱。從歷代醫(yī)家對(duì)白術(shù)炒制方法來看，白術(shù)不同炮制程度及火候大小選擇都有其特殊含義，是古代醫(yī)家經(jīng)過長期的臨床應(yīng)用總結(jié)下來寶貴經(jīng)驗(yàn)。

1.3.2 加輔料制 加輔料炮制也是白術(shù)應(yīng)用較多的一種炮制方法。古代醫(yī)家選擇不同的輔料來炮制白術(shù)，以便對(duì)癥入藥。輔料種類高達(dá)幾十種，其中主要有土炒白術(shù)、麩炒白術(shù)、姜炒白術(shù)、米泔制法、蜜炒法、酒制法等。土炒白術(shù)是古籍中應(yīng)用較多的一種加輔料制法，最早記載可追溯到唐代的《外臺(tái)秘要》[18]，之后又出現(xiàn)了“東壁土炒”（《本草蒙筌》）[19]，后來逐漸以灶心土取代之?！秹凼辣Ｔ穂20]中更是使用土炒白術(shù)用以扶脾益胃。麩炒白術(shù)也是常用制法之一，《圣濟(jì)總錄》中首次描述了“麩炒”的用法，之后明代方書《醫(yī)便》[21]中記載了“砂鍋內(nèi)隔紙以數(shù)皮拌炒，須不停手?jǐn)?，以聞藥味香、無面氣為度，去麩不用，為細(xì)末”，對(duì)麩炒法炮制過程有了更詳細(xì)的描述。此外，還有“麩皮拌炒”（《得配本草》）[16]、“麩皮拌炒”《本草求真》）[22]等制法。其他加輔料制法也有詳細(xì)記載，如“生姜二兩同搗令爛，慢火炒，令黃色”（《太平圣惠方》）[5]，“米泔浸三日、切、焙”（《醫(yī)宗必讀》），“蜜炒”（《本草通玄》）[23]，以及“酒浸一宿微炒”（《普濟(jì)方》）。

從白術(shù)的歷代炮制方法來看，白術(shù)炮制方法眾多，其目的是為了改變本身藥性，更加契合病機(jī)，擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍。古籍的記載量顯示，炒制法是白術(shù)的主流方法之一，其原因可能與其操作簡單、便于控制火候大小有關(guān)。因此歷代本草中對(duì)白術(shù)炒制法中涉及的炮制程度有更加詳細(xì)的記載。由于其中一些方法本身具有局限性，如操作難度大，致使部分炮制方法至今已不再沿用，但古人對(duì)白術(shù)炮制方法的總結(jié)為其現(xiàn)代炮制標(biāo)準(zhǔn)的制定提供了文獻(xiàn)依據(jù)。

2 現(xiàn)代炮制方法

白術(shù)的現(xiàn)代炮制方法主要有麩炒法、清炒法、土炒法，其中僅麩炒法被收錄在2020年版《中華人民共和國藥典》中，是療效確切且比較公認(rèn)的炮制方法，對(duì)炮制品性狀描述為“本品形如白術(shù)片，表面黃棕色，偶見焦斑。略有焦香氣”。其炮制標(biāo)準(zhǔn)僅停留在從顏色氣味上來判斷炮制標(biāo)準(zhǔn)，缺乏客觀參數(shù)化的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。白術(shù)的現(xiàn)代炮制機(jī)理是減酮降燥、增酯增效。白術(shù)經(jīng)過炮制之后，其產(chǎn)生燥性作用的蒼術(shù)酮成分含量降低，發(fā)揮健脾作用的白術(shù)內(nèi)酯類成分含量升高。

2.1 麩炒法 麩炒法是指將蜜炙麩皮撒入熱鍋內(nèi)，待冒煙時(shí)加入白術(shù)片，炒至黃棕色，逸出焦香氣，取出，篩去蜜炙麩皮。根據(jù)考察指標(biāo)和考察方法的不同，麩炒白術(shù)的最佳炮制工藝也存在差異。如以白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ-Ⅲ、蒼術(shù)素和浸出物質(zhì)量分?jǐn)?shù)和浸出物得率為考察指標(biāo)，利用正交試驗(yàn)篩選出麩炒白術(shù)的最佳炮制工藝為炒制溫度270 ℃，炒制時(shí)間21 min，蜜麩皮量10%[24]；利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)選麩炒白術(shù)的最佳炮制工藝為蜜糠用量55.8%，炒制溫度261 ℃，炒制時(shí)間3.4 min[25]。白術(shù)麩炒后其化學(xué)成分也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)變化，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ的含量明顯增加，揮發(fā)油成分會(huì)隨著炮制程度的加深呈現(xiàn)出4個(gè)階段的階梯降低。同時(shí)，麩炒過程中產(chǎn)生了新的化合物5-羥甲基糠醛。該化合物的含量隨著溫度的升高呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)，并且其含量與飲片顏色變化之間也存在著一定的相關(guān)性，因此基于顏色變化能夠?qū)崿F(xiàn)麩炒白術(shù)最佳炮制火候的客觀量化判別[26-29]。白術(shù)麩炒后物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生很大變化，其應(yīng)用存在著一定的科學(xué)依據(jù)，并且隨著研究的深入，麩炒白術(shù)的客觀量化判別依據(jù)也得到了補(bǔ)充和完善。

2.2 清炒法 清炒法是指取凈白術(shù)，置炒制容器內(nèi)，用文火加熱至不同程度后取出，放涼。清炒法包括炒黃法、炒焦法、炒炭法，根據(jù)火力大小來炮制不同程度的藥材，其化學(xué)成分的變化是研究其炮制機(jī)理的重要指標(biāo)之一。清炒法可對(duì)白術(shù)主成分產(chǎn)生一定影響，白術(shù)在炒焦后其指標(biāo)性成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ-Ⅲ的含量升高，火力大小對(duì)白術(shù)多糖和還原糖的含量有顯著影響，其氧化值變化是炒焦>炒炭>生品>炒黃，其多糖含量變化是炒黃>炒焦>生品>炒炭，藥材經(jīng)過炮制后本身結(jié)構(gòu)與性質(zhì)發(fā)生重大變化[30-32]。通過控制溫度、時(shí)間等工藝條件可以適當(dāng)調(diào)整白術(shù)炮制品中成分的含量及比例。

2.3 土炒法 土炒白術(shù)是指先將土置鍋內(nèi)，中火炒制土呈靈活狀態(tài)，投入白術(shù)片，翻炒至白術(shù)表面均勻掛上土粉時(shí)，取出，篩去土粉，放涼。土炒白術(shù)為地方特色炮制飲片。土炒法利用不同控制指標(biāo)來優(yōu)化篩選土炒白術(shù)的輔料用量、炮制時(shí)間、溫度等，以此減少土炒白術(shù)過程中影響炮制飲片質(zhì)量的不確定因素，從而保證炒白術(shù)飲片的穩(wěn)定性。有研究[33]以白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ含量為考察指標(biāo)，選用伏龍肝作為輔料，利用正交試驗(yàn)法篩選出土炒白術(shù)的最佳炮制工藝為溫度220～250 ℃，炮制時(shí)間6 min，伏龍肝用量30%；另外，有研究[34]以白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)總多糖、醇溶性浸出物含量為考察指標(biāo)，選用黃土與白術(shù)的比例為100∶20，篩選出土炒白術(shù)的最佳炮制工藝為在溫度120～130 ℃條件下加熱翻炒8 min，該工藝具有穩(wěn)定可行性?？梢?，利用現(xiàn)代技術(shù)來控制土炒白術(shù)的炮制工藝，為闡明土炒白術(shù)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為其在臨床應(yīng)用提供保障，有利于進(jìn)一步傳承和發(fā)揚(yáng)這一傳統(tǒng)炮制技術(shù)。

目前臨床上應(yīng)用的白術(shù)炮制品主要為麩炒白術(shù)、清炒白術(shù)、土炒白術(shù)，其炮制標(biāo)準(zhǔn)尚停留在以顏色和氣味為主的主觀經(jīng)驗(yàn)判斷上，且對(duì)于炮制品炮制工藝的篩選僅以溫度、時(shí)間、單一主成分為考察指標(biāo)，缺乏相對(duì)客觀可量化參數(shù)的工藝技術(shù)去進(jìn)一步完善白術(shù)的炮制工藝。對(duì)于白術(shù)炮制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制仍是現(xiàn)今科研工作者重點(diǎn)研究方向之一，增加符合現(xiàn)代化生產(chǎn)的炮制工藝研究也是目前急需解決的問題之一。微波法及烘法等現(xiàn)代方法具有節(jié)能高效、工藝參數(shù)可控性的優(yōu)點(diǎn)，值得推廣應(yīng)用[35-36]。

3 藥理作用

3.1 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用

3.1.1 對(duì)神經(jīng)退行性疾病的作用 阿爾茨海默病主要典型特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）的聚集、過度沉積和tau蛋白過度磷酸化，腦組織中乙酰膽堿酯酶的含量會(huì)明顯升高[37]?，F(xiàn)代研究[38-40]表明，白術(shù)對(duì)治療該病有一定的積極作用，能夠改善D-半乳糖腦老化模型小鼠的記憶能力，其作用機(jī)制可能與上調(diào)機(jī)體海馬突觸素（Syn）、蛋白激酶C（PKC）、環(huán)磷酸腺效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的表達(dá)水平有關(guān)；同時(shí)，其活性成分白術(shù)內(nèi)酯能與乙酰膽堿酯酶結(jié)合抑制其活性，并通過抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）的活性來下調(diào)乙酰膽堿酯酶的表達(dá)水平，從而改善老年記憶障礙。

白術(shù)具有改善記憶障礙的作用可能與其直接或間接作用于乙酰膽堿酯酶有關(guān)，也可能是通過上調(diào)Syn、PKC、CREB的蛋白表達(dá)水平來改善突觸結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)機(jī)體的學(xué)習(xí)記憶能力。

3.1.2 抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡 白術(shù)可明顯提高神經(jīng)元細(xì)胞活力，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，能夠有效抑制多條相關(guān)的損傷途徑。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ對(duì)大鼠腎上腺嗜鉻腫瘤細(xì)胞缺氧損傷、興奮性氨基酸損傷、高鈣損傷模型均表現(xiàn)出不同程度的保護(hù)作用；同時(shí)，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的BALB/C小鼠胚胎腦皮層神經(jīng)元凋亡具有神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能與胱天蛋白酶-3（Caspase-3）信號(hào)通路有關(guān)[41-42]。白術(shù)多糖治療神經(jīng)細(xì)胞缺氧性凋亡的相關(guān)機(jī)制研究[43]顯示，白術(shù)多糖能夠降低神經(jīng)細(xì)胞線粒體損傷，下調(diào)Caspase-3 mRNA、Caspase-3蛋白和Bax蛋白的表達(dá)水平，表明白術(shù)多糖在一定濃度范圍內(nèi)能有效地抑制神經(jīng)細(xì)胞缺氧性凋亡，其機(jī)制可能與降低凋亡基因及蛋白產(chǎn)生、提高Bcl-2/Bax比例有關(guān)。

綜上，白術(shù)能夠降低乙酰膽堿酯酶活性水平，改善突觸結(jié)構(gòu)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3.1.3 腦缺血保護(hù)作用 腦缺血造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的巨噬細(xì)胞，在神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生和消除中發(fā)揮著重要作用，而線粒體穩(wěn)態(tài)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能至關(guān)重要，其失調(diào)參與了缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可減少腦梗死面積，恢復(fù)腦血流，改善腦水腫和神經(jīng)缺陷。此外，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能夠參與調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路來抑制原代小膠質(zhì)細(xì)胞中炎癥因子[白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-6）]的mRNA和蛋白表達(dá)；同時(shí)，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ可顯著降低原代小膠質(zhì)細(xì)胞中Drp1的磷酸化、易位和線粒體分裂[44]。可見，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能夠抑制JAK2/STAT3/drp1依賴性線粒體裂變相關(guān)的腦缺血損傷和神經(jīng)炎癥。

3.2 對(duì)胃腸道系統(tǒng)的保護(hù)作用

3.2.1 調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng) 白術(shù)具有雙向調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)的作用。白術(shù)一方面具有促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)的作用。有研究[45-46]顯示白術(shù)可增加小鼠腸道推進(jìn)率，促進(jìn)小鼠的腸道運(yùn)動(dòng)功能，其機(jī)制可能與增加結(jié)腸組織c-kit mRNA的表達(dá)水平，進(jìn)而修復(fù)結(jié)腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)腸道收縮活性有關(guān)。另一方面，白術(shù)也具有抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)的功能，如余平等[47]通過豚鼠離體腸肌實(shí)驗(yàn)證明了白術(shù)對(duì)乙酰膽堿所致的腸肌興奮表現(xiàn)出一定的抑制作用。這可能與白術(shù)參與調(diào)節(jié)機(jī)體空腸組織的胃動(dòng)素、血管活性腸肽、生長抑素、膽囊收縮素的含量，進(jìn)而改善其胃腸功能有關(guān)。由此可見，白術(shù)調(diào)節(jié)胃腸道功能是多種因素綜合作用的結(jié)果，其確切機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。

3.2.2 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài) 白術(shù)具有調(diào)節(jié)腸道正常菌群平衡的功能，其發(fā)揮作用的主要活性成分為白術(shù)多糖。白術(shù)對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌表現(xiàn)出一定的抑制作用，并且在一定濃度范圍內(nèi)表現(xiàn)出劑量依賴性。白術(shù)對(duì)穩(wěn)定腸道菌群有一定的積極作用。同時(shí)白術(shù)能夠調(diào)節(jié)腸道菌群Alpha多樣性和菌群結(jié)構(gòu)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)胃潰瘍的作用[48-50]。白術(shù)多糖在與腸道菌共孵育后，其多糖代謝率顯著升高，表明白術(shù)多糖的代謝過程主要發(fā)生在腸道中[51]。腸道微生物代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸（SCFAs）和二級(jí)膽汁酸的紊亂是疾病發(fā)生的重要因素。白術(shù)多糖能促進(jìn)腸道細(xì)菌消化還原糖的能力，具有改善和調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂的作用[52]；同時(shí)，白術(shù)多糖不僅可以調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生短鏈脂肪酸，還可以調(diào)節(jié)宿主和腸道菌群對(duì)食物營養(yǎng)物質(zhì)的消化能力及氨基酸和膽酸的代謝能力[53]。除SCFAs外，白術(shù)多糖還可廣泛調(diào)節(jié)腸道菌群和宿主的代謝，達(dá)到治療效果。

3.3 抗血小板聚集作用 白術(shù)的指標(biāo)性成分白術(shù)內(nèi)酯具有抑制血小板聚集的作用。有研究[54]通過體外實(shí)驗(yàn)來觀察白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ對(duì)人血小板活化的影響，結(jié)果表明，白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ在一定濃度范圍內(nèi)能夠抑制U46619誘導(dǎo)下人血小板的聚集，并且呈現(xiàn)劑量依賴性，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血小板活化過程中MAPK和PI3K-Akt的信號(hào)通路有關(guān)。另外，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ能調(diào)控血小板活化過程中的PI3K-Akt信號(hào)通路，降低Akt473分子的磷酸化水平，在一定程度上抑制血小板的聚集[55]。白術(shù)內(nèi)酯類成分發(fā)揮抗血小板聚集的活性與其調(diào)節(jié)PI3K-Akt信號(hào)通路密切相關(guān)，提示這可能是今后重點(diǎn)研究的方向之一，具有成為抗血小板聚集藥物的臨床潛力。

3.4 抗腫瘤作用 白術(shù)具有一定的抗腫瘤作用，能夠抑制癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可以通過滅活Notch通路有效抑制胃癌MGC-803細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能減少Notch1、Jagged1及其下游Hes1/Hey1表達(dá)，這表明白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能通過抑制癌細(xì)胞的整體形成能力和細(xì)胞活力來減弱其自我更新能力[56]。也有研究[57]表明，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能有效下調(diào)p53的乙?；瘉泶碳ぷ允赏浚M(jìn)一步降低D-多巴色素互變異構(gòu)酶的表達(dá)水平，進(jìn)而減少腸腺瘤形成。白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ在一定范圍內(nèi)能夠有效抑制人胃癌細(xì)胞株HGC-27和AGS細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，上調(diào)Bax的表達(dá)水平及下調(diào)Bcl-2、p-Akt、p-ERK的表達(dá)水平。這表明白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ能通過調(diào)控Akt/ERK信號(hào)通路對(duì)發(fā)揮抗腫瘤作用[58]。此外，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ能抑制人大腸癌Lovo細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，其機(jī)制可能與促進(jìn)PARP1的剪切及激活Caspase-3的蛋白表達(dá)水平有關(guān)[59]。白術(shù)多糖能夠誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞SGC-7901的凋亡，其機(jī)制可能與上調(diào)Bax mRNA、p53 mRNA和下調(diào)Bcl-2的表達(dá)水平有關(guān)[60]；同時(shí)，白術(shù)多糖也能夠通過調(diào)控TLR4信號(hào)通路來阻止C57BL/6J小鼠MC38細(xì)胞的腫瘤發(fā)生，增加腫瘤小鼠的生存時(shí)間[61]。

綜上，白術(shù)能有效抑制癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，減弱其自我更新能力，激活自噬機(jī)制，調(diào)控Akt/ERK、TLR4信號(hào)通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.5 抗炎作用 白術(shù)指標(biāo)性化合物白術(shù)內(nèi)酯類成分和白術(shù)多糖的抗炎活性顯著。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅲ能顯著抑制M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1β、IL-6，升高精氨酸酶-1（Arginase-1）、CCL22、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）的蛋白表達(dá)水平，表現(xiàn)出顯著的抗炎活性[62]。此外，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能參與調(diào)控NF-κB、ERK1/2和p38信號(hào)通路，有效降低脂多糖（LPS）刺激RAW264.7細(xì)胞的IL-6和TNF-α水平，進(jìn)而能夠改善LPS致小鼠膿毒癥的炎癥水平，并改善肝腎功能[63-64]；同時(shí)，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能夠抑制氧化修飾低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管平衡肌細(xì)胞（VSMCs）增殖和遷移，降低炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）在VSMCs中的表達(dá)，進(jìn)而改善血管平滑肌炎癥狀態(tài)[65]。白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ能夠調(diào)控NF-κB和MAPK信號(hào)通路來減輕LPS刺激RAW264.7細(xì)胞的IL-6和TNF-α水平[66]。白術(shù)多糖能夠降低TNF-α、IFN-γ和NO的含量，通過p65核易位誘導(dǎo)NF-κB的活化，并能通過激活NF-κB信號(hào)通路來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活性[67]。

白術(shù)能夠調(diào)控NF-κB、MAPK、ERK1/2和p38等多條信號(hào)通路共同發(fā)揮抗炎作用。

3.6 保肝作用 白術(shù)對(duì)于肝臟的保護(hù)具有積極作用，能夠提高機(jī)體清除自由基的能力，增強(qiáng)抗氧化作用，抑制炎癥反應(yīng)，參與調(diào)控TLR4、MAPK/NF-κB等多條信號(hào)通路，從而起到保護(hù)肝臟的作用。

白術(shù)的活性成分白術(shù)多糖對(duì)超氧陰離子和羥基自由基具有明顯的清除作用，能降低血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）活性及肝組織中一氧化氮合酶（NOS）活性，降低一氧化氮（NO）和丙二醛（MDA）含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性；同時(shí)，白術(shù)多糖能降低肝組織CD36含量，升高apoB100含量，有效改善肝臟的脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)節(jié)[68-69]。提示白術(shù)多糖對(duì)預(yù)防非酒精性脂肪性肝炎具有積極意義，能降低高脂飲食引起的肝組織中甘油三酯（TG）、游離脂肪酸（FFA）的含量及血清ALT、AST水平[70]。白術(shù)多糖能夠參與調(diào)控TLR4信號(hào)通路，降低MDA的含量和GSH-Px、iNOS的活性。另外，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可以調(diào)控MAPK/NF-κB（p65）信號(hào)通路，降低MAPK磷酸化水平及NF-κB（p65）下游靶點(diǎn)IL-1β、IL-6的表達(dá)水平[71-72]。

4 討 論

白術(shù)為臨床常用藥，其炮制方法自古以來便受到各醫(yī)家的重視。歷代白術(shù)的炮制方法有熬法、炒法、炮法、煨法、焙法、姜炒法、米泔制法等多種炮制方法?，F(xiàn)代保留的方法主要有麩炒法、土炒法及清炒法，其中僅麩炒法被收錄在2020年版《中華人民共和國藥典》中，而土炒法為地方特色炮制方法。但目前白術(shù)的炮制方法仍未統(tǒng)一，包括《中華人民共和國藥典》中也并未對(duì)白術(shù)炮制的輔料用量、炮制溫度及時(shí)間做出明確的規(guī)定，缺乏客觀的工藝參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。這就導(dǎo)致了白術(shù)炮制品會(huì)出現(xiàn)質(zhì)量不統(tǒng)一的問題，因此，制備可量化的工藝參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)已迫在眉睫。同時(shí)，現(xiàn)有對(duì)白術(shù)炮制的工藝優(yōu)選及炮制機(jī)理研究仍主要停留在化學(xué)成分的變化上，宜增加相關(guān)藥理作用的臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)而發(fā)揮白術(shù)炮制品的最大應(yīng)用價(jià)值。

近年來白術(shù)的藥理作用研究較為廣泛，白術(shù)具有保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、抗血小板聚集、抗腫瘤、抗炎及保肝等多方面的藥效，其發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)主要為揮發(fā)油類、內(nèi)酯類、多糖類等成分。白術(shù)的藥理作用是通過多途徑發(fā)揮作用，即與多靶點(diǎn)蛋白、多條通路調(diào)控有關(guān)，如白術(shù)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用與調(diào)控Bcl-2、Bax、JAK2/STAT3等多條信號(hào)通路有關(guān)。另外，單個(gè)通路或靶點(diǎn)蛋白也可參與多種藥理作用的調(diào)控，如NF-κB信號(hào)通路能夠抑制肺炎、腎炎等疾病，而白術(shù)可介導(dǎo)NF-κB通路，調(diào)控通路下游相關(guān)蛋白表達(dá)水平，減輕炎癥和氧化應(yīng)激損傷緩解這些病癥。但目前對(duì)白術(shù)發(fā)揮藥理作用的內(nèi)在機(jī)制研究仍停留在單一化學(xué)成分上，也僅對(duì)部分化學(xué)成分進(jìn)行了單一相關(guān)蛋白水平、信號(hào)通路方面的研究，缺乏協(xié)同作用的研究。今后應(yīng)對(duì)白術(shù)及其有效成分治療某一疾病進(jìn)行多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)、多通路方面的研究，深入挖掘白術(shù)已知藥理活性的內(nèi)在分子機(jī)制，為今后的臨床應(yīng)用及新藥開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。