天皰瘡發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

鄒慧,江水,鄒雅茹,呂雅琳,蘇磊,郁博

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科,山東 青島 266003)

天皰瘡是一組慢性、復(fù)發(fā)性、嚴(yán)重的表皮內(nèi)棘刺松解性大皰性皮膚病，以水皰和皮膚(黏膜)糜爛為特征。臨床上天皰瘡常分為尋常型、落葉型、增殖型、紅斑型和特殊類型，其中尋常型更為多見。天皰瘡發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，發(fā)病人群多為中老年人，該病常遷延反復(fù)，難以根治。目前天皰瘡確切病因尚不明確，免疫、環(huán)境和遺傳等因素均發(fā)揮重要作用[1]。關(guān)于天皰瘡的誘發(fā)因素國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。本文通過回顧性調(diào)查進(jìn)一步探究天皰瘡發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院2015年1月—2021年3月收治的天皰瘡病人104例作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合天皰瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病例之間無親緣關(guān)系；③病人否認(rèn)患有其他自身免疫性皮膚??；④愿意參加問卷調(diào)查。同期選取143例查體中心體檢者納入陰性對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①漢族，且職業(yè)、學(xué)歷與病例組無明顯差異；②個(gè)體之間無親緣關(guān)系；③否認(rèn)患有自身免疫性皮膚病；④愿意參加問卷調(diào)查。

1.2 調(diào)查內(nèi)容

應(yīng)用問卷調(diào)查研究對(duì)象的一般情況，包括基本情況(性別、年齡、出生地)、吸煙、飲酒、食用蔥蒜類蔬菜、感染、精神因素、睡眠狀況、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑、金屬蒸汽、園藝材料、外傷手術(shù)史、藥物攝入和家族史等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及家屬均簽署知情同意書。

1.3 危險(xiǎn)因素界定標(biāo)準(zhǔn)[2]

①吸煙：每天吸煙超過1支且持續(xù)1年，或1年吸煙總量超過18包；②飲酒：平均每周飲酒2次以上，啤酒每次≥500 mL，白酒每次≥50 g；③食用蔥蒜類蔬菜：每周食用不少于2次，每次食用量100 g以上；④感染：首發(fā)癥狀前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生上呼吸道感染以及皮膚表面的感染；⑤精神因素：首發(fā)癥狀前存在精神抑郁、環(huán)境變遷、過度疲勞、家庭變故等情況；⑥睡眠狀況差：夜間11：00后睡覺，上夜班，或者睡眠質(zhì)量差，每周大于2次，持續(xù)超過1個(gè)月；⑦接觸化學(xué)物質(zhì)：首發(fā)癥狀前1個(gè)月內(nèi)接觸農(nóng)藥和殺蟲劑等化學(xué)物質(zhì)；⑧金屬蒸汽、園藝材料：從事與金屬蒸汽、園藝材料有關(guān)的工作；⑨外傷手術(shù)史：首發(fā)癥狀前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生皮膚損傷、身體創(chuàng)傷或手術(shù)；⑩藥物攝入：首發(fā)癥狀前1個(gè)月內(nèi)服用過青霉胺、卡托普利、頭孢菌素、阿司匹林等；家族史：除先證者之外，一級(jí)或二級(jí)親屬中至少有1例為天皰瘡病人。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 病例組和對(duì)照組的人口學(xué)和臨床特征比較

病例組104例中男54例，女50例，男女性別比為1.08∶1；發(fā)病年齡為18～79歲，平均(51.69±13.71)歲；其中68例病人(65.4%)有口腔黏膜損害。對(duì)照組143例中男74例，女69例，男女性別比為1.07∶1；年齡18～75歲，平均(50.15±13.69)歲。單因素分析顯示，病例組和對(duì)照組食用蔥蒜類蔬菜、感染、精神因素、睡眠狀況差、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑、外傷及手術(shù)、藥物攝入及家族史等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.620～12.633，P<0.05)；而兩組出生地、吸煙、飲酒、園藝材料、金屬蒸汽等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 病例組和對(duì)照組人口學(xué)和臨床特征比較(例(χ/%))

2.2 天皰瘡病人多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸模型分析，自變量的賦值方式：符合誘因界定條件者為是，1分；不符合者為否，0分。結(jié)果顯示，食用蔥蒜類蔬菜(OR=2.023，95%CI=1.122～3.647，P=0.029)、感染(OR=4.949，95%CI=1.720～14.243，P=0.003)、精神因素(OR=2.883，95%CI=1.408～5.903，P=0.004)、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑(OR=2.048，95%CI=1.026～4.088，P=0.042)、藥物攝入(OR=2.904，95%CI=1.147～7.356，P=0.025)、家族史(OR=14.086，95%CI=1.450～136.810，P=0.023)等為天皰瘡的相關(guān)危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 天皰瘡危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析

3 討 論

天皰瘡是由針對(duì)抗橋粒芯糖蛋白抗體介導(dǎo)的自身免疫性大皰性皮膚病，該病易反復(fù)發(fā)作。除自身免疫因素外，人們也逐漸意識(shí)到外在環(huán)境因素對(duì)天皰瘡有干預(yù)作用。本研究結(jié)果顯示，食用蔥蒜類蔬菜、感染、精神因素、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑、藥物攝入及家族史等可能是天皰瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

在飲食方面，蔥屬類蔬菜富含硫醇烯丙基化合物，具有棘層松解的潛力，所以在遺傳易感性的人群中，大量持續(xù)攝入硫醇烯丙基化合物可能導(dǎo)致天皰瘡病變的發(fā)生和維持。國(guó)外也曾報(bào)道過類似病例，本文研究結(jié)果與其相符合[3]。本文調(diào)查結(jié)果顯示，約18%的病人有感染的誘發(fā)因素，這應(yīng)該引起關(guān)注。既往研究顯示，單純皰疹病毒感染能夠誘導(dǎo)高水平的干擾素-γ、白細(xì)胞介素(IL)-4和IL-10等細(xì)胞因子，可能會(huì)誘發(fā)或增加自身抗體的產(chǎn)生[4]。本研究顯示，精神刺激是天皰瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素。皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)相互聯(lián)系，形成一個(gè)獨(dú)特的神經(jīng)免疫皮膚系統(tǒng)，這可以很好地解釋強(qiáng)烈的情緒壓力和自身免疫性皮膚病的發(fā)生(或惡化)之間的關(guān)系[5]。國(guó)外有研究顯示，13例患有人格障礙的天皰瘡病人中有12例在天皰瘡發(fā)病前的1年內(nèi)經(jīng)歷過應(yīng)激事件[6]。本文研究結(jié)果與其相似。提示精神因素可能在天皰瘡的發(fā)病中起到觸發(fā)作用。

有機(jī)磷農(nóng)藥、殺蟲劑為常見的致敏劑，人多次接觸可以誘發(fā)或加重天皰瘡。國(guó)外有研究表明，有機(jī)磷殺蟲劑可以阻斷煙堿型乙酰膽堿酯酶通道，導(dǎo)致乙酰膽堿在膽堿能受體上積聚[7]。長(zhǎng)期接觸會(huì)產(chǎn)生對(duì)其毒性的耐受性，引起乙酰膽堿受體下調(diào)，使表皮細(xì)胞間黏附力降低，從而導(dǎo)致棘層松解而誘發(fā)天皰瘡[8]。因此，應(yīng)盡量減少皮膚直接接觸這些化學(xué)物質(zhì)。本文研究中約23.1%的病人有藥物攝入的誘發(fā)因素，攝入藥物包括青霉胺、卡托普利等含巰基類藥物和頭孢菌素、阿司匹林等含苯酚類藥物，在角質(zhì)形成細(xì)胞中加入巰基類藥物可能會(huì)導(dǎo)致膜橋粒蛋白抗原構(gòu)象的改變，產(chǎn)生抗橋粒芯糖蛋白抗體，引起棘層松解，從而誘發(fā)天皰瘡[9]；而苯酚類藥物可能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-α和IL-1α，這些細(xì)胞因子被認(rèn)為與天皰瘡棘層松解的發(fā)生有關(guān)[10]。

本研究還顯示，家族史是天皰瘡的誘發(fā)因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，基因ST18在天皰瘡病人的皮膚中過度表達(dá)[11]。最近的研究顯示，如基因ST18的過度表達(dá)可能導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α、IL-1α和IL-6的產(chǎn)生增加，并增強(qiáng)了IgG誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附力降低的作用，直接參與了天皰瘡的發(fā)病機(jī)制。因此，遺傳基因在天皰瘡的發(fā)病中具有至關(guān)重要的作用。

綜上所述，天皰瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素主要包括飲食(蔥蒜類蔬菜)、感染、精神因素、接觸農(nóng)藥和殺蟲劑、藥物攝入及家族史等，應(yīng)該引起關(guān)注。針對(duì)上述危險(xiǎn)因素采取相應(yīng)的措施進(jìn)行干預(yù)，可以提高天皰瘡治療的效果，有望減少天皰瘡的發(fā)生或延緩其病情的發(fā)展，降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，本研究存在一定的局限性，如樣本量不足以及存在其他可能的混雜因素。還需要更詳細(xì)地分類(如疾病的臨床分型以及病情嚴(yán)重程度等)，增加樣本量進(jìn)一步研究。