半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合溫膽湯治療原發(fā)性高血壓有效性及安全性的Meta分析

周宗慧，王泓午，朱青青，王東軍，孫 璇

原發(fā)性高血壓是指未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性高血壓，且收縮壓>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>90 mmHg。高血壓與心腦血管疾病存在密切聯(lián)系，高血壓是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。高血壓不僅導(dǎo)致中風(fēng)、心肌梗死、心力衰竭、慢性腎衰竭等并發(fā)癥，且致殘率高，需大量的醫(yī)療投入，極大加重了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。據(jù)報(bào)道，高血壓病人每年醫(yī)療費(fèi)用超過366億美元[2]。有研究表明，高血壓治愈率和控制率有所提高，但效果不理想[3]。目前，治療原發(fā)性高血壓的一線藥物包括噻嗪類利尿劑、長效鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARBs)。長期使用這些藥物給病人帶來一定的副作用，如頭痛、面部潮紅等[1]，導(dǎo)致病人依從性降低。有研究表明，中醫(yī)藥有助于平穩(wěn)降壓，恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律，改善病人癥狀和體征[4]。半夏白術(shù)天麻湯和溫膽湯是我國中醫(yī)學(xué)史上的經(jīng)典方劑，在臨床上廣泛用于原發(fā)性高血壓的治療。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合溫膽湯治療原發(fā)性高血壓的有效性和安全性，以期為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)；研究對象：明確診斷為原發(fā)性高血壓，即非同日3次血壓測量收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg；干預(yù)措施：對照組給予西藥治療，試驗(yàn)組給予半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合溫膽湯加減；結(jié)局指標(biāo)：治療有效率、治療后血壓及不良反應(yīng)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文章；高血壓并發(fā)癥，或合并其他疾病的文章；試驗(yàn)組除半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合溫膽湯加減外，采用其他干預(yù)方式(如西藥、其他方劑等)；研究對象為單一性別；無法獲取全文、數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或重復(fù)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、EMbase、PubMed、SinoMed、the Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。中文文獻(xiàn)采用主題詞、篇名、關(guān)鍵字相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索詞主要為“高血壓”“半夏白術(shù)天麻”“溫膽湯”；外文數(shù)據(jù)庫檢索式以PubMed為例，其他英文數(shù)據(jù)庫檢索式相近。

#3 ((((((wendan) OR ((wendan decoction)) OR (wen dan decoction)) OR (wendan tang)) OR (wendan yin)) OR (gallbladder warming decoction)) OR (wen-dan decoction)) AND ((((((((((((banxia baizhu tianma) OR (banxia-baizhu tianma)) OR (banxia baizhu-tianma)) OR (banxia-baizhu-tianma)) OR (banxia baizhu tianma decoction)) OR (banxia-baizhu tianma decoction)) OR (banxia baizhu-tianma decoction)) OR (banxia-baizhu-tianma decoction)) OR (banxia-baizhu tianma tang)) OR (banxia baizhu-tianma tang)) OR (banxia-baizhu-tianma tang)) OR (banxia baizhu tianma tang))

#2 (((((wendan) OR ((wendan decoction)) OR (wen dan decoction)) OR (wendan tang)) OR (wendan yin)) OR (gallbladder warming decoction)) OR (wen-dan decoction)

#1 (((((((((((banxia baizhu tianma) OR (banxia-baizhu tianma)) OR (banxia baizhu-tianma)) OR (banxia-baizhu-tianma)) OR (banxia baizhu tianma decoction)) OR (banxia-baizhu tianma decoction)) OR (banxia baizhu-tianma decoction)) OR (banxia-baizhu-tianma decoction)) OR (banxia-baizhu tianma tang)) OR (banxia baizhu-tianma tang)) OR (banxia-baizhu-tianma tang)) OR (banxia baizhu tianma tang)

1.3 資料提取與評(píng)價(jià) 2位研究員根據(jù)制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，若存在分歧與第3位研究者協(xié)商解決。根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。Cochrane評(píng)價(jià)手冊評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)分配法、分配隱藏、盲法的使用、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。定性資料效應(yīng)量采用比值比(odds ratio，OR)，以效應(yīng)值及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示；定量資料效應(yīng)量采用均方差(mean difference，MD)，以效應(yīng)值及95%CI表示。以I2值判斷統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P>0.1且I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1且I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)局指標(biāo)的納入研究數(shù)量10個(gè)及以上時(shí)采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 檢索后共獲得文獻(xiàn)554篇，最終納入文獻(xiàn)26篇[6-31]，全部為中文文獻(xiàn)，共納入病人2 790例，其中試驗(yàn)組1 396例，對照組1 394例。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征(見表1)

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 7項(xiàng)[6-7，10-13，30]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，2項(xiàng)研究[8-9]采用抽簽法分組，1項(xiàng)研究[31]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)法分組，其余均未描述隨機(jī)分組方法。所有研究均未使用盲法，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療有效率 21項(xiàng)研究[6-10，12-15，19-30]報(bào)道了治療有效率，共納入病人2 130例，其中試驗(yàn)組1 066例，對照組1 064例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.93，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明：試驗(yàn)組治療有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.98，95%CI(3.65，6.78)，P<0.000 01]，詳見圖3。對納入的21項(xiàng)研究繪制漏斗圖，對發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，漏斗圖左右不對稱，考慮納入研究中多數(shù)試驗(yàn)組總有效率高于對照組，故不排除發(fā)表偏倚的可能性，詳見圖4。

圖3 兩組治療有效率比較的森林圖

圖4 治療有效率的漏斗圖

2.4.2 血壓 11項(xiàng)研究[11，14-18，20，23-24，29，31]報(bào)道了血壓，共納入病人1 298例，其中試驗(yàn)組649例，對照組649例。

收縮壓異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.000 01，I2=90%，組間異質(zhì)性明顯，考慮異質(zhì)性可能與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明：試驗(yàn)組收縮壓低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-12.51，95%CI(-14.41，-10.61)，P<0.000 01]，詳見圖5。舒張壓異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.000 01，I2=92%，考慮異質(zhì)性可能與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明：試驗(yàn)組舒張壓低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-9.75，95%CI(-11.36，-8.14)，P<0.000 01]，詳見圖6。對納入的11項(xiàng)研究繪制漏斗圖，對發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，漏斗圖左右不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，詳見圖7。

圖5 兩組收縮壓比較的森林圖

圖6 兩組舒張壓比較的森林圖

圖7 血壓的漏斗圖

2.4.3 不良反應(yīng) 16項(xiàng)研究[7-10，12，15，17，19-23，26-28，31]報(bào)道了不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)有胃腸不適、倦怠、頭痛等。僅1項(xiàng)研究[22]報(bào)道了試驗(yàn)組與對照組均無不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.99，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明：試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.24，95%CI(0.17，0.36)，P<0.000 01]。詳見圖8。對納入的16項(xiàng)研究繪制漏斗圖，對發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明，漏斗圖左右不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，詳見圖9。

圖8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

圖9 不良反應(yīng)的漏斗圖

2.5 敏感性分析 納入的26項(xiàng)研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，因此無法進(jìn)行敏感性分析。

3 討 論

3.1 療效與安全性 本次Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組治療有效率高于對照組，與既往Meta分析結(jié)果[32]一致。試驗(yàn)組治療后血壓低于對照組，但組間異質(zhì)性明顯，結(jié)果僅供參考，要得出可靠結(jié)論需更多高質(zhì)量的臨床研究。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，可見采用中藥治療較常規(guī)西藥治療安全性好。本研究納入的方法學(xué)質(zhì)量偏低，且漏斗圖明顯不對稱。因此，根據(jù)潛在的發(fā)表偏倚和低質(zhì)量的試驗(yàn)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以得到半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合溫膽湯治療原發(fā)性高血壓優(yōu)于常規(guī)西藥的明確結(jié)論。相關(guān)研究雖然有發(fā)現(xiàn)，但證據(jù)不足，應(yīng)保守解釋[4]。

3.2 本次Meta分析的局限與不足 ①納入文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍較低，納入的26項(xiàng)研究在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、報(bào)告和方法方面均存在不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)文獻(xiàn)不能提供充足的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、失訪報(bào)告等。本研究所有文獻(xiàn)均運(yùn)用了隨機(jī)法，多數(shù)文獻(xiàn)未描述具體隨機(jī)方法，未提及失訪情況。②存在潛在的語言偏倚和發(fā)表偏倚。本次Meta分析納入研究均為中文文獻(xiàn)，多數(shù)為小樣本和陽性結(jié)果，雖然全面檢索了英文數(shù)據(jù)庫，試圖避免語言和地區(qū)偏倚，仍無法排除潛在的發(fā)表偏倚。③缺乏高血壓臨床分級(jí)。本次Meta分析納入的研究中僅3項(xiàng)[14，29-30]對高血壓分級(jí)進(jìn)行描述，多數(shù)研究未對血壓進(jìn)行分級(jí)。對各級(jí)高血壓病人未進(jìn)行區(qū)分，易增加研究的異質(zhì)性。④缺乏中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)。本次Meta分析納入的研究多數(shù)未描述中醫(yī)證型劃分標(biāo)準(zhǔn)。采用統(tǒng)一的中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)可減少研究的異質(zhì)性。

3.3 對臨床研究的建議 ①提高研究質(zhì)量，避免盲目模仿。盡管從2015年后關(guān)于半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合溫膽湯治療原發(fā)性高血壓的研究大幅增加，但臨床研究方法學(xué)質(zhì)量偏低。2015年后發(fā)表的文章多數(shù)照搬前人的方法，缺乏質(zhì)量的提高和方法學(xué)的完善。②提前在公共平臺(tái)注冊臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，可減少發(fā)表偏倚，降低陰性結(jié)果的漏報(bào)率。③建議在研究方案設(shè)計(jì)時(shí)考慮高血壓分級(jí)，減小異質(zhì)性。④以高血壓治療有效率為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，建議采用國家統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《中國高血壓防治指南》中制定的關(guān)于高血壓療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，避免研究者主觀設(shè)定。⑤研究設(shè)計(jì)中應(yīng)描述中醫(yī)證型的劃分標(biāo)準(zhǔn)，盡量選擇通用標(biāo)準(zhǔn)。⑥對治療人群進(jìn)行跟蹤隨訪，以了解長期療效，提高研究質(zhì)量。