超聲睫狀體成形術(shù)治療青光眼研究進(jìn)展

孟素坤 綜述 許珂 張純 審校

北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科 眼部神經(jīng)損傷的重建保護(hù)與康復(fù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191

青光眼是全球首位不可逆性致盲眼病，2013年全球青光眼患者(40～80歲)約有6 430萬(wàn)，2040年將增加至1.118億。治療青光眼的主要方法是降低眼壓，通常先使用降眼壓滴眼液，當(dāng)藥物治療不足以穩(wěn)定病情時(shí)，則考慮行激光或手術(shù)。睫狀體激光光凝術(shù)是一種常用的睫狀體破壞手術(shù)，其原理是使用激光能量破壞睫狀體，減少房水生成，從而降低眼壓，但該手術(shù)有術(shù)眼疼痛感強(qiáng)、無(wú)法定量等缺點(diǎn)。最近，一種新型裝置使用微型換能器產(chǎn)生高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)使睫狀體凝固，稱為超聲睫狀體成形術(shù)(ultrasound cycloplasty，UCP)。目前UCP的治療指征主要為難治性青光眼，可以安全、有效地降低眼壓，并發(fā)癥較少，患者疼痛感輕，成為青光眼治療領(lǐng)域的新選擇。本文就UCP治療青光眼的適應(yīng)證、手術(shù)方法、注意事項(xiàng)、作用機(jī)制、有效性、安全性及影響治療效果的因素等進(jìn)行綜述，以期為其臨床治療和研究提供參考。

1 UCP概述

2010年，Aptel等描述了一種新的HIFU系統(tǒng)，使用微型換能器產(chǎn)生HIFU誘導(dǎo)睫狀體凝固，并且采用法國(guó)Eye Tech Care公司研制出的新設(shè)備EyeOP1執(zhí)行自動(dòng)化、計(jì)算機(jī)輔助和非操作者依賴的凝固過(guò)程。這種通過(guò)微型換能器來(lái)實(shí)現(xiàn)HIFU誘導(dǎo)睫狀體凝固的手術(shù)稱為UCP。HIFU的特殊優(yōu)勢(shì)在于可以通過(guò)非光學(xué)透明介質(zhì)聚焦能量，不需要控制能量的吸收，從而減少對(duì)鄰近組織的影響。同樣，焦點(diǎn)部位的能量沉積和組織加熱不依賴于組織色素沉著，熱效應(yīng)可控，這種優(yōu)勢(shì)尤其體現(xiàn)在睫狀體上。

根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，UCP適用于各種類型的難治性青光眼，包括原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)、原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)、剝脫性青光眼(exfoliative glaucoma，XFG)、葡萄膜炎性青光眼、外傷性青光眼以及其他繼發(fā)性青光眼。手術(shù)時(shí)機(jī)多選擇晚期青光眼，可在其他抗青光眼手術(shù)后進(jìn)行，也可在無(wú)抗青光眼手術(shù)史的患者中使用。

EyeOP1治療裝置包括治療性探頭、定位環(huán)、觸摸屏控制臺(tái)和雙功能控制腳踏板，其中探頭直徑為30 mm，高15 mm，6個(gè)微型換能器環(huán)形分布在探頭上，每個(gè)換能器的有效表面積約為25 mm(6.3 mm×4 mm)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)區(qū)域的高精度聚焦。治療扇區(qū)可選6、8或10扇區(qū)，每個(gè)扇區(qū)的暴露時(shí)間(即HIFU作用于睫狀體的時(shí)間)第1代探頭可選擇3、4或6 s，而第2代探頭固定為8 s。

2 UCP手術(shù)方法

術(shù)前可根據(jù)超聲生物顯微鏡、眼前節(jié)光相干斷層掃描、使用解剖學(xué)參數(shù)角膜白到白的距離和眼軸長(zhǎng)度確定聚焦區(qū)域的位置，選擇合適的探頭尺寸(直徑為11、12或13 mm)。

常規(guī)手術(shù)消毒和麻醉(球周或球后麻醉)，開(kāi)啟并連接好EyeOP1治療裝置后，選擇合適的治療扇區(qū)。手動(dòng)將定位環(huán)放置在術(shù)眼上，確保瞳孔位置位于中心，啟動(dòng)負(fù)壓抽吸使其附著牢固。將治療性探頭放置在定位環(huán)中，使用約4 ml無(wú)菌質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9%氯化鈉溶液作為耦合劑和冷卻劑。之后，踩下踏板開(kāi)始完全自動(dòng)化的治療程序，控制模塊自動(dòng)順序激活每個(gè)換能器，每個(gè)扇區(qū)處理之間有20 s的暫停。術(shù)后根據(jù)情況使用類固醇或非甾體抗炎藥和抗生素。

術(shù)前需注意按照患者情況選擇合適的探頭尺寸及治療扇區(qū)，術(shù)中應(yīng)保證瞳孔位于中心，定位環(huán)與眼球貼合緊密，囑患者眼球保持不動(dòng)，定位環(huán)與探頭之間需充滿0.9%氯化鈉溶液。

3 UCP作用機(jī)制

一些實(shí)驗(yàn)和臨床研究對(duì)UCP的作用機(jī)制進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)UCP主要通過(guò)破壞產(chǎn)生房水的睫狀突上皮以及增加房水從葡萄膜鞏膜通路流出2個(gè)機(jī)制降低眼壓。

3.1 減少房水產(chǎn)生

在用UCP處理后的家兔中發(fā)現(xiàn)了睫狀體和睫狀突的選擇性血管栓塞性壞死。Aptel等用HIFU處理34只兔眼，在光學(xué)顯微鏡下發(fā)現(xiàn)治療區(qū)域睫狀突基質(zhì)水腫、血管充血、凝固性壞死，在受影響最嚴(yán)重的睫狀突遠(yuǎn)端，雙層上皮細(xì)胞壞死脫落；采用電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，在單個(gè)微型換能器超聲照射下，病變局限于8～12個(gè)相鄰的睫狀突；數(shù)周后睫狀體退化、萎縮，而相鄰未治療區(qū)域的睫狀突上皮細(xì)胞保持正常。

3.2 增加房水流出

最新研究表明，UCP可以增加葡萄膜鞏膜通路的房水引流。Aptel等使用超聲生物顯微鏡對(duì)UCP術(shù)后患者的眼前節(jié)進(jìn)行成像，發(fā)現(xiàn)12眼中有8眼出現(xiàn)脈絡(luò)膜上腔液體間隙。Mastropasqua等通過(guò)眼前節(jié)光相干斷層掃描和體內(nèi)激光掃描共聚焦顯微鏡觀察44例UCP術(shù)后的難治性青光眼患者，發(fā)現(xiàn)鞏膜內(nèi)先前的低反射空間(hyporeflective space，HS)擴(kuò)大且有新的HS形成，推測(cè)這些HS的增加導(dǎo)致房水經(jīng)鞏膜外流增加；此外，在超聲穿透部位結(jié)膜微囊體增加，推測(cè)這些微囊體可能是房水通過(guò)鞏膜并最終穿過(guò)結(jié)膜的標(biāo)志。Roquancourt等在UCP術(shù)后患者的超聲生物顯微鏡檢查中也觀察到了眼前節(jié)葡萄膜-鞏膜途徑的增寬。

4 UCP治療青光眼的有效性和安全性

在臨床上，UCP首先應(yīng)用于有抗青光眼手術(shù)史的難治性青光眼患者，包括POAG、PACG、NVG和XFG，各個(gè)研究的手術(shù)成功率分別為83.3%、63.3%、50.0%、57.1%、48.0%、65.0%和70.0%，但目前并沒(méi)有統(tǒng)一的對(duì)UCP手術(shù)治療成功標(biāo)準(zhǔn)的定義，多數(shù)研究沿用了Aptel等研究中的標(biāo)準(zhǔn)，即降壓幅度≥20%且眼壓>5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其他研究的成功標(biāo)準(zhǔn)與之略有不同。末次隨訪時(shí)行UCP治療患者的眼壓顯著降低，降壓幅度為20.1%～40.8%，術(shù)后1 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月的降壓幅度分別為15.2%～39.0%、16.2%～49.0%、22.8%～43.0%、20.2%～44.5%、23.5%～37.6%和20.1%～46.0%。其中Aptel等對(duì)152例169眼原發(fā)性和繼發(fā)性開(kāi)角型或閉角型青光眼患者進(jìn)行前瞻性臨床研究，UCP術(shù)后12個(gè)月眼壓從術(shù)前(27.1±9.3)mmHg降至(19.1±7.6)mmHg，平均眼壓下降27%。一些研究發(fā)現(xiàn)UCP也可減少降眼壓藥物的使用數(shù)量，Melamed等采用UCP治療了20例20眼難治性青光眼，術(shù)后12個(gè)月降眼壓滴眼液的使用數(shù)量從基線的4.6種減少至4.0種。Giannaccare等的研究中，30例難治性青光眼在UCP術(shù)后降眼壓滴眼液的使用數(shù)量從2.7種減少至2.0種，口服降眼壓藥物從0.8種減少至0.3種。

UCP在無(wú)抗青光眼手術(shù)史的患者中也顯示了良好的治療效果。Aptel等對(duì)30例無(wú)手術(shù)史的開(kāi)角型青光眼(25例POAG和5例繼發(fā)性開(kāi)角型青光眼)進(jìn)行UCP治療，結(jié)果顯示術(shù)后1 d、7 d、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月的降壓幅度分別為29%、39%、19%、31%、28%和30%，術(shù)后12個(gè)月降眼壓藥物使用數(shù)量從3.6種減少到3.1種，合格成功率為63%(合格成功定義為降壓幅度≥20%，眼壓>5 mmHg，停用降眼壓藥，可能有二次干預(yù))。Torky等對(duì)62例接受UCP治療的無(wú)青光眼手術(shù)史的患者(23例原發(fā)性青光眼和39例繼發(fā)性青光眼)進(jìn)行為期12個(gè)月的隨訪，合格成功率為77.4%(合格成功定義為降壓幅度≥30%，眼壓>5 mmHg，無(wú)論是否用降眼壓藥)，術(shù)后12個(gè)月的降壓幅度為42.3%，降眼壓藥使用數(shù)量從3.2種減少至2.1種。Giannaccare等采用UCP治療47例49眼青光眼(24眼開(kāi)角型青光眼、11眼閉角型青光眼、9眼XFG及5眼NVG)，其中22例無(wú)抗青光眼手術(shù)史，術(shù)后12個(gè)月眼壓降低28.7%，降眼壓滴眼液從3.2種減少到2.3種，口服降眼壓藥從0.5種減少到0.2種。

2017年，UCP開(kāi)始在中國(guó)應(yīng)用。Hu等使用UCP治療61例中國(guó)青光眼患者(10例POAG、18例PACG、29例NVG和4例外傷性青光眼)，術(shù)后3個(gè)月眼壓下降23.1%，手術(shù)成功率為50.0%，其中PACG的成功率最高，為80.0%(成功定義為降壓幅度≥20%，眼壓>5 mmHg)。楊叢叢等在20例中國(guó)難治性青光眼患者(11例閉角型青光眼和9例繼發(fā)性青光眼)中進(jìn)行UCP治療，術(shù)后3個(gè)月，閉角型青光眼患者和繼發(fā)性青光眼患者的降壓幅度分別為64.15%和51.72%?？梢?jiàn)，UCP對(duì)中國(guó)青光眼患者的治療也有不錯(cuò)的效果。

當(dāng)1次UCP治療效果未達(dá)到預(yù)期時(shí)，可以進(jìn)行重復(fù)治療。De Gregorio等對(duì)40例難治性青光眼進(jìn)行UCP治療，結(jié)果顯示45%的患者接受1次治療后獲得了完全成功，術(shù)后12個(gè)月眼壓降低了45%；20%的患者在2次UCP治療后獲得了完全成功，術(shù)后12個(gè)月眼壓降低了35%；經(jīng)過(guò)3次UCP治療后，20%的患者獲得了完全成功，術(shù)后12個(gè)月眼壓降低了52%；針對(duì)病情復(fù)雜的患者群體，重復(fù)治療12個(gè)月后總體治療成功率達(dá)到85%(完全成功定義為5 mmHg<眼壓≤21 mmHg，停用降眼壓藥且不出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥)。該研究中，重復(fù)治療的位點(diǎn)與初始治療相同，時(shí)間間隔為4個(gè)月。該研究表明重復(fù)治療安全、有效，而且可以提高整體治療效果。Pellegrini等在關(guān)于UCP術(shù)后眼內(nèi)炎癥反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3個(gè)月眼內(nèi)炎癥反應(yīng)恢復(fù)至術(shù)前水平，建議將3個(gè)月視為重復(fù)UCP治療的合理時(shí)間。目前臨床上認(rèn)為至少3個(gè)月后可進(jìn)行重復(fù)治療，重復(fù)治療位點(diǎn)應(yīng)與初始治療保持一致以達(dá)到最佳的治療效果。

在目前所有已發(fā)表的研究中，UCP的安全性較高，大多數(shù)不良并發(fā)癥均為輕微、暫時(shí)的，常見(jiàn)的并發(fā)癥有結(jié)膜充血、結(jié)膜下出血、前房炎癥、暫時(shí)性視力波動(dòng)、淺層點(diǎn)狀角膜炎、角膜水腫、淺表角膜潰瘍和一過(guò)性瞳孔散大。術(shù)后一般無(wú)痛感或痛感輕微，術(shù)后患者的疼痛感較術(shù)前顯著減輕。術(shù)中及術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如眼球癆、持續(xù)性低眼壓等。伴或不伴脈絡(luò)膜脫離的低眼壓癥較罕見(jiàn)，并且在幾個(gè)月內(nèi)可以自發(fā)完全消退。

5 UCP療效的影響因素

UCP對(duì)不同類型青光眼的治療效果存在差異。研究顯示，UCP對(duì)閉角型青光眼的降壓效果更好，而繼發(fā)性青光眼，如外傷性青光眼、NVG、葡萄膜炎性青光眼和XFG的手術(shù)成功率稍低。Giannaccare等研究發(fā)現(xiàn)，UCP治療青光眼的降壓效果由高到低分別為閉角型青光眼、開(kāi)角型青光眼、NVG和XFG，但目前其具體原因不明，尚需進(jìn)一步研究。中國(guó)青光眼患者中閉角型青光眼的比例較高，文獻(xiàn)顯示2015年中國(guó)54.42%的青光眼患者為PACG，其次是POAG和繼發(fā)性青光眼，分別占39.79%和5.79%。UCP對(duì)閉角型青光眼降壓效果更好的特點(diǎn)使其在中國(guó)青光眼治療領(lǐng)域有更好的應(yīng)用前景。

Giannaccare等首次發(fā)現(xiàn)UCP術(shù)后眼壓降低幅度與術(shù)前眼壓顯著相關(guān)，術(shù)前眼壓更高的患者，術(shù)后眼壓降低幅度更大。UCP在有/無(wú)抗青光眼手術(shù)史的患者之間的治療效果無(wú)顯著差異。

UCP的治療效果可能與探頭及治療暴露時(shí)間有關(guān)。Giannaccare等研究發(fā)現(xiàn)，較長(zhǎng)的暴露時(shí)間(4、6或8 s)使眼壓降低更多，但Hu等卻發(fā)現(xiàn)6 s與8 s的降壓效果無(wú)顯著差異。此外，與第1代探頭相比，第2代探頭的降壓效果更好。由于第1代探頭可選擇暴露時(shí)間為3、4或6 s，而第2代探頭固定暴露時(shí)間為8 s，因此，第2代探頭效果更好或許與暴露時(shí)間有關(guān)。

UCP術(shù)后眼壓下降幅度不佳或重新回升至原有水平可能與以下因素有關(guān)：(1)與青光眼發(fā)病機(jī)制有關(guān)，如NVG；(2)未根據(jù)患者實(shí)際情況選擇合適的治療扇區(qū)；(3)早期失敗(6個(gè)月以內(nèi))可能因?yàn)槭中g(shù)過(guò)程中凝固的睫狀體組織量不足；(4)晚期失敗(6個(gè)月以上)可能反映了睫狀突的再上皮化，其功能逐漸恢復(fù)。

6 目前關(guān)于UCP治療青光眼研究的不足

目前關(guān)于UCP治療青光眼的研究仍有一些不足：(1)目前對(duì)UCP手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)尚缺少統(tǒng)一的定義，影響不同研究數(shù)據(jù)的整合及比較；(2)UCP術(shù)后是否直接停用降眼壓藥物，不同研究有不同的選擇，尚無(wú)定論；(3)雖然目前研究表明UCP可以減少降眼壓藥的用量，但術(shù)后突然停藥，或許會(huì)引起眼壓的波動(dòng)，在一定時(shí)間內(nèi)，如術(shù)后1個(gè)月或更久繼續(xù)保持原有的藥物或許是更好的選擇；(4)目前尚缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究；(5)關(guān)于國(guó)內(nèi)患者應(yīng)用UCP治療的研究較少、樣本量小、隨訪時(shí)間短，且尚缺少國(guó)內(nèi)患者進(jìn)行重復(fù)治療的報(bào)道，仍需要進(jìn)行UCP治療青光眼更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究。

7 小結(jié)

UCP是一種睫狀體破壞術(shù)，通過(guò)微型換能器產(chǎn)生HIFU，使睫狀體血管栓塞性壞死，減少房水產(chǎn)生，以及增加房水經(jīng)葡萄膜鞏膜通路的引流，達(dá)到降低眼壓、治療青光眼的目的。HIFU對(duì)靶組織的選擇性強(qiáng)，熱效應(yīng)可控。UCP的適應(yīng)證廣泛，主要應(yīng)用于難治性青光眼，包括POAG、PACG、NVG、XFG、葡萄膜炎性青光眼、外傷性青光眼以及其他繼發(fā)性青光眼。UCP降低眼壓安全、有效，其治療效果可能與青光眼類型、術(shù)前眼壓、探頭及治療暴露時(shí)間有關(guān)。綜合國(guó)內(nèi)外的治療情況來(lái)看，UCP在中國(guó)患者中治療效果更好可能與國(guó)內(nèi)多使用第2代探頭、治療暴露時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。另外，因?yàn)閲?guó)內(nèi)閉角型青光眼患者比例較高，所以UCP在中國(guó)的應(yīng)用前景較好?？偟膩?lái)說(shuō)，UCP適應(yīng)證廣泛，能夠安全、有效地降低眼壓，重復(fù)治療效果好，可以作為非侵入性青光眼手術(shù)的有效替代方案，在青光眼領(lǐng)域有很好的應(yīng)用前景。

利益沖突