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    視網(wǎng)膜色素變性伴發(fā)高度近視的臨床特征和診治研究進(jìn)展

    2022-11-15 01:30:04馮春云方肖云
    關(guān)鍵詞:攜帶者家系黃斑

    馮春云 方肖云

    作者單位:1衢州市人民醫(yī)院眼科,衢州 324000;2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科,杭州310000

    視網(wǎng)膜色素變性(Retinitis pigmentosa,RP)是一種單基因遺傳病,但其具有極大的遺傳異質(zhì)性,患者癥狀輕重不一,其臨床特征主要包括夜盲、進(jìn)行性視野損害、眼底骨細(xì)胞樣色素沉著以及視網(wǎng)膜電圖(Electroretinography,ERG)異常。該病遺傳方式多樣,包括常染色體顯性遺傳(30%~40%)、常染色體隱性遺傳(50%~60%)、X-染色體遺傳(5%~15%)以及不常見的線粒體遺傳、不完全顯性遺傳和雙基因遺傳等。RP在全球的發(fā)病率為1/3000~1/7000,而中國(guó)有將近0.1%的人口受累。

    有研究發(fā)現(xiàn),RP除了可以單獨(dú)發(fā)病,也會(huì)伴發(fā)一些特定的眼部疾病,最常見的是白內(nèi)障,其次包括散光、圓錐角膜和高度近視等。其中,RP伴發(fā)高度近視是比較特殊且罕見的,患者可能出現(xiàn)高度近視的各種并發(fā)癥,包括視網(wǎng)膜脫離、后鞏膜葡萄腫、黃斑前膜、黃斑裂孔、Dome-Shaped黃斑、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮以及脈絡(luò)膜新生血管等,此類患者的視力損害嚴(yán)重,生活質(zhì)量十分低下。該病具有一定的遺傳傾向,要想明確診斷并為患者提供進(jìn)一步的遺傳咨詢,提升對(duì)該病的認(rèn)識(shí)很有必要。

    1 RP伴發(fā)高度近視的首次報(bào)道

    人們首次發(fā)現(xiàn)RP患者伴發(fā)高度近視并不是刻意在相關(guān)家系中篩選出來的。早在1978年,Sieving和Fishman研究了不同遺傳方式RP患者的屈光狀態(tài),結(jié)果在134例RP患者中,75%的患者具有近視,而在21例X-染色體遺傳視網(wǎng)膜色素變性(X-linked retinitis pigmentosa,XLRP)患者中,95%的患者具有近視,并且XLRP患者平均球鏡度為-5.51 D(

    P

    <0.001),遠(yuǎn)高于其他類型RP患者(常隱、常顯以及散發(fā)RP)的屈光度,所以研究者提出XLRP患者具有高度近視傾向這一結(jié)論,隨后引發(fā)了人們對(duì)于RP伴發(fā)高度近視的高度關(guān)注。

    2 RP伴發(fā)高度近視的致病基因及突變類型

    至今為止,已發(fā)現(xiàn)至少有85種基因,超過3100個(gè)突變位點(diǎn)與非綜合征性RP(無相關(guān)的非眼部疾病)相關(guān),但仍有大約50%的RP患者致病基因未明。研究表明,目前已報(bào)道的RP伴發(fā)高度近視以XLRP患者占絕大多數(shù),XLRP是一種嚴(yán)重的RP類型,此類患者最常見的致病基因包括

    RPGR

    (70%~90%的XLRP患者)和

    RP2

    (7%~18% 的XLRP患者),其中,以

    RPGR

    突變導(dǎo)致的RP患者伴發(fā)高度近視最多見,其突變類型多樣,包括缺失突變、錯(cuò)義突變以及框移突變。

    3 RP伴發(fā)高度近視的發(fā)病特征

    3.1 性別

    Yokoyama等最先在3例XLRP家系中發(fā)現(xiàn),男性患者全部是以夜盲為起始癥狀,逐漸視野縮小,大多數(shù)合并輕度的近視,但女性攜帶者中有一半是以高度近視發(fā)病,11例女性中有10例表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視。陸續(xù)有研究表明,RP伴發(fā)高度近視具有比較顯著的性別差異,女性攜帶者更常見RP伴發(fā)高度近視。

    3.2 遺傳方式

    Jin等在29例散發(fā)RP家系和3例XLRP家系中檢測(cè)患者基因突變情況,結(jié)果顯示,在攜帶突變的散發(fā)RP家系中,只有1例女性攜帶者伴發(fā)高度近視,而在其具有基因突變的XLRP家系中,全部女性攜帶者都伴發(fā)高度近視,男性患者則為低度近視。且至今為止,已報(bào)道的RP伴發(fā)高度近視患者絕大多數(shù)為XLRP家系患者,其他類型RP患者是否伴發(fā)高度近視仍在進(jìn)一步研究中。

    4 RP伴發(fā)高度近視的臨床表現(xiàn)

    4.1 RPGR基因突變導(dǎo)致的RP伴發(fā)高度近視的臨床表現(xiàn)

    在既往的報(bào)道中,男性患者大多數(shù)癥狀都是夜盲,周邊視野呈管狀縮小,眼底可見廣泛存在的骨細(xì)胞樣色素沉著,血管變細(xì),視乳頭蒼白,熒光血管造影示異常強(qiáng)熒光以及熒光遮蔽,ERG表現(xiàn)為熄滅型或振幅下降,OCT可見色素上皮細(xì)胞橢圓體帶及外節(jié)的損害,脈絡(luò)膜變薄,呈現(xiàn)出典型的RP損害,而在屈光方面,并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。多數(shù)男性患者會(huì)伴隨輕到中度近視,有些男性患者并無近視,但也有少數(shù)男性RP患者伴發(fā)高度近視,甚至出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥,如黃斑裂孔及后鞏膜葡萄腫。

    女性攜帶者多數(shù)表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視,眼底視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮明顯,最佳矯正視力下降,ERG檢測(cè)振幅下降,并出現(xiàn)高度近視的并發(fā)癥,如黃斑前膜、黃斑劈裂。有些攜帶者甚至以近視為首發(fā)癥狀,逐漸出現(xiàn)PR的典型表現(xiàn),部分女性攜帶者以近視損害為主,眼底可見脈絡(luò)膜弧形斑,無色素沉著,ERG檢測(cè)結(jié)果正常,也有部分女性以RP損害為主,眼底可見廣泛骨細(xì)胞樣色素沉著,但視力和視野卻完全正常,甚至也有研究發(fā)現(xiàn)女性攜帶者沒有任何癥狀,臨床檢查也正常。

    Banin等報(bào)道了以色列家系中RPGR的錯(cuò)義突變,其女性攜帶者主要表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視,患者視野縮小,眼底可見骨細(xì)胞樣色素沉著,ERG振幅明顯下降。他發(fā)現(xiàn)同樣的突變既往在丹麥家系中也有過報(bào)道,但女性攜帶者視力受損卻不明顯,ERG檢測(cè)正?;蜉p度下降。這說明,

    RPGR

    的完全相同的錯(cuò)義突變?cè)诓煌腦LRP家系中,患者臨床表現(xiàn)可以完全不同,但其致病機(jī)制尚未明確。

    4.2 RP2基因突變導(dǎo)致的RP伴發(fā)高度近視的臨床表現(xiàn)

    Jin等在2006年于一個(gè)XLRP家系中發(fā)現(xiàn)了

    RP2

    的錯(cuò)義突變,家系中的那名男性患者以RP損害為主,自小表現(xiàn)為夜盲,逐漸出現(xiàn)管狀視野,ERG電圖為熄滅型,伴低度近視。而2例女性攜帶者為中到高度近視,雖無夜盲癥狀,但眼底可見色素沉著,ERG正常,故研究者提出

    RP2

    基因突變也可能導(dǎo)致RP伴發(fā)高度近視。后來,Jayasundera等對(duì)超過600例XLRP患者及攜帶者進(jìn)行

    RP2

    基因篩查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)共有11 例男性患者具有該突變基因,患者視野縮小,眼底可見色素沉著,9/11(82%)的男性患者為近視,平均度數(shù)為-7.97 D。與

    RPGR

    突變不同的是,此類患者黃斑處均有不同程度的受累,其中10/11(91%)的男性患者早在12歲以前就出現(xiàn)了明顯的黃斑萎縮。Jagasundera等共發(fā)現(xiàn)3例女性攜帶者,其中2例女性與男性患者表現(xiàn)類似,雙眼RP伴發(fā)高度近視并且雙眼黃斑受累,有1 例女性攜帶者表現(xiàn)為單眼黃斑萎縮。至今,

    RP2

    突變導(dǎo)致的RP伴發(fā)高度近視相關(guān)研究并不多,尚未發(fā)現(xiàn)其基因型-表型之間的顯著特點(diǎn)。

    5 RP伴發(fā)高度近視的致病機(jī)制

    RPGR位于X染色體,包含19個(gè)外顯子和1個(gè)開放閱讀框(Open reading frame 15,ORF15),ORF15的C端是谷氨酸-甘氨酸富含區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn),此區(qū)域?yàn)閄LRP患者的突變熱點(diǎn)。RPGR是一種中心體-纖毛連接蛋白,位于視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的連接纖毛處,RPGR基因突變會(huì)導(dǎo)致視錐細(xì)胞-視桿細(xì)胞功能障礙。其外顯子ORF15更是只在感光細(xì)胞中表達(dá),它的轉(zhuǎn)錄后修飾作用對(duì)于感光細(xì)胞的功能十分重要。而RP2和RPGR都是連接纖毛的成分,參與此處蛋白的選擇和運(yùn)輸,針對(duì)上述的突變進(jìn)行進(jìn)一步的氨基酸和蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)后,認(rèn)為突變很可能引起氨基酸提前終止編碼,導(dǎo)致生成的蛋白質(zhì)缺少一段高度保守的功能域,此異常蛋白的生成可能與疾病的發(fā)生有密切的關(guān)系。

    一般來說,RPGR的大多數(shù)突變?cè)谂詳y帶者身上被認(rèn)為是隱性遺傳,所以女性患者癥狀相比男性應(yīng)當(dāng)更輕,但RPGR-ORF15突變卻引起女性攜帶者更加嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。也有人推測(cè),女性攜帶者表現(xiàn)為RP伴發(fā)高度近視,可能與等位基因異質(zhì)性有關(guān)。早在1993年,F(xiàn)riedrich等就針對(duì)XLRP家系中攜帶

    RP2

    雜合子突變的女性進(jìn)行X染色體活性檢測(cè),此家系中的女性攜帶者臨床癥狀迥異,有些表現(xiàn)完全正常,有些卻已失明,檢測(cè)結(jié)果顯示失明女性處于DNA甲基化狀態(tài),臨床無癥狀的女性為X染色體失活狀態(tài),而臨床癥狀不嚴(yán)重的女性表現(xiàn)為偏斜X染色體失活,雖然研究者統(tǒng)計(jì)顯示基因甲基化與患者表現(xiàn)型之間尚沒有明確相關(guān)性,但在未來,基因甲基化水平檢測(cè)或許可以成為一種預(yù)測(cè)的方法。因?yàn)檎E缘钠渲? 個(gè)染色體在子宮內(nèi)的早期發(fā)展階段就完全且永久性失活,可想而知,如果基因突變導(dǎo)致偏斜X染色體失活,可能進(jìn)一步引起XLRP女性攜帶者(雜合體狀態(tài))某些隱性品質(zhì)的表達(dá),這可能是各個(gè)家系中女性攜帶者臨床癥狀更加嚴(yán)重的原因之一。

    6 RP伴發(fā)高度近視的治療進(jìn)展

    6.1 RP伴發(fā)高度近視并發(fā)癥的手術(shù)治療

    眾所周知,RP伴發(fā)高度近視屬于遺傳性疾病,臨床上尚無有效控制手段。但當(dāng)患者出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥如黃斑前膜和黃斑裂孔時(shí),仍需考慮手術(shù)治療。盛帥等在近期提出,改良的黃斑前膜剝除術(shù)更有利于黃斑前膜患者術(shù)后早期恢復(fù)。Liu等觀察了合并黃斑裂孔和黃斑前膜的RP患者手術(shù)與非手術(shù)治療效果,認(rèn)為RP患者黃斑裂孔修補(bǔ)術(shù)后在一定程度上有利于患者視力恢復(fù)。但至今為止,并沒有明確針對(duì)RP伴發(fā)高度近視并發(fā)癥如黃斑前膜、黃斑裂孔的手術(shù)治療相關(guān)報(bào)道。此類患者術(shù)后視力能否得到長(zhǎng)期改善,手術(shù)成功率以及手術(shù)操作過程如直接照明對(duì)視網(wǎng)膜是否引起損害均需在將來得到進(jìn)一步的驗(yàn)證。

    6.2 RP伴發(fā)高度近視的基因治療

    RPGR突變因?qū)е陆^大多數(shù)XLRP而被研究者所重視。近年來,已經(jīng)有不同研究小組陸續(xù)將攜帶人類RPGRORF15的基因載體注射到相應(yīng)的基因敲除動(dòng)物(小鼠、狗)視網(wǎng)膜下并進(jìn)行表達(dá)、定位以及功能評(píng)估,研究結(jié)果顯示了一定的安全性和穩(wěn)定性。至今為止,共有3 個(gè)人體臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,第1個(gè)始于2017年3月,研究者將重組的AAV2/8 載體注射到基因突變的男性受試者視網(wǎng)膜下。第2 個(gè)于2017 年7 月開始,目前研究者已經(jīng)在兒童及成人身上進(jìn)行為期18個(gè)月的安全性和有效性評(píng)估。第3個(gè)試驗(yàn)于2018年4月啟動(dòng),該研究中的AAV2載體為優(yōu)化版本,具有更高的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。相信在不久的將來,基因治療視網(wǎng)膜遺傳性疾病會(huì)取得進(jìn)一步的進(jìn)展和成功。

    7 小結(jié)

    綜上所述,RP伴發(fā)高度近視的主要發(fā)病群體是XLRP患者,而RPGR突變更是其主要致病基因。RPGR突變引起的XLRP患者的基因型-表型關(guān)系復(fù)雜,最顯著的特征是多數(shù)家系中女性攜帶者存在中到高度的近視,各家系中患者表現(xiàn)情況如下:男性以典型RP最多見,部分患者RP伴中度近視,RP伴高度近視較少見,而女性攜帶者卻以RP伴高度近視最多見,部分?jǐn)y帶者表現(xiàn)為單純高度近視或單純RP,極少數(shù)攜帶者無任何癥狀。但是,RPGR的致病機(jī)制,特別是ORF15在女性攜帶者中的精準(zhǔn)調(diào)控機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。而RP2突變導(dǎo)致的RP伴發(fā)高度近視的研究并不是很多,其具體臨床特點(diǎn)及相應(yīng)的致病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

    利益沖突申明

    本研究無任何利益沖突

    作者貢獻(xiàn)聲明

    馮春云:收集數(shù)據(jù);參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋;撰寫論文;根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。方肖云:參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論;修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論;根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修

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