肝動脈灌注化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療肝癌合并VP3/4型門靜脈癌栓的近期療效與安全性

徐永康,付舒敏,李 丹,毛 野,吳建兵

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科,南昌 333006)

原發(fā)性肝癌是發(fā)病率和致死率極高的惡性腫瘤之一,2020年全球新發(fā)病人數(shù)為90.6萬,死亡人數(shù)為83萬,我國肝癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)約占全世界的一半左右[1]。盡管近年來疾病監(jiān)測系統(tǒng)和篩查手段不斷完善,但肝癌起病隱匿且侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng),多數(shù)患者初診時已處于晚期[2]。許多患者初診時已合并門靜脈癌栓(PVTT),其發(fā)生率為36.8%～62.2%,自然生存期僅2～4個月,生存預(yù)后欠佳[3-5]。

在原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的治療方式上,東西方國家存在一定差異。歐美國家肝癌指南[6-8]推薦系統(tǒng)治療(索拉非尼、侖伐替尼)作為一線治療選擇,客觀緩解率為2%～18.8%,僅能延長3個月生存時間。然而對于PVTT VP3/4型的患者(根據(jù)日本肝癌研究學(xué)組對門靜脈癌栓分型[8])療效微乎其微[9]。肝動脈灌注化療(HAIC)是PVTT患者的有效治療方式[10-15],同時日本指南將HAIC和HAIC聯(lián)合分子靶向藥物推薦為肝癌合并門脈主干癌栓(VP3/4型)的首選治療手段[13]。中國肝癌專家領(lǐng)銜的FOHAIC-1研究[16],首次證實(shí)HAIC(FOLOX方案)的療效優(yōu)于索拉非尼(中位總生存率13.9個月vs 8.2個月,P＜0.001),而且HAIC(FOLOX方案)聯(lián)合索拉非尼治療合并門脈主干癌栓的患者總生存期可達(dá)13.7～22.5個月,顯著改善了合并門脈主干癌栓肝癌患者的預(yù)后[17-18]。

近來多項(xiàng)研究[19-21]證明,HAIC(FOLOX方案)聯(lián)合PD-1單抗和侖伐替尼治療肝癌展現(xiàn)了高客觀緩解率(40%～67%)和良好疾病控制率(77.6%～91.6%)。目前尚無HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療肝癌合并VP3/4型門脈癌栓的相關(guān)研究,南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院2020年8月至2021年8月對19例肝癌合并VP3/4型門靜脈癌栓患者采用HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療,現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析,探討其近期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):1)經(jīng)病理學(xué)或臨床診斷為原發(fā)性肝癌;2)中國肝癌分期(CNLC分期)Ⅲa/Ⅲb期或巴塞羅那分期(BCLC分期)C期,且合并VP3/4型門脈癌栓;3)一線接受HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療;4)美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分(ECOG PS)為0—1分;5)肝功能分級(Child-Pugh)A級或B級。排除標(biāo)準(zhǔn):1)嚴(yán)重的心肺肝腎功能衰竭;2)嚴(yán)重或致命性并發(fā)癥;3)同時患有其他惡性腫瘤。

1.2 一般資料

共納入肝癌合并VP3/4型門脈癌栓肝癌患者19例,男16例(84.2%),女3例(15.8%);年齡23～73歲,平均(54.2±14.8)歲,其中≤50歲7例(36.8%),＞50歲12例(63.2%);乙肝病毒感染17例(89.5%),肝 硬 化17例(89.5%);甲 胎 蛋 白(AFP)≥400μg·L-113例(68.4%),＜400μg·L-16例(31.6%);腫瘤大小≥5 cm 15例(78.9%),＜5 cm 4例(21.1%);腫瘤單發(fā)7例(36.8%),多發(fā)12例(63.2%);Child-Pugh A級15例(78.9%),B級4例(21.1%);ECOG PS評分0分3例(15.8%),1分16例(84.2%);肝外轉(zhuǎn)移14例(73.7%)。所有患者均接受HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療,HAIC治療周期為1～4次,中位治療次數(shù)為2次;免疫聯(lián)合靶向治療周期為2～8次,中位治療周期為4次。

1.3 治療方案與隨訪

1.3.1 HAIC治療方法

HAIC通常采用Seldinger方法經(jīng)皮穿刺股動脈途徑插管,將導(dǎo)管置于腹腔干、肝總動脈行數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查,必要時加做腸系膜上動脈、膈動脈及右腎動脈等造影尋找腫瘤側(cè)支供血。采用微導(dǎo)管超選腫瘤供血動脈,將導(dǎo)管置入腫瘤的主要供血動脈。用無菌紗布覆蓋導(dǎo)管裸露部分,敷貼固定在皮膚上。之后,患者臥床接受持續(xù)的化療藥物動脈灌注,FOLFOX-HAIC方案:奧沙利鉑85 mg·m-2動脈泵入(2 h或3 h)＋亞葉酸鈣400 mg·m-2動脈泵入(2 h)＋5-FU 400 mg·m-2動脈推注＋5-FU 2400 mg·m-2連續(xù)動脈泵入滴注(46 h),每3周1次。置管側(cè)肢體盡量避免彎曲、用力,以免導(dǎo)管移位。嚴(yán)格按照化療方案的劑量和時間注入化療藥物,藥物全部輸注完畢后,拔除鞘組、導(dǎo)管等,大力按壓穿刺點(diǎn)約10 min,無出血后患者可下床活動。重復(fù)HAIC治療的次數(shù)通常由臨床醫(yī)師根據(jù)患者的腫瘤控制情況及肝功能情況決定。

1.3.2 卡瑞利珠單抗治療方案

患者首次HAIC術(shù)后1周內(nèi)接受卡瑞利珠單抗(恒瑞醫(yī)藥有限公司)3 mg·kg-1,之后每3周1次,靜脈滴注,用藥至腫瘤進(jìn)展和(或)因不良反應(yīng)終止用藥。

1.3.3 侖伐替尼治療方案

患者在首次HAIC術(shù)后1周內(nèi)接受侖伐替尼(衛(wèi)材藥業(yè)有限公司)8 mg(體重＜60 kg),或12 mg(體重≥60 kg),口服,1次·d-1;連續(xù)服用,后續(xù)HAIC術(shù)前和術(shù)后3 d暫停服用侖伐替尼,若無法耐受侖伐替尼相關(guān)毒性,可將劑量減少至8 mg·d-1或4 mg·d-1,用藥至腫瘤進(jìn)展和(或)因不良反應(yīng)終止用藥。

1.3.4 治療后觀察及隨訪

首次聯(lián)合治療后3～5 d復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。首次聯(lián)合治療后1個月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物及上腹部增強(qiáng)CT或MRI檢查評估臨床療效,以后每2個月復(fù)查影像學(xué)檢查。數(shù)據(jù)隨訪截止日期為2021年11月1日。參考實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST1.1)標(biāo)準(zhǔn)[22]和改良的實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(m RECIST)[23]評價總體療效及肝內(nèi)病灶療效。腫瘤反應(yīng)被定義為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進(jìn)展(PD)。客觀緩解率(ORR)＝(CR＋PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(DCR)＝(CR＋PR＋SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用美國國立癌癥研究院通用毒性反應(yīng)5.0標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 5.0)評價治療相關(guān)毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS25.0軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料以絕對數(shù)和(或)百分比表示;符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)描述,組內(nèi)比較符合正態(tài)分布的采用配對樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)不符合正態(tài)分布的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn),以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

依據(jù)RECIST1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn),19例患者總體療效ORR為26.3%,DCR為68.4%;肝內(nèi)病灶療效ORR為26.3%,DCR為73.7%。根據(jù)m RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn),19例患者總體療效ORR為63.1%,DCR為78.9%;肝 內(nèi) 病 灶 療 效ORR為68.4%,DCR為78.9%,見表1。1例患者在1周期聯(lián)合治療后4周實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化手術(shù)切除。截止2021年11月1日有5例患者到達(dá)無進(jìn)展生存期(PFS)終點(diǎn),5例患者中位PFS為6.9個月(3.6～8.7個月),19例患者中僅有1例患者死亡,18例患者存活,將繼續(xù)隨訪。

表1 臨床療效評價 n＝19,例

2.2 首次治療前后肝功能及AFP水平變化

于患者第1次三聯(lián)治療后的第3—5天評估肝功能變化情況,記錄血清白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。治療前后ALB較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),治療后TBIL、DBIL、AST、ALT較治療前升高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),見表2。于第1次隨訪時檢測患者AFP水平并與治療前進(jìn)行比較,大多數(shù)患者治療后AFP水平下降,治療前AFP中位數(shù)為6457.5 ng·m L-1,治療后中位數(shù)為988.0 ng·m L-1,治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001),見圖1。

圖1 首次治療前后AFP水平變化

表2 首次聯(lián)合治療前后肝功能變化 n＝19,±s

表2 首次聯(lián)合治療前后肝功能變化 n＝19,±s

肝功能指標(biāo) 治療前 治療后 t P ALB/(g·L-1) 36.0±4.8 33.5±4.3 2.72 0.014 TBIL/(μmol·L-1) 24.5±11.8 28.5±14.1-1.32 0.205 DBIL/(μmol·L-1) 8.8±5.4 11.1±8.2-1.70 0.106 AST/(U·L-1) 96.2±66.9 105.5±52.9-0.59 0.566 ALT/(U·L-1) 58.1±64.2 64.2±4.8-0.22 0.826

2.3 不良反應(yīng)

19例患者中有12例(63.2%)患者發(fā)生了不同程度的不良反應(yīng),但無4級不良反應(yīng)事件發(fā)生。最常見的不良事件主要以HAIC治療后的中性粒細(xì)胞 減 少(57.9%)、血 小 板 減 少(52.6%)、腹 痛(42.1%)為主。3級不良事件發(fā)生率為26.3%(5/19),其中最多的是腹痛發(fā)生率為15.8%(3/19),其次是中性粒細(xì)胞減少10.5%(2/19)。侖伐替尼治療相關(guān)毒副反應(yīng)主要以高血壓(36.8%)、手足綜合征(36.8%)為主,其中1例患者因無法耐受的手足綜合征減量至4 mg。聯(lián)合免疫治療后出現(xiàn)皮疹、甲狀腺功能減退等常見免疫相關(guān)性的不良反應(yīng),多為1—2級;1例患者因發(fā)生3級皮膚毛細(xì)血管增生癥停用卡瑞利珠單抗。見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 n＝19

表3(續(xù)) n＝19

3 討論

原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓生存預(yù)后差,缺乏有效的治療手段。特別是對合并門脈主干癌栓的患者,TACE或分子靶向藥物治療價值有限,患者生存時間僅3～9.5個月[24-25]。在亞洲國家,HAIC一直是肝癌合并門脈癌栓的推薦治療手段。近年來,許多研究[17-18,26]報道了單用HAIC(FOLFOX)或以HAIC(FOLFOX)為基礎(chǔ)聯(lián)合索拉非尼治療門靜脈癌患者療效尚佳,ORR為37.5%～59.1%(mRECIST),DCR為68%～90.9%(m RECIST)。另外,隨著IMbrave150研究[27]與Keynote-524研究[28]的成功,肝癌治療進(jìn)入免疫聯(lián)合靶向治療時代。分子靶向藥物、PD-1抑制劑和HAIC的組合表現(xiàn)出潛在的協(xié)同效應(yīng),取得了顯著的初步療效,但目前尚無學(xué)者對合并門脈主干癌栓的患者進(jìn)行深入研究。目前關(guān)于HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療肝癌合并VP3/4型門脈癌栓的臨床療效及安全性研究甚少,本研究分析了該治療方案患者的臨床獲益情況。

有2項(xiàng)研究[17-18]報道了HAIC聯(lián)合索拉非尼治療肝癌合并門脈癌栓的抗腫瘤效果,其結(jié)果顯示:根據(jù)m RECIST標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)),總體ORR為50.0%～54.4%(37.5%～40.8%),DCR為76.0%～81.2%(81.2%～81.6%);肝內(nèi)病灶ORR為59.2%(48%),DCR為82.4%(81.6%)。同樣,本研究顯示ORR和DCR分別為63.1%(26.3%)和78.9%(78.9%);肝 內(nèi) 病 灶ORR為68.4%(26.3%),DCR為78.9%(73.7%)。對于本研究結(jié)果,筆者解讀如下:1)入組患者一線接受三聯(lián)治療,潛在獲益更好,總體ORR(基于m RECIST標(biāo)準(zhǔn))較HAIC聯(lián)合索拉非尼高,但DCR相近;2)基于RECIST 1.1評價標(biāo)準(zhǔn)總體ORR較先前研究較差,可能與既往研究包含VP1/2型門脈癌栓且病灶直徑更小相關(guān)。

在本研究中,HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療總體不良反應(yīng)發(fā)生率與既往研究相似[19-21]。患者首次三聯(lián)治療后的肝功能均出現(xiàn)不同程度的受損,治療前后ALB較治療前降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05),治療后TBIL、DBIL、AST、ALT較治療前升高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。1例患者因3級手足綜合征口服侖伐替尼減量至4 mg,1例患者發(fā)生3級皮膚毛細(xì)血管增生癥停用卡瑞利珠單抗,部分患者開始口服侖伐替尼治療后,前期出現(xiàn)的1—2級皮膚毛細(xì)血管增生癥較前好轉(zhuǎn),這可能是因?yàn)閬龇ヌ婺崤cVEGF結(jié)合并通過阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制皮膚毛細(xì)血管增生癥的形成有關(guān)[29]。臨床前數(shù)據(jù)表明[19-21],HAIC聯(lián)合TKI藥物與PD-1單抗聯(lián)合治療并未明顯增加不良反應(yīng),主要仍表現(xiàn)為介入化療相關(guān)不良反應(yīng),對于三者聯(lián)合作用的機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

從本研究的初步結(jié)果來看,HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療方案具有一定的優(yōu)勢:1)對合并主干門脈癌栓患者初診時肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷大,三聯(lián)方案客觀緩解率較高,有效控制肝內(nèi)病灶有效降低腫瘤負(fù)荷;2)對于門靜脈主干癌栓的血供特點(diǎn),HAIC有著明顯的治療優(yōu)勢并能協(xié)同增效免疫和靶向;3)三聯(lián)治療方案的高緩解率利于轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除;4)三聯(lián)治療不良反應(yīng)發(fā)生率較低,對肝功能影響小。

本研究存在許多局限性。首先,這是一個小樣本回顧性的研究,患者均來自一個單位,可能會受到特定治療實(shí)踐的影響,存在一定的選擇偏倚;其次,由于隨訪時間較短,暫無法獲得PFS、總生存期(OS)等數(shù)據(jù),生存獲益需進(jìn)一步探討;最后,本文未設(shè)置對照組,說服力有限。筆者團(tuán)隊(duì)后續(xù)將進(jìn)一步探討聯(lián)合治療后的長期生存數(shù)據(jù)以及開展相關(guān)對照研究。

總之,本研究結(jié)果表明HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療肝癌合并VP3/4型門脈癌栓近期療效獲益尚可,毒副作用可控,這為臨床實(shí)踐提供了一種安全有效的治療選擇。