聽力正常高調(diào)耳鳴患者藥物治療前后畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射變化分析

陳向紅，高永平，李佳，劉素芬，孟崢，田從哲

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉科，河北 保定 071000；2.保定市第二醫(yī)院 耳鼻咽喉科，河北 保定 071000)

耳鳴是指在沒有外界聲源或電刺激存在的情況下，患者自覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲音的一種主觀癥狀，是一種內(nèi)在聲音的感知而不是外界存在的聲源。近些年來耳鳴的發(fā)生率不斷增加，患者長期被耳鳴困擾，睡眠質(zhì)量下降，有的甚至出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒，患者生活質(zhì)量急劇下降。雖然國內(nèi)外學(xué)者們對耳鳴的研究做了大量工作，其機(jī)制仍不甚明確，且眾說紛紜，從耳蝸原因、中樞原因，亦或者外周因素的參與等均不能確切解釋耳鳴的癥狀。以耳鳴為主訴就診于耳鼻咽喉科門診的患者逐漸增多，約占20%。這些患者中絕大多數(shù)可能在持續(xù)耳鳴數(shù)月后出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的聽力損失。但是并不是所有就診的耳鳴患者都會出現(xiàn)聽力下降，有少數(shù)耳鳴患者就診時，其通過聽力學(xué)檢測純音聽閾是正常的。耳鳴發(fā)生的病理生理過程錯綜復(fù)雜、不明確，有研究表明，雖然有的耳鳴患者純音聽閾結(jié)果正常，但是其耳蝸功能可能已經(jīng)受到了不同程度的損害，這些是我們用普通的純音聽力檢測儀所檢測不到的。耳聲發(fā)射能客觀地反映耳蝸及外毛細(xì)胞的功能狀態(tài)，畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(distortion products otoacoustic emission，DPOAE)可記錄0.5～8 kHz的頻率范圍，且具有良好的頻率特性，可以在純音聽閾發(fā)生改變之前，檢測到耳蝸功能的異常，大大提高了純音聽閾正常耳鳴患者耳蝸受損的檢出率。本研究通過對3組不同發(fā)病時長高調(diào)耳鳴患者藥物治療前后DPOAE反應(yīng)幅值變化及3組不同發(fā)病時長高調(diào)耳鳴患者藥物治療前后DPOAE反應(yīng)幅值差值結(jié)果的分析，了解藥物治療對耳鳴患者DPOAE反應(yīng)幅值的影響及分析藥物療效與疾病發(fā)病時長的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018年2月—2019年5月于河北大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科就診耳鳴患者68例(77耳)，男37耳，女40耳，年齡19～65歲，平均年齡(43.45±13.74)歲；病程3～1 098 d，平均(478.53±89.87)d。按發(fā)病時長分為3組，急性耳鳴組(病程≤3個月)25例(27耳)；亞急性耳鳴組(3<病程≤12個月)23例(26耳)，慢性耳鳴組(病程>12個月)20例(24耳)。3組耳鳴患者性別和年齡均符合正態(tài)分布，且3組耳鳴患者性別和年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。所有患者均為聽力正常耳鳴，主訴耳鳴為高調(diào)的蟬鳴音，純音測聽各頻率聽閾均≤25 dBHL，鼓室聲導(dǎo)抗圖均為A型。本組所有患者完善顳骨CT，ABR等相關(guān)檢查后，排除蝸后病變，中耳炎病史，無基礎(chǔ)性疾病及其他系統(tǒng)并發(fā)癥。

1.2 治療方法

根據(jù)2009年《耳鳴的診斷和治療指南(建議案)》，目前臨床上較常用的治療耳鳴患者的藥物包括營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、激素、溶栓、阻滯鈉通道等，同時聯(lián)合局部應(yīng)用抗炎、促排、滴鼻等改善咽鼓管功能的藥物，可經(jīng)靜脈、口服、鼓室或耳后給藥等途徑給藥。本研究所有耳鳴患者均采用相同的治療方法：20 mg長春西汀注射液靜脈注射及前列地爾10 μg入壺各1次/d，甲鈷胺分散片0.5 mg口服3次/d，連續(xù)使用14 d；利多卡因10 mg靜脈注射1次/d，連續(xù)10 d；醋酸潑尼松1 mg/(kg·d)，連續(xù)用藥5 d。

1.3 檢查方法

本研究采用麥迪康純音測聽儀在標(biāo)準(zhǔn)屏蔽室內(nèi)分別測試0.5、0.75、1、2、3、4、6、8 kHz的聽閾。所有患者0.5～8 kHz任一頻率純音氣導(dǎo)聽閾≤25 dBHL;鼓室聲導(dǎo)抗圖均為A型。在標(biāo)準(zhǔn)屏蔽室內(nèi)，采用TSMART E耳聲發(fā)射儀器進(jìn)行DPOAE檢查，DPOAE以2個連續(xù)的純音f1、f2作為初始信號進(jìn)行測試,f2/f1=1.22,強(qiáng)度分別為65 dB SPL及55dB SPL,取DPOAE 2f2-f1的頻率點(diǎn)幅值,記錄0.5～8 kHz的反應(yīng)幅值及信噪比，檢出標(biāo)準(zhǔn)為高出本底噪聲3 dB SPL。每組就診患者在初次就診時以及經(jīng)過藥物治療2周后復(fù)診時分別對其進(jìn)行DPOAE檢查，前后2次檢測均為同一儀器，同一檢測者進(jìn)行檢測。耳鳴頻率匹配,采用Feldmann法,利用MADSEN conera純音測聽儀向耳鳴耳的對側(cè)發(fā)出與耳鳴強(qiáng)度近似的純音,在0.5～8 kHz改變純音頻率,直到所給定的純音頻率與患者的耳鳴頻率相同或相似,此時的頻率即定為耳鳴的主調(diào),本研究所有高調(diào)耳鳴患者均可找到對應(yīng)的耳鳴主調(diào)。

1.4 療效評價[8]

耳鳴評價量表(tinnitus evaluation questionnaire,TEQ)由劉蓬教授結(jié)合國內(nèi)外諸多耳鳴研究結(jié)果，綜合自己的臨床工作經(jīng)驗(yàn)和總結(jié)而得出。該量表簡潔有效，方便易懂，便于門診就診患者填寫，從而評估耳鳴患者的嚴(yán)重程度，該量表從6個方面進(jìn)行評分(表1)。并根據(jù)患者填表的得分情況進(jìn)行等級評價。共劃分為5個等級：I級：1～6分；Ⅱ級：7～10分；Ⅲ級：11～14分；Ⅳ級：15～18分；V級：19～21分。每組就診患者在初次就診時以及經(jīng)過藥物治療2周后復(fù)診時分別填寫此量表。

表1 耳鳴評價量表評分標(biāo)準(zhǔn)

問題0分1分2分3分耳鳴什么時候能聽到?無耳鳴在安靜環(huán)境中在正常環(huán)境中在嘈雜環(huán)境中耳鳴是持續(xù)的還是間歇性的?無耳鳴間斷大于持續(xù)間斷小于等于持續(xù)持續(xù)耳鳴會影響你入睡嗎?從不有時經(jīng)?？偸嵌Q會影響你的注意力嗎?從不有時經(jīng)常總是耳鳴會影響你的情緒嗎?從不有時經(jīng)?？偸悄阏J(rèn)為你的耳鳴有多嚴(yán)重?(請選擇0到6分之間的最佳得分)

根據(jù)每組患者藥物治療前和藥物治療后TEQ等級變化情況判斷其等級療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：痊愈：耳鳴消失；顯效：耳鳴程度降低≥2級；有效：耳鳴程度降低1級；無效：耳鳴程度無改變。有效率=(藥物治療前-藥物治療后等級變化)≥1的患者人數(shù)/總體人數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。對所得定量數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗(yàn)，不均符合正態(tài)分布結(jié)果，采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q)]進(jìn)行描述，3組間比較采用多組獨(dú)立樣本Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)(

H

檢驗(yàn))及兩兩比較；各頻點(diǎn)治療前后的比較采用配對比較秩和檢驗(yàn)(Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn));定性資料采用構(gòu)成比或率進(jìn)行統(tǒng)計描述，采用

χ

檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以

P

<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

3組患者經(jīng)藥物治療后，0.5～1.5 kHz頻點(diǎn)DPOAE反應(yīng)幅值變化無明顯差異，且3組患者治療前后DPOAE反應(yīng)幅值的差值亦無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，但在2～8 kHz頻點(diǎn)，除慢性耳鳴組患者在6、8 kHz治療前后DPOAE反應(yīng)幅值的變化無明顯差異外，其余每組患者經(jīng)藥物治療后，DPOAE反應(yīng)幅值的改變以均具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)，且3組患者治療前后DPOAE反應(yīng)幅值的差值比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。3組患者在治療前后DPOAE引出率變化，采用

χ

檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05),在0.5～1.5 kHz頻點(diǎn)無明顯差異；在2～8 kHz頻點(diǎn)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)，但第3組患者在6、8 kHz頻點(diǎn)除外。具體數(shù)據(jù)見表2、3。經(jīng)上述藥物治療后，3組間比較治療的有效率,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=19.38,

P

<0.01)。詳見表4。

表2 3組患者各頻率點(diǎn)治療前后DPOAE幅值及治療前后差值的比較 [M(Q)]

頻率點(diǎn)(kHz)急性耳鳴組(n=27耳)治療前治療后差值亞急性耳鳴組(n=26耳)治療前治療后差值慢性耳鳴組(n=24耳)治療前治療后差值H?P?0.5-4.0(9.0)-1.0(8.0)-2.0(5.0)-2.0(12.3)0.0(9.8)2.0(2.0)0.5(14.5)3.0(14.0)2.0(4.0)2.4650.2920.755.0(7.0)7.0(9.0)-2.0(1.0)5.5(5.3)7.0(4.8)2.5(2.3)7.0(14.5)10.0(9.5)2.0(7.0)0.6960.70615.0(27.0)7.0(7.0)-2.0(2.0)3.0(7.0)7.0(6.0)3.0(2.3)3.0(8.0)7.0(6.8)3.0(2.0)2.1950.3341.53.0(6.0)6.0(7.0)3.0(2.0)5.0(5.3)7.0(4.5)3.0(3.0)4.5(11.5)7.0(9.5)3.0(1.8)1.2150.54524.0(10.0)18.0??(5.0)15.0(6.0)1.0(10.3)10.5??(10.5)10.0△(3.0)-3.5(10.0)1.5??(11.8)4.0△▲(1.8)51.124<0.00133.0(9.0)17.0??(6.0)15.0(6.0)4.0(12.3)9.0??(12.0)9.5△(4.3)-1.5(10.5)2.5??(13.0)4.5△▲(3.0)55.010<0.00143.0(9.0)18.0??(5.0)16.0(6.0)-5.5(12.5)6.5??(11.5)10.5△(3.3)-6.0(12.8)-3.5??(11.0)5.0△▲(2.8)59.305<0.00163.0(10.0)19.0??(6.0)15.0(3.0)-5.0(12.0)6.5??(11.3)11.0△(3.0)-6.0(12.0)-3.5(11.5)3.0△▲(2.3)53.338<0.00184.0(13.0)20.0??(7.0)15.0(4.0)-3.5(10.3)8.5??(9.8)10.5△(3.0)-10.0(13.2)-8.0(12.8)3.0△▲(2.8)56.690<0.001

注：為3組差值間的比較；表示與急性耳鳴組差值比較，<0.05；表示與亞急性耳鳴組差值比較，<0.05；為各頻點(diǎn)治療前后比較，<0.01。

表3 3組患者治療前后DPOAE檢出率比較 (%)

頻率點(diǎn)(kHz)急性耳鳴組檢出率治療前治療后χ2P亞急性耳鳴組檢出率治療前治療后χ2P慢性耳鳴組檢出率治療前治療后χ2P0.596.396.3--92.396.210.31791.791.7--0.75100.0100.0--96.296.2--95.8100.010.317192.696.310.31792.392.3--91.795.810.3171.596.3100.010.31796.2100.010.31787.587.5--281.5100.050.02550.080.880.00541.770.830.023381.5100.050.02561.588.570.00850.083.380.005470.496.370.00846.273.170.00845.883.390.003677.8100.060.01453.876.960.01445.850.010.317870.4100.080.00561.580.850.02537.541.710.317

表4 3組患者經(jīng)治療后耳鳴患者有效率比較情況 (耳，%)

組別痊愈顯效有效無效總有效數(shù)總有效率急性耳鳴組2061027100.00亞急性耳鳴組28791765.38慢性耳鳴組01617729.17

3 討論

耳鳴是一種常見的臨床癥狀，而非一種疾病。耳鳴發(fā)生的原因，產(chǎn)生的病理、生理機(jī)制錯綜復(fù)雜，到目前為止對耳鳴發(fā)病機(jī)制的研究雖然經(jīng)歷了漫長的歷史過程，眾多研究學(xué)者為研究其發(fā)病機(jī)制付出了巨大的努力，但是至今仍然對其無法確切了解。眾多研究學(xué)者總結(jié)出的觀點(diǎn)認(rèn)為，耳鳴源于耳蝸外毛細(xì)胞的病變所致。Jastreboff等認(rèn)為耳鳴產(chǎn)生于聽覺皮質(zhì)下中樞對神經(jīng)末梢微弱信號的覺察和處理過程中,與自主神經(jīng)系統(tǒng)和邊緣系統(tǒng)密切相關(guān)。目前普遍認(rèn)為耳鳴發(fā)生早期病變可能在耳蝸,但是隨著病情的發(fā)展，發(fā)病時長的增加,其中大腦皮層和邊緣系統(tǒng)參與了耳鳴的產(chǎn)生與維持。

當(dāng)患者長期佩戴耳機(jī)、接觸汽車鳴笛、機(jī)器轟鳴等噪聲刺激后，可能會使其出現(xiàn)耳鳴，但此時其純音測聽檢查結(jié)果顯示，純音聽閾是正常的，正因?yàn)榛颊叽藭r純音測聽結(jié)果正常，所以其對耳鳴未予以足夠的重視和診治，這些患者因?yàn)樯鲜鲆蛩氐拈L期刺激，其耳蝸外毛細(xì)胞功能逐漸發(fā)生了改變，最終不可逆，甚至造成聽力下降。因此純音聽閾的結(jié)果正常，并不代表患者的聽覺系統(tǒng)正常，其耳蝸外毛細(xì)胞可能已經(jīng)受到了不同程度的損傷或耳蝸基底部的早期損害。耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞的功能主要是傳導(dǎo)聲音,外毛細(xì)胞主要與聽覺敏感度有關(guān),因此純音測聽這種檢測聲音傳導(dǎo)的方法,在損傷初始階段結(jié)果可能是完全正常的,DPOAE可以反映外毛細(xì)胞功能狀態(tài),可以表現(xiàn)為相應(yīng)頻率的異常，正因?yàn)镈POAE通過反應(yīng)外毛細(xì)胞的的功能狀態(tài)這一特點(diǎn)，而且其和病變頻率有相關(guān)性，可以在純音測聽發(fā)生改變之前就能監(jiān)測出耳蝸功能的異常，所以，DPOAE監(jiān)測可以是耳鳴發(fā)生發(fā)展過程中耳蝸功能改變的客觀指標(biāo)，而且因?yàn)槠渚哂蓄l率相關(guān)性，所有能夠幫助明確聽覺功能異常的病變區(qū)域，為治療耳鳴的方案提供更為有效和針對性的指導(dǎo)基礎(chǔ)。通過對3組數(shù)據(jù)的研究我們可以看出，3組患者雖然純音聽閾檢測結(jié)果都是正常的，但是其DPOAE卻發(fā)生了不同程度的改變。

本研究顯示，3組患者在上述藥物治療2周后，其在0.5～1.5 kHz頻點(diǎn)DPOAE反應(yīng)幅值的變化以及DPOAE反應(yīng)幅值變化差值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)，而在2～8 kHz頻點(diǎn)，除慢性耳鳴組患者在6、8 kHz治療前后DPOAE反應(yīng)幅值的變化無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余每組患者經(jīng)藥物治療后，DPOAE反應(yīng)幅值的改變均具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)，且3組患者治療前后DPOAE反應(yīng)幅值的差值比較亦具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)，3組患者在治療前后DPOAE引出率變化，采用

χ

檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05),在0.5～1.5 kHz頻點(diǎn)無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)；在2～8 kHz頻點(diǎn)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)，但第3組患者在6、8 kHz頻點(diǎn)除外。通過比較3組患者治療前后填寫TEQ量表等級的變化，3組間比較治療前后等級有效率,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。這表明高調(diào)耳鳴患者經(jīng)藥物治療后，其對應(yīng)耳鳴頻率的DPOAE反應(yīng)幅值提高，引出率也相應(yīng)的提高，且發(fā)病時長越短，經(jīng)過治療后其DPOAE反應(yīng)幅值提高越大，且3組患者經(jīng)藥物治療后其有效率越高。

3組患者通過上述藥物治療后，通過擴(kuò)張大血管以及末梢小血管，加速患者血液循環(huán)，改善內(nèi)耳微循環(huán)，糾正患者內(nèi)耳缺血、缺氧的內(nèi)環(huán)境，輔助阻滯由于病變導(dǎo)致的中樞聽覺徑路的異常過度活動,達(dá)到治療耳鳴的目的。急性耳鳴患者耳蝸外毛細(xì)胞受損可能是一過性，當(dāng)各種因素如血管痙攣，微血栓形成時產(chǎn)生耳鳴，但是通過上述藥物治療后，血管痙攣緩解，血栓得以溶栓后，耳蝸的供血、供氧恢復(fù)，外毛細(xì)胞的功能也就得到了恢復(fù)。亞急性耳鳴，尤其是慢性耳鳴患者,因耳蝸外毛細(xì)胞受損時間過長，聽覺中樞及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生代償、可塑性重組，再加上外周系統(tǒng)的參與，耳蝸病變參與耳鳴的產(chǎn)生作用就很小了，因此這些耳鳴患者經(jīng)過上述藥物治療后，療效不慎理想。本研究發(fā)現(xiàn)對急性耳鳴、亞急性耳鳴以及慢性耳鳴3組不同發(fā)病時長高調(diào)耳鳴患者予以藥物治療后，其低頻DPOAE反應(yīng)幅值的變化無統(tǒng)計學(xué)意義，但其對應(yīng)的高頻DPOAE反應(yīng)幅值的變化具有統(tǒng)計學(xué)意義，且發(fā)病時長越短，其反應(yīng)幅值變化越大，這與相關(guān)研究結(jié)果相似。近年來越來越多的研究表明，慢性耳鳴長期存在，無法消除，可能是聽覺神經(jīng)系統(tǒng)錯誤適應(yīng)的結(jié)果，聽覺中樞特別是大腦皮質(zhì)參與了耳鳴的產(chǎn)生與維持。耳鳴可能由耳蝸受損所誘發(fā)，即源于耳蝸，慢性耳鳴的維持是中樞性的。耳蝸的病變、中樞化的重組以及外周邊緣系統(tǒng)的參與，均在耳鳴的形成和維持過程中起到了作用?？傊?，耳鳴的發(fā)生可能是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)共同作用的結(jié)果，中樞代償性重組在耳鳴的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵性作用。

本研究所有急性耳鳴和亞急性耳鳴患者，通過藥物治療后，耳鳴癥狀改善明顯。且急性耳鳴患者經(jīng)過治療后其有效率高達(dá)100%。但病史較長的慢性耳鳴患者，藥物治療后，效果不理想，提示這些耳鳴患者可能發(fā)生了中樞的可塑性重組，再加上邊緣系統(tǒng)的參與，使患者耳鳴長期存在，無法消失，甚至許多耳鳴患者出現(xiàn)了失眠、焦慮等癥狀，嚴(yán)重影響了患者的正常生活，降低了患者的生活質(zhì)量。DPOAE可以在純音聽閾下降之前就能夠靈敏地反映出機(jī)體耳蝸外毛細(xì)胞的功能狀態(tài)，且具有頻率相關(guān)性，有助于聽力正常的耳鳴患者及早檢測出聽覺系統(tǒng)的異常，讓更多耳鳴患者更早的關(guān)注耳鳴，早期檢查其聽功能狀態(tài),尋找病因,及時采取有效的治療康復(fù)手段，提高療效，防止耳蝸病變進(jìn)一步發(fā)展，甚至出現(xiàn)中樞的可塑性重組，使耳鳴無法消失，最終造成不可逆的聽力下降，影響患者生活質(zhì)量。

本研究樣本量較少，而且僅僅研究了高調(diào)耳鳴患者藥物治療后的療效情況，尤其慢性耳鳴患者僅僅研究了病史相對較短的患者，以期望藥物治療后對其有效。對于低頻、中頻耳鳴患者經(jīng)過藥物治療后，是否同樣可以得出上述結(jié)論，還有待于進(jìn)一步研究。將來可以增大樣本量、以及分析不同頻調(diào)耳鳴患者經(jīng)過藥物治療后DPOAE反應(yīng)幅值的變化，充分發(fā)揮DPOAE檢測手段的優(yōu)勢，更加全面的服務(wù)于所有耳鳴患者，讓更多的耳鳴患者關(guān)注耳鳴、重視耳鳴，及早治療耳鳴，將耳鳴遏制在發(fā)病早期，糾正耳鳴患者的不良生活習(xí)慣，為預(yù)防耳鳴的發(fā)生、發(fā)展多做貢獻(xiàn)。