克氏棒桿菌與肉芽腫性乳腺炎相關(guān)性的研究進展

葛燕梅，童華誠

東南大學醫(yī)學院附屬南京同仁醫(yī)院醫(yī)學檢驗科，江蘇 南京 211102

肉芽腫性乳腺炎(granulomatous mastitis，GM)是一種發(fā)生于乳腺小葉，周邊可見多灶性微膿腫的乳腺慢性炎癥性疾病，又稱肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis，GLM)、乳腺瘤樣肉芽腫、特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎、哺乳后瘤樣肉芽腫性乳腺炎等[1]。

GM一般缺乏典型的臨床癥狀，大部分以乳房腫塊伴紅腫、疼痛為主要特征，病變中可見微膿腫、上皮樣巨噬細胞及異物肉芽腫形成。關(guān)于其發(fā)病原因存在很多爭議，至今尚不明確。1985 年Bundred等[2]提出細菌感染是GM發(fā)生的主要原因，主要與克氏棒桿菌(Corynebacteriumkroppenstedtii)感染相關(guān)。近年來，克氏棒桿菌與GM等乳腺感染性疾病的相關(guān)性日益受到關(guān)注。

1 克氏棒桿菌的特征

1.1 克氏棒桿菌的命名

克氏棒桿菌的英文名稱為“Corynebacteriumkroppenstedtii”，檢索國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)對該菌的譯名并不統(tǒng)一。早期有研究者將其譯為“柯氏棒狀桿菌”[3]，但較少被人使用。多數(shù)學者將該菌直譯為“Kroppenstedtii棒狀桿菌”[4-6]，也有譯為“克羅彭施泰特棒桿菌(克氏棒狀桿菌)”[7]?！癈orynebacterium”中文譯為棒桿菌屬，而棒狀桿菌在英文里另外有一詞“Coryneform”，而且最新版“臨床微生物學手冊”中也譯為“克氏棒桿菌”[8]。因此本文建議將該菌譯為“克羅彭施泰特棒桿菌”，簡稱“克氏棒桿菌”。

1.2 克氏棒桿菌的病原學特點

克氏棒桿菌歸類于放線菌門放線菌目棒桿菌科棒桿菌屬，最早于1998年由Collins等[9]從一名82歲肺病患者的痰液中分離出來?？耸习魲U菌是一種革蘭陽性短小棒桿菌，兼性厭氧，不含分枝菌酸，無芽孢，無動力，不產(chǎn)白喉毒素，缺乏霉菌酸酯，丙酸陽性。于37 ℃培養(yǎng)24 h后，菌落呈稍干燥的灰色半透明點狀，直徑<0.5 mm，親脂生長，呈現(xiàn)過氧化氫酶陽性和七葉苷活性[8]。菌落在綿羊血瓊脂中生長較差，但在添加了1%吐溫80的相同培養(yǎng)基中以及在吐溫 80的腦心浸液中生長良好[10]。親脂性作為克氏棒桿菌的代謝特征已從其基因組序列注釋中推導出來?；蚪M測序表明，克氏棒桿菌的親脂性特點是由某些基因(包括脂肪酸合酶)丟失造成的[11]。鑒于克氏棒桿菌親脂生長的特點，且女性乳腺組織中脂肪含量較高，故臨床上在女性乳腺疾病中較多見。近年來，隨著醫(yī)學的發(fā)展和微生物鑒定技術(shù)的提高，國內(nèi)也陸續(xù)出現(xiàn)了克氏棒桿菌所致乳腺感染的病例報道。例如：蒲曉鳳等[7]的研究充分表明應用新技術(shù)鑒定克氏棒桿菌的重要性。

1.3 克氏棒桿菌對抗菌藥物的耐藥特點

有報道稱，除磷霉素外，克氏棒桿菌分離株對多數(shù)抗菌藥物敏感[10, 12]；但也有研究報道克氏棒桿菌對青霉素、亞胺培南、紅霉素、克林霉素等耐藥[13-14]。Dobinson等[15]采用歐洲抗菌藥敏試驗委員會(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)定義的嚴格標準并使用E-test方法，報道了克氏棒桿菌對青霉素(91%)、環(huán)丙沙星(18%)、莫西沙星(18%)和克林霉素(9%)的耐藥率。

2015年，有學者確定了對抗菌藥物敏感的克氏棒桿菌ITA105(CNM633/14)和多重耐藥菌株克氏棒桿菌ITA205(CNM632/14)的基因組序列，二者均分離自GM病例[16]。當前確定的基因組序列表明：克氏棒桿菌染色體長度為2.44～2.57 Mbp，G+C含量為56.8%～57.5%，通過生物信息學方法預測的蛋白質(zhì)編碼基因有 2 000 個左右。

已有研究表明，克氏棒桿菌的耐藥基因與其他已知棒桿菌屬細菌的耐藥基因類似，包括erm(X)、tet(W)、aphA1-IAB、strA、strB、cmx、sul1等[17-18]。erm(X)基因編碼23S rRNA甲基轉(zhuǎn)移酶，主要誘導對大環(huán)內(nèi)酯類和林可酰胺類的耐藥性；tet(W)基因通過核糖體保護機制與棒桿菌屬對四環(huán)素和米諾環(huán)素的交叉耐藥性相關(guān)；aphA1-IAB和strA-strB基因介導了克氏棒桿菌對氨基糖苷類的耐藥性；cmx基因主要參與對氯霉素的耐藥性；而sul1基因編碼二氫葉酸合成酶，與克氏棒桿菌對磺酰胺類藥物的耐藥性相關(guān)。

2 克氏棒桿菌與GM的相關(guān)性

國內(nèi)對克氏棒桿菌的認識和研究起步較晚，2016年才開始出現(xiàn)其與乳腺感染相關(guān)的研究報道。例如：王業(yè)勝等[4]報道克氏棒桿菌導致華南地區(qū)GLM發(fā)生的概率約為16.7%；張琴[6]報道非哺乳期乳腺炎患者中克氏棒桿菌的檢出率高達37.86%。國外關(guān)于克氏棒桿菌的研究以臨床病例居多。2002年Bernard等[19]從痰液和血培養(yǎng)中分離出克氏棒桿菌；2015年Hagemann等[20]報道了1例由克氏棒桿菌引起的早期人工瓣膜心內(nèi)膜炎病例，患者為59歲男性；2020年Roth等[21]也報道了1例由克氏棒桿菌引起遲發(fā)性天然瓣膜心內(nèi)膜炎病例；2019年Vaidya等[22]報道克氏棒桿菌是結(jié)膜淚囊鼻腔吻合術(shù)后引起感染的病原體。其他有關(guān)克氏棒桿菌感染的病例幾乎均與乳腺感染性疾病相關(guān)，具體情況如表1所示[13,19,23-36]。文獻回顧顯示，克氏棒桿菌所致乳腺感染婦女的臨床表現(xiàn)相似。2002年后，全球各地均有克氏棒桿菌引起乳房膿腫和GM的病例報道。本文匯總分析的97例病例中，除1例年齡未知，1例57歲外，其余95例的年齡在20～52歲(平均36歲)，主要為育齡期婦女。41例診斷為“乳房膿腫”和“GM”或“化膿性肉芽腫”混合感染(42.3%)，24例診斷為“乳房膿腫”(24.7%)，23例診斷為“GM”(23.7%)，5例診斷為“乳腺腫塊”(5.2%)，2例診斷為“化膿性肉芽腫”(2.1%)，1例診斷不明確，1例診斷為“乳腺纖維腺瘤”。感染人群的種族包括毛利人、薩摩亞人、高加索人等，地區(qū)包括非洲、歐洲、中國、印度、日本、墨西哥、新西蘭和太平洋島嶼等。

表1 從乳腺感染患者臨床樣本中分離的克氏棒桿菌

GM是一種炎癥性乳腺疾病，病因尚不明確，患病人群主要為育齡期婦女，通常在產(chǎn)后幾年內(nèi)發(fā)生。該病可演變成慢性疾病并導致乳房畸形，且易與乳腺腫瘤相混淆。乳腺肉芽腫可能與肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病、真菌感染、韋格納肉芽腫等有關(guān)。自2002年以來，隨著微生物鑒定技術(shù)的發(fā)展，常在GM病變中培養(yǎng)出克氏棒桿菌，因此該菌可能在誘導此類疾病的過程中起重要作用。目前報道中大部分克氏棒桿菌分離自女性病變?nèi)榉拷M織樣本，雖然致病機制尚不明確[36]，但多項研究[10,13,15,25-27]提示克氏棒桿菌感染是導致GM或并發(fā)癥的病因之一，尚須行進一步的臨床和組織病理學研究。有研究發(fā)現(xiàn)乳腺組織切片中克氏棒桿菌可能位于富含脂質(zhì)的空泡中，也有研究推測親脂性可能是克氏棒桿菌致病的主要特征，乳房富含脂類為其提供了有利的生長條件[11,24]。

有報道稱，在GM中未分離出任何微生物。此外，還有與其他棒桿菌屬細菌有關(guān)的GM病例報道，例如結(jié)核硬脂酸棒桿菌(Corynebacteriumtuberculostearicum)、無枝菌酸棒桿菌(Corynebacteriumamycolatum)、解葡萄糖苷棒桿菌(Corynebacteriumglucuronolyticum)、freneyi棒桿菌(Corynebacteriumfreneyi)等[15, 24]。

3 克氏棒桿菌所致GM的治療

雖然乳腺感染相關(guān)的病理學研究很少，許多病例的隨訪也不完整，但大多數(shù)情況下乳腺感染性疾病涉及一個比較持久的過程，通常延續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，且隨訪期間發(fā)現(xiàn)GM易復發(fā)。

治療克氏棒桿菌所致GM的最常用方法是手術(shù)，多數(shù)情況下須使用多切口和引流的方法來進行。手術(shù)干預通常與抗菌藥物治療相結(jié)合，最常用的抗菌藥物是多西環(huán)素、阿莫西林/克拉維酸、環(huán)丙沙星和頭孢呋辛。相關(guān)研究表明[23-24]，親脂性抗菌藥物(如多西環(huán)素、環(huán)丙沙星等)可能更有效，但對抗菌藥物的治療劑量和持續(xù)時間尚無明確標準。有文獻報道，短期1～2周(即使重復)的療程似乎沒有益處，并可能導致耐藥[24,36-37]。在某些患者中，較長的療程(3周～1年)可能獲得更好的預后[15,27]。

De Herthogh等[38]建議，使用大劑量皮質(zhì)類固醇治療GM時，療程至少持續(xù)2個月。雖然患者病變部位直徑減小，但可導致多種不良反應，如體重增加、高血糖、庫欣綜合征等。盡管如此，此法仍是治療GM的主要手段之一。Freeman等[39]提出了一種小劑量用藥方案，即小劑量藥物持續(xù)使用2周，并在2個月內(nèi)逐漸減量，結(jié)果每3例GM患者中就有2例治療失敗，且伴隨糖皮質(zhì)激素引起的不良反應。德國有研究證明大劑量皮質(zhì)類固醇成功治療了GM：在診斷為GM并接受類固醇治療的13例患者中，類固醇應用持續(xù)時間為2～6個月不等，未進行任何手術(shù)，患者復發(fā)率僅為15%[40]?？咕幬镏委烥M的有效率為6%～21%，而皮質(zhì)類固醇療法的有效率高達66%～72%[40-44]。在Lei等[45]的薈萃分析中，口服類固醇治療GM的復發(fā)率為20%，單獨或聯(lián)合皮質(zhì)類固醇的手術(shù)復發(fā)率最低，分別為6.8%和4%。

4 結(jié)語

除極個別報道案例外，幾乎所有通過臨床細菌培養(yǎng)獲得的克氏棒桿菌菌株均來自女性乳房病變組織標本，大部分分離自乳腺膿腫和GM患者?？耸习魲U菌所致乳腺感染易復發(fā)且難治療，雖然外科手術(shù)與抗菌藥物延長使用相結(jié)合可獲得最佳療效，但在多次引流并長時間給予親脂性抗菌藥物后，患者仍會復發(fā)[46]，須進一步深入研究以確定最佳聯(lián)合治療方法。關(guān)于克氏棒桿菌與GM的相關(guān)性以及治療方法等還有許多懸而未決的問題，須收集并研究年齡、種族、哺乳史和催乳素水平等信息，以幫助確定風險因素和高風險群體。