關(guān)注OCT血管成像在新生血管性AMD長期治療和隨訪中的臨床指導(dǎo)作用

薄其玉 孫曉東

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院眼科 國家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200080

新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nAMD)是導(dǎo)致中老年人群不可逆性視力損害的關(guān)鍵原因，黃斑新生血管(macular neovascularization，MNV)形成是nAMD的主要病理機(jī)制。近年來，光相干斷層掃描血流成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)成為MNV清晰呈像有用工具。臨床實(shí)踐表明，OCTA可以幫助臨床醫(yī)師改善或合理選擇臨床觀察方法，減少或不使用傳統(tǒng)的熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)對(duì)nAMD進(jìn)行診斷、鑒別診斷或動(dòng)態(tài)觀察，以盡可能避免有創(chuàng)檢查方法帶來的潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)際上，OCTA在多種疾病臨床實(shí)踐中的作用和價(jià)值并非僅僅局限于診斷及鑒別診斷層面，基于其快捷、無創(chuàng)、直觀成像的特點(diǎn)，OCTA在AMD動(dòng)態(tài)觀察和診療隨訪過程中的實(shí)用價(jià)值也值得被關(guān)注。然而，目前國內(nèi)外公認(rèn)的關(guān)于nAMD治療及再治療的判斷標(biāo)準(zhǔn)中并未涉及OCTA相關(guān)指標(biāo)，部分研究者認(rèn)為，相較于光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)影像，OCTA對(duì)nAMD的隨訪監(jiān)測(cè)作用及指導(dǎo)意義似乎沒有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。但是，我們對(duì)近年來大量關(guān)于OCTA的研究進(jìn)展文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)，同時(shí)結(jié)合我們的相關(guān)研究和臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)OCTA在nAMD影像檢查中的作用不容小覷，其在AMD的治療和隨訪中的應(yīng)用意義及前景值得臨床眼科醫(yī)生重視。

1 基于長期OCTA系列研究獲得的對(duì)nAMD診療價(jià)值的最新認(rèn)知

1.1 關(guān)于AMD亞型及治療的新認(rèn)知

一直以來，根據(jù)不同的病理及臨床特征AMD分為干性和濕性兩大類型，干性AMD又稱為非新生血管性或非滲出性AMD，而濕性AMD又稱為新生血管性或滲出性AMD。近年來，OCTA的應(yīng)用大大改善了非滲出性MNV的檢出率，在AMD的病程評(píng)估和隨訪中體現(xiàn)出很大的實(shí)用價(jià)值，為滲出和MNV表現(xiàn)的病理本質(zhì)及其之間的關(guān)聯(lián)性提供了新的見解。以往的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，MNV是視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜組織缺氧或血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等因素為基礎(chǔ)的促血管生成微環(huán)境變化的結(jié)果，多見于nAMD且伴有滲出性改變。然而，OCTA研究發(fā)現(xiàn)，非滲出性MNV可出現(xiàn)于nAMD病灶滲出之前，也可以出現(xiàn)在早期、中期甚至是有地圖樣萎縮(geographic atrophy，GA)的晚期干性AMD病灶中，也有研究者稱之為亞臨床型MNV?；贠CTA發(fā)現(xiàn)的AMD中非滲出性MNV的最新證據(jù)，臨床上對(duì)于AMD的分型及標(biāo)準(zhǔn)有了新的解讀，即MNV除了可見于nAMD外，也可見于干性AMD，有MNV存在的病灶不一定屬于nAMD。這些新發(fā)現(xiàn)提示，臨床實(shí)踐中OCTA不僅在nAMD隨訪中具有重要的臨床價(jià)值，在干性AMD的規(guī)律隨訪也同樣重要。

亞臨床非滲出性MNV的發(fā)現(xiàn)帶來的另一個(gè)重要臨床問題是：非滲出性MNV的病灶是否需要治療？基于長期的OCTA相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，MNV的形成及進(jìn)展是AMD病灶發(fā)生滲出的重要危險(xiǎn)因素，因此，有研究者認(rèn)為具有非滲出性MNV的病灶在滲出發(fā)生前就應(yīng)該盡早進(jìn)行抗VEGF治療，主動(dòng)治療有益于保護(hù)患者的基線視力。而另有研究者則認(rèn)為，除非黃斑萎縮發(fā)生，1型MNV通常不會(huì)隨著抗VEGF治療時(shí)間的推移而消退；在無滲出的情況下進(jìn)行抗VEGF治療將缺乏明確的指標(biāo)來指導(dǎo)治療終止時(shí)間，對(duì)于不出現(xiàn)滲出的MNV病灶來說是過度治療，同時(shí)還可能出現(xiàn)VEGF剝奪等潛在的安全隱患。事實(shí)上，最近兩項(xiàng)研究均表明，預(yù)防性抗VEGF治療并不能阻止或抑制中期非滲出性AMD向滲出性AMD轉(zhuǎn)化或?qū)σ暳Y(jié)果產(chǎn)生影響。因此，對(duì)于nAMD以及GA背景下的非滲出性MNV，不建議進(jìn)行預(yù)防性抗VEGF治療，而是推薦采用密切觀察和隨訪的方法。我們應(yīng)用OCTA對(duì)非滲出性MNV的患眼進(jìn)行連續(xù)隨訪，發(fā)現(xiàn)非滲出性MNV的進(jìn)展在隨訪過程中很常見，但是病灶生長的面積大小不一，生長速度有快有慢。生長活躍/迅速的非滲出性MNV病灶更早更快地發(fā)生滲出，說明MNV病灶是有“活躍”和“不活躍”之分的。以上研究結(jié)果提示，OCTA連續(xù)隨訪綜合判斷非滲出性MNV病灶的生長特性非常有必要，可為此類病灶選擇更合適的臨床隨訪及治療方案提供參考。

1.2 息肉樣脈絡(luò)膜血管病變病灶的新認(rèn)知

息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)被認(rèn)為是nAMD的一種亞型，亞洲人群中高發(fā)。在形態(tài)學(xué)上，PCV病灶由異常分支血管網(wǎng)(branching vascular network，BVN)以及末端的息肉樣病灶(polypoidal lesions，polyps)所組成。自1990年Yannuzzi教授等描述并命名以來，polyps一直被認(rèn)為是BVN末端血管的局灶性膨大，并推測(cè)這些息肉樣病變代表動(dòng)脈瘤樣變。也有研究者認(rèn)為這種病理特征存在于一系列疾病中，并建議將PCV更名為動(dòng)脈瘤1型MNV。

OCTA，特別是掃頻源OCTA(swept-source OCTA，SS-OCTA)，為polyps的形態(tài)學(xué)特征提供了可視化證據(jù)；同時(shí)，OCTA在PCV以及polyps的非吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)診斷和識(shí)別中也做出了貢獻(xiàn)。亞太眼科影像學(xué)會(huì)(Asia Pacific for Ophthalmic Imaging Society，APOIS)PCV工作組公布polyps在OCT上的3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)為視網(wǎng)膜色素上皮下環(huán)狀病變、

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OCT復(fù)合體視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層抬高、高尖色素上皮脫離(pigment epithelium detachment，PED)；這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)雖然可以獲得較高的PCV診斷率，但在識(shí)別polyps時(shí)的敏感性僅為73.8%。我們采用SS-OCTA觀察了20例23眼PCV患者，發(fā)現(xiàn)ICGA確定的43個(gè)polyps在SS-OCTA影像中均表現(xiàn)為血管纏結(jié)而非動(dòng)脈瘤。因此，我們提出polyps是變異新生血管這一新觀點(diǎn)，并非傳統(tǒng)認(rèn)為的1型新生血管末端的動(dòng)脈瘤結(jié)構(gòu)。隨后多項(xiàng)研究進(jìn)一步證實(shí)了以上結(jié)論，這一發(fā)現(xiàn)更新了既往臨床上對(duì)polyps的認(rèn)知，有助于深入了解PCV的發(fā)病機(jī)制，也很好地解釋了臨床上采用抗VEGF藥物治療后部分polyps能消退的現(xiàn)象，為PCV病灶單獨(dú)使用抗VEGF藥物治療提供了更多的科學(xué)依據(jù)。

基于以上發(fā)現(xiàn)并結(jié)合在SS-OCTA影像上polyps的特征設(shè)定的判定標(biāo)準(zhǔn)：BVN末端的團(tuán)簇樣或血管纏結(jié)樣高反射信號(hào)，我們發(fā)現(xiàn)與OCT上的3個(gè)主要特征結(jié)合后可將polyps識(shí)別的敏感度提高到96.7%。另外，我們采用OCTA對(duì)接受抗VEGF治療的患眼及對(duì)側(cè)眼進(jìn)行長期隨訪，觀察到多例polyps是從BVN末端血管由少到多堆積纏繞而成的過程，polyps形成之后伴隨而來的是病灶的滲出性改變。因此，OCTA影像有助于對(duì)polyps的精準(zhǔn)識(shí)別。在AMD長期治療或隨訪中，應(yīng)用OCTA可以進(jìn)一步觀察和分析BVN與polyps的關(guān)系、polyps與滲出的關(guān)系、polyps對(duì)抗VEGF治療的反應(yīng)以及polyps狀態(tài)作為抗VEGF再治療標(biāo)準(zhǔn)的可能性等，為臨床上獲得復(fù)發(fā)相關(guān)標(biāo)志物以及再治療標(biāo)準(zhǔn)的制定和更新提供有價(jià)值的證據(jù)。

2 OCTA在nAMD治療隨訪中的應(yīng)用價(jià)值

2006年，關(guān)于nAMD抗VEGF治療的里程碑式臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《New England Medicine》，抗VEGF玻璃體注射每月給藥方案成為治療金標(biāo)準(zhǔn)。但是，每月固定的治療不僅對(duì)絕大多數(shù)患者來說意味著潛在過度治療，更重要的是受到患者依從性及其他治療條件的限制，該療法在真實(shí)世界實(shí)踐中的可行性不高。2009年，依據(jù)OCT影像參數(shù)制定的個(gè)體化低頻率給藥方案(pro re nata，PRN)用于臨床。然而，在PrONTO研究中獲得的結(jié)果并未在大規(guī)模前瞻性試驗(yàn)及真實(shí)世界中得到復(fù)制，可能與2個(gè)原因有關(guān)：首先，真實(shí)世界中很難達(dá)到每4周監(jiān)測(cè)一次OCT。更為最重要的是，現(xiàn)在大量研究已經(jīng)證實(shí)基于OCT生物標(biāo)志物(如中央視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜內(nèi)液、視網(wǎng)膜下液、RPE脫離等)的再治療管理，可能存在滯后性。由此，近年來國內(nèi)外采用治療-延長方案，希望彌補(bǔ)被動(dòng)治療的不足，但是臨床實(shí)踐中依然受制于藥物的半衰期等因素影響。因此，探索敏感而具有前瞻性的生物標(biāo)志物將有助于在神經(jīng)感覺視網(wǎng)膜發(fā)生不可逆變化之前明確判斷病情并進(jìn)行及時(shí)治療，以獲得最佳治療效果并降低治療頻率。

2.1 OCTA影像中形態(tài)學(xué)特征可以預(yù)測(cè)病灶復(fù)發(fā)

隨著抗VEGF治療隨訪時(shí)間的延長和對(duì)治療反應(yīng)的認(rèn)識(shí)加深，我們發(fā)現(xiàn)nAMD中與抗VEGF治療的主要挑戰(zhàn)是患者的個(gè)體異質(zhì)性，表現(xiàn)為患者接受相同的治療后視功能改善程度不同、對(duì)藥物治療應(yīng)答時(shí)間不同、對(duì)藥物治療的反應(yīng)敏感性不同等等。此外，部分治療穩(wěn)定的新生血管經(jīng)常會(huì)毫無征兆地復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺單元的損傷常常是導(dǎo)致視功能不可逆轉(zhuǎn)損害的主要原因。

與結(jié)構(gòu)OCT反映的活動(dòng)性指標(biāo)相比，OCTA的優(yōu)勢(shì)在于能夠以三維影像模式展現(xiàn)生動(dòng)的MNV形態(tài)特征及可量化的血管參數(shù)，從而可以更好地解釋患者治療反應(yīng)的個(gè)體異質(zhì)性以及復(fù)發(fā)趨向。多項(xiàng)OCTA研究提示，通過評(píng)估MNV的特征可以預(yù)測(cè)病灶復(fù)發(fā)，如血管開口(endpoints)較高的MNV與nAMD的頻繁復(fù)發(fā)有關(guān)，存在微小血管的BVN的PCV病灶更容易復(fù)發(fā)，而不活躍的非滲出性MNV表現(xiàn)為較少的微小血管。這些OCTA影像學(xué)指標(biāo)具有潛在預(yù)測(cè)MNV生長及滲出復(fù)發(fā)的優(yōu)勢(shì)。

眾所周知，目前PCV的治療選擇在很大程度上是從典型的nAMD設(shè)計(jì)治療方案中演變而來的，研究顯示，雖然接受nAMD治療方案的PCV患者顯示出與典型nAMD患者相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，但接受抗VEGF治療3～5年后表現(xiàn)出較高的復(fù)發(fā)率。我們采用OCTA對(duì)接受抗VEGF治療的患眼進(jìn)行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)并非所有的PCV病灶都容易復(fù)發(fā)，有的PCV病灶在經(jīng)過幾次抗VEGF玻璃體注射之后可以在長達(dá)18個(gè)月的時(shí)間內(nèi)維持非滲出狀態(tài)，這說明PCV病灶之間具有異質(zhì)性。需要指出的是，與光動(dòng)力療法消退polyps的治療目標(biāo)不同，PCV患者接受抗VEGF治療的目標(biāo)主要是視力獲益，再治療的依據(jù)是OCT顯示的視網(wǎng)膜內(nèi)液、視網(wǎng)膜下液等標(biāo)志，polyps不再是臨床醫(yī)生進(jìn)行再治療決策所關(guān)注的核心指標(biāo)。這樣以視力為目標(biāo)的治療策略忽略了對(duì)polyps狀態(tài)的考慮，可能是導(dǎo)致部分PCV病灶反復(fù)復(fù)發(fā)的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，polyps進(jìn)展等特征與滲出密切相關(guān)，說明polyps相關(guān)指標(biāo)可能作為預(yù)測(cè)PCV病灶復(fù)發(fā)的潛在指標(biāo)。因此未來我們依然需要重視對(duì)polyps的監(jiān)測(cè)，采用OCTA探索polyps指標(biāo)是否可以作為PCV病灶復(fù)發(fā)相關(guān)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，據(jù)此制定的個(gè)性化隨訪及治療方案將會(huì)在保護(hù)患者最佳治療效果的前提下減輕患者的診療負(fù)擔(dān)。

2.2 OCTA血管參數(shù)可以預(yù)測(cè)nAMD病灶對(duì)抗VEGF治療的反應(yīng)

MNV的生長活躍程度與疾病活動(dòng)度有明顯的相關(guān)性，可根據(jù)OCTA影像MNV的形態(tài)學(xué)特征預(yù)測(cè)病灶對(duì)抗VEGF治療的反應(yīng)，為nAMD的再治療提供最優(yōu)決策。OCTA能夠無創(chuàng)地從形態(tài)學(xué)特征識(shí)別MNV，并發(fā)現(xiàn)滲出性MNV與非滲出性MNV特征的區(qū)別，例如海帶或花邊輪狀、微小毛細(xì)血管、吻合和血管袢、微小分支血管、周圍拱橋和病變周圍低強(qiáng)度暈等。同時(shí)，OCTA可檢出視網(wǎng)膜下纖維化組織內(nèi)MNV并顯示其不同血管模式，如“無分支血管樹”、“纏結(jié)血管網(wǎng)”以及“血管環(huán)路”等，進(jìn)而預(yù)測(cè)纖維組織內(nèi)MNV對(duì)抗VEGF治療的效果，有助于制定或選擇纖維化病灶的適宜治療方案。因此，在nAMD的長期治療和隨訪過程中可依據(jù)OCTA影像觀察MNV形態(tài)特征或利用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化血管形態(tài)參數(shù)預(yù)測(cè)病灶對(duì)抗VEGF治療的反應(yīng)并進(jìn)行預(yù)后評(píng)估。

2.3 依據(jù)OCTA影像學(xué)觀察有助于優(yōu)化nAMD治療及隨訪方案

nAMD抗VEGF治療的主要目標(biāo)之一是在獲得有效視力的同時(shí)盡量減少患者的治療負(fù)擔(dān)，實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)的策略主要包括改變現(xiàn)有藥物遞送方式，開發(fā)多靶點(diǎn)新藥提高治療的持久性、療效或安全性及改變藥物結(jié)構(gòu)以減緩藥物的代謝和清除時(shí)間等。事實(shí)上，臨床醫(yī)生可以通過連續(xù)的OCTA檢查進(jìn)行隨訪，詳細(xì)了解患眼病灶特性，制定相應(yīng)的臨床隨訪方案。建議對(duì)于生長活躍的非滲出性MNV病灶者至少3個(gè)月復(fù)查一次，相對(duì)不活躍的非滲出MNV病灶隨訪時(shí)間可逐漸延長至6個(gè)月。另外，還可以根據(jù)復(fù)發(fā)情況及OCTA觀察到的病灶生長情況確定病灶特性，如治療后長期穩(wěn)定的AMD病灶，病灶生長不顯著，可以定義為“穩(wěn)定型或不活躍”病灶，采取PRN治療方案和長間隔隨訪模式，而對(duì)于經(jīng)常復(fù)發(fā)且伴病灶顯著生長的AMD病灶則可定義為“不穩(wěn)定型或活躍”病灶，可進(jìn)行密切隨訪并采用主動(dòng)治療方案。

既往臨床上對(duì)OCTA在AMD等疾病診斷中的重要作用有了一定的認(rèn)識(shí)，近年來，OCTA在nAMD長期治療和隨訪中的指導(dǎo)作用受到更多關(guān)注。未來關(guān)于nAMD的治療方法探索研究可能會(huì)更多地集中于早期和/或疾病改善的干預(yù)方面，旨在組織發(fā)生不可逆損害發(fā)生之前保護(hù)脈絡(luò)膜-RPE-光感受器單元復(fù)合體功能和結(jié)構(gòu)的完整性。鑒于OCTA檢查在nAMD隨訪中的優(yōu)勢(shì)，相信基于OCTA的生物標(biāo)記物或形態(tài)特征具有預(yù)測(cè)nAMD進(jìn)展、判定病灶的性質(zhì)潛能，從而幫助臨床醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展的征象，并針對(duì)每個(gè)患者的OCTA特征和需求定制個(gè)性化治療和隨訪方案，在滿足對(duì)病灶足夠控制的前提下，有效減少抗VEGF治療的次數(shù)。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突