抗炎抗菌水凝膠應用于糖尿病慢性傷口的研究進展與展望

李奕璇 ,江旭 ,秦梓通 ,李輝 ,劉行 ,王予迪 ,劉曉菲

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院MED-X 研究院再生與重建醫(yī)學研究所,陜西西安 710061;2.西安交通大學醫(yī)學部,陜西西安 710061)

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或者生物作用受損產生的以高血糖為特征的代謝性疾病,是世界范圍內的高發(fā)疾病。其中我國患者人數(shù)最多,截至2021年4月,我國糖尿病患者數(shù)約為1.3億,且仍有逐漸增加的趨勢[1]。糖尿病發(fā)展過程中會導致糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病、慢性傷口等多種并發(fā)癥,其中慢性傷口易累及足部,導致糖尿病足(圖1)的發(fā)生。如今,已經有25%的糖尿病患者患上足部潰瘍[2-3],糖尿病慢性傷口已成為重要的公共衛(wèi)生問題。

圖1 水凝膠處理糖尿病足示意圖Fig.1 Schematic diagram of diabetic foot treatment

與普通傷口相比,糖尿病慢性傷口具有發(fā)病機制復雜、感染概率高、恢復時間長、復發(fā)可能性大的特點[4],嚴重影響患者的生活質量。正常情況下,皮膚損傷后,通過止血、炎癥、增殖、重塑四個階段促進其愈合。而糖尿病慢性傷口在炎癥階段,炎癥細胞功能受損,凋亡異常,炎癥介質增加,極易引發(fā)傷口感染;在傷口增殖期,胰島素抵抗、氧化應激水平升高導致傷口難以愈合;在傷口重塑期,細胞凋亡異常和膠原、蛋白生成轉化減少及糖尿病神經、血管病變導致患者傷口易發(fā)生感染,愈合困難,成為慢性傷口,甚至會導致截肢等嚴重后果[5-7]。因此,尋找糖尿病傷口的合理治療手段,促進傷口愈合,減輕患者痛苦并提高患者生活質量已成為全球衛(wèi)生保健系統(tǒng)面臨的重大挑戰(zhàn)[8]。

目前已有多種醫(yī)用敷料用于糖尿病慢性傷口治療,早期常見的傳統(tǒng)敷料包括醫(yī)用脫脂棉紗布、繃帶等,傳統(tǒng)敷料能吸收創(chuàng)面滲透物,保持傷口干燥,避免細菌感染,具有一定保護創(chuàng)面的作用。但傳統(tǒng)敷料無法與創(chuàng)面發(fā)生反應,無法持續(xù)提供藥物并抑制細菌繁殖,因此創(chuàng)口容易發(fā)生感染,甚至有傷口粘連的風險,愈合效率低下[9-10]。因此,已逐漸轉向應用人工合成敷料。

人工合成敷料主要以高分子材料為原料,經過物理共混或化學改性等方法制備而成,具有溫度、p H響應性等,能依據傷口環(huán)境的變化而變化,有利于傷口愈合[11-13]。目前有多孔泡沫、生物相容性膜、功能性水凝膠等人工合成敷料應用于糖尿病慢性傷口的治療,并取得了顯著的治療效果[14-16],其中水凝膠是一種新型的生物材料。與傳統(tǒng)敷料和其他合成敷料相比,水凝膠具有三維網狀結構,較強的吸水性能,保持創(chuàng)面的濕潤環(huán)境,降低感染率優(yōu)勢從而加速傷口愈合;水凝膠具有較高的孔隙率和柔軟程度,將功能性聚合物或生物活性物質引入水凝膠的特殊網狀結構中,可以實現(xiàn)對慢性傷口微環(huán)境的精確調控,同時水凝膠可以降低傷口表面溫度,起到一定的鎮(zhèn)痛作用。這些優(yōu)異性為水凝膠應用于糖尿病慢性傷口治療有巨大優(yōu)勢,受到了研究者的廣泛關注[17-19]。

本文系統(tǒng)介紹了抗炎和抗菌水凝膠在糖尿病慢性傷口愈合中的作用,為促進糖尿病慢性傷口愈合新的突破提供依據。

1 抗炎水凝膠在慢性傷口中的應用

炎癥反應是生物體對外部刺激的主動防御反應,但在慢性傷口中,反復的組織損傷會引起細胞因子過度釋放、不斷刺激和招募免疫細胞至損傷部位,導致過度活躍的炎癥反應,阻礙傷口愈合[20-21]。對于常見的抗炎水凝膠,根據抗炎材料的選擇,可以分為負載抗炎藥物的水凝膠、基于抗炎材料的水凝膠和負載生物成分的水凝膠(圖2)。

圖2 抗炎水凝膠組成成分的分類示意圖Fig.2 Schematic classification of anti-inflammatory hydrogel composition

1.1 載有抗炎藥的水凝膠

非甾體類抗炎藥(non-steroid anti-inflammatory drug,NSAID)主要通過抑制免疫細胞聚集和血小板聚集來發(fā)揮抗炎作用,在臨床上廣泛用于鎮(zhèn)痛和炎癥控制[22],但過量使用NSAID 會導致消化性潰瘍、肝臟損傷等副作用。通過將NSAID 載入水凝膠,可以使其在局部病灶組織中達到有效的藥物濃度,同時降低全身藥物濃度,減小副作用[23],控制NSAID 的用量,提高患者依從性[24-25]。

布洛芬是一種常見的NSAID。研究發(fā)現(xiàn),它可以被載入水凝膠中并形成一種可控且高效的抗炎水凝膠。但布洛芬水溶性極低,易于產生結晶,對其在醫(yī)用敷料中廣泛應用有很大限制。為解決這一問題,CHEN 等[26]構建了一種局部輸送布洛芬的水凝膠,并利用體外實驗評估了該類水凝膠通過皮膚輸送布洛芬的能力,有望成為局部遞送布洛芬的給藥載體。VELASCO 等[27]針對布洛芬的載體開發(fā)了一種對pH 敏感的聚合物水凝膠。當pH 發(fā)生變化時,凝膠中羧基的解離程度也隨之變化,導致凝膠的體積發(fā)生不同程度的溶脹或收縮,進而實現(xiàn)對布洛芬釋放的精確控制。同時,水凝膠還可以完全防止布洛芬的結晶化,提高載入布洛芬緩釋的穩(wěn)定性[28]。為進一步簡化布洛芬在水凝膠中的釋放以及提高藥效,MAURI等[29]通過酯化反應將布洛芬共價結合到水凝膠基質上,這種酯鍵可以在生理條件被破壞,克服了以往依賴溶解度來遞送藥物的難題。在保持布洛芬生物活性的前提下,創(chuàng)新構建了一種抗炎控釋體系的水凝膠,該體系通過物理、化學等方法改變結構,使藥物在預定時間內自動按某一速度釋放并作用于器官或特定靶組織,使藥物濃度較長時間恒定地維持在有效濃度范圍。

這表明水凝膠可實現(xiàn)藥物持續(xù)的局部控釋,達到用藥劑量小、局部濃度高、降低副作用等優(yōu)勢,為糖尿病慢性傷口的原位治療提供了新的方向。

1.2 基于抗炎材料的水凝膠

基于抗炎材料的水凝膠由天然多糖、蜂蜜等具有抗炎效果的材料合成,這類水凝膠可直接與傷口微環(huán)境接觸并發(fā)生反應,為傷口提供保護和支持環(huán)境,同時調節(jié)巨噬細胞在促炎和抗炎之間的極化趨勢,促進抗炎因子的表達,調節(jié)機體的免疫反應,使傷口從抗炎階段有序過渡到增殖階段,利于傷口愈合。與負載抗炎藥物的水凝膠相比,基于抗炎材料合成的水凝膠不會產生耐藥性且過敏反應等副作用更小,具有良好的生物相容性等更多潛在優(yōu)勢[30]。

一些天然來源的材料,如蜂蜜、天然多糖、聚葛根素、車前子等因其優(yōu)異的生物相容性和環(huán)保性而備受關注。其中天然多糖具有出色的抗炎作用,并兼具良好的安全性和保濕性,在傷口保護和愈合方面擁有廣闊的應用前景[31-32]。研究表明,sacran水凝膠膜可以改善皮膚屏障功能,調節(jié)抗炎細胞因子達到抗炎作用。WATHONI等[33]使用天然多糖sacran制備了物理交聯(lián)的水凝膠薄膜敷料,該敷料可以維持濕潤的傷口環(huán)境,減少特異性皮炎模型小鼠中各種細胞因子(如IL-5、IFN-γ和TNF-α)的產生,促進傷口加速愈合。除了天然多糖,蜂蜜作為一種高黏度和高滲透性的天然材料,能夠維持適宜的傷口環(huán)境并吸收傷口滲出液,同時也具有潛在的抗炎作用[34-36]。ZOHDI等[37]在水凝膠基質中加入了Gelam 蜂蜜,在不同階段的傷口處觀察到促炎因子和炎癥反應均減少,表明蜂蜜凝膠在傷口愈合的各個時期都有抗炎作用。天然酚類可以猝滅自由基。HUBER 等[38]利用來自嗜熱毀絲霉 (MTL) 的漆酶合成了一種與天然酚類交聯(lián)的生物活性O-羧甲基殼聚糖 (CMCS) 水凝膠用于傷口敷料,不僅能夠控制ROS水平,抑制ROS激活促炎系統(tǒng),還可以防止水凝膠的微生物定植,有利于加速傷口愈合。與殼聚糖相比,季銨化殼聚糖較殼聚糖具有較高的水溶性,兼具抗菌、抗腫瘤和止血的特性;基質凝膠具有促進血管生成的特性;聚丙烯酰胺具有精確可控的彈性,可以模擬組織的彈性環(huán)境。XUE等[39]設計出多功能季銨化殼聚糖-基質膠-聚丙烯酰胺(QCS-M-PAM)水凝膠,該水凝膠通過上調抗炎因子和下調促炎因子可顯著促進傷口愈合、膠原沉積并誘導皮膚附件再生。除上述抗炎水凝膠外,一些水凝膠還可通過化學合成或離子間的交聯(lián)反應制成水凝膠基質,具有明顯的抗炎潛力,其中部分兩性離子材料由于具有優(yōu)異的抗炎特性,在傷口愈合方面的應用已受到關注。WU 等[40]合成用于傷口治療的兩性離子硫酸化聚水凝膠,可顯著降低炎癥反應并調節(jié)炎癥巨噬細胞,實驗表明,兩性離子材料可防止大分子有害物質的黏附,而加速傷口愈合。這類型水凝膠具有較高的滲透性、保濕性,直接與傷口接觸,可調節(jié)傷口處細胞因子的表達,抑制促炎因子,提升傷口的抗炎能力,為傷口提供愈合的微環(huán)境,加速傷口愈合,且其耐藥性小,安全性高。但是,由于天然材料提取過程中其純度較低,導致抗炎材料的水凝膠抗炎活性有限,相較于載有抗炎成分的水凝膠,其抗炎能力較弱,因此,可與一些抗炎成分結合,以促進傷口愈合。

1.3 基于生物成分的水凝膠

由于一些生物成分具有出色的抗炎、抗氧化、維持細胞活性及誘導細胞和組織再生的能力,負載生物成分的水凝膠近年備受矚目。在眾多生物成分中,來自人體的生物成分與其他抗炎、抗氧化藥物相比具有更高的生物相容性,如果對這些生物成分進行適當?shù)男揎?可以得到抗炎抗氧化能力更強、生物相容性更好、副作用更小的水凝膠材料,該材料可直接與組織進行相互作用,從而達到預期的臨床作用。ZHANG等[41]在水凝膠中負載纖維蛋白、骨髓間充質干細胞及核酸物質,證明負載有生物成分的水凝膠可以減少炎癥反應、促進慢性傷口恢復,是一種慢性傷口的理想醫(yī)用敷料。KREIMENDAHL 等[42-43]設計了纖維蛋白交聯(lián)形成多孔纖維網絡制成的纖維蛋白水凝膠,可作為支架促進抗炎巨噬細胞的浸潤和聚合,增強血管生成,減少炎癥反應,促進傷口再生。TANAKA等[44]將纖維蛋白水凝膠與巨噬細胞補充劑SEW2871相結合,通過該補充劑促進抗炎巨噬細胞的誘導和再生,實現(xiàn)抗炎作用。RUSTAD 等[45-49]制作的水凝膠可以有效促進抗炎巨噬細胞的聚集,是巨噬細胞誘導再生治療的理想生物材料。骨髓間充質干細胞(BMSCs)可以分化為傷口愈合所需的細胞(成纖維細胞和角質形成細胞等)并分泌生長因子,在糖尿病傷口治療中具有潛在優(yōu)勢,可以進一步增強抗炎水凝膠在臨床治療中的作用。目前CHEN 等[50]研發(fā)出一種由熱敏水凝膠制成的多功能交聯(lián)劑[51],該交聯(lián)劑可攜帶BMSCs以治療糖尿病傷口,促進BMSC的黏附和分化,利于傷口愈合,并可改善糖尿病傷口炎癥微環(huán)境。此外,還有許多研究證明了核酸物質在糖尿病傷口治療中擁有良好效果,而納米藥物及其遞送系統(tǒng)的發(fā)展可為這些核酸物質提供穩(wěn)定而準確的傳遞途徑[52]。增加miR-223 micro RNAs(miRNAs)會導致巨噬細胞的極化,進一步增強抗炎作用?；谠撔?SALEH 等[53]研發(fā)了一種負載miRNA 納米顆粒的黏性水凝膠,它可黏附在傷口上進行局部免疫調節(jié),在減少促炎標志物方面具有顯著效果。組織學分析和定量聚合酶鏈反應(qPCR)分析表明,裝載有miRNA 的納米黏性水凝膠具有促進傷口良好愈合的潛力。

隨著抗炎水凝膠在傷口愈合中的廣泛應用,進一步改進抗炎水凝膠的制備工藝、減少抗炎相關副作用并實現(xiàn)持續(xù)抗炎作用可能成為水凝膠未來的主要研究趨勢之一。

2 抗菌水凝膠在慢性傷口中的應用

糖尿病慢性傷口與普通皮膚傷口不同,糖尿病患者傷口處的高血糖環(huán)境為細菌定植、生長提供了條件,容易引起多源性的混合細菌感染[54]。在臨床上,細菌感染通常會使糖尿病患者的傷口化膿、愈合時間延長,甚至誘發(fā)敗血癥[55-56];且隨著病原菌耐藥性的增加,對感染的治療難度也隨之增加。因此,開發(fā)一種能夠降低細菌耐藥性、調節(jié)抗菌藥物毒性且安全可控的給藥系統(tǒng)迫在眉睫。抗菌水凝膠敷料具有抗菌或抑菌作用,能有效抑制有害微生物的生長,抵抗有害微生物的感染,降低患者感染的風險。根據水凝膠敷料的抗菌機制和攜帶抗菌藥物的不同,水凝膠可分為承載抗生素的水凝膠、基于抗菌材料的水凝膠及載有無機納米顆粒的水凝膠(圖3)。

圖3 抗菌水凝膠的分類示意圖Fig.3 Schematic classification diagram of antibacterial hydrogels

2.1 載有抗生素的水凝膠

水凝膠具有表面積和體積較大的特殊三維網絡結構,可在其網絡結構中負載藥物分子;同時,水凝膠可緩慢穩(wěn)定釋放負載物,因此,將抗生素與高分子材料制備為抗生素-高分子復合抗菌水凝膠可有效延長抗生素的作用時間[57]。負載抗生素的水凝膠易于在理想位置緩慢穩(wěn)定釋放抗生素,將足夠濃度的抗生素直接輸送到感染部位,從而達到在局部治愈創(chuàng)傷的同時,克服細菌耐藥性增加的問題[58-59]。

環(huán)丙沙星(ciprofloxacin,CIP)、慶大霉素(gentamicin,GEN)以及萬古霉素(vancomycin intermediate S.aureus,VISA)都是常用的抗生素,其中CIP因其廣譜抗菌作用常被應用于治療皮膚傷口感染。但過量的CIP也會損傷組織。水凝膠作為一種優(yōu)良的控釋系統(tǒng),可以很好地控制組織中CIP的用量,達到適量利用CIP治療傷口感染的目的。MANJU 等[60]發(fā)現(xiàn),在聚乙烯醇條件下聚合氨基苯基硼酸形成的水凝膠可用于裝載CIP,使水凝膠具備更強的抗菌能力。隨著對抗菌水凝膠的不斷研究,水凝膠中納米結構的引入使其具有高效給藥的優(yōu)勢[61]。MARCHESAN等[62]制備了一種由CIP和疏水三肽組成的自組裝納米水凝膠,實驗結果證實,CIP 三肽自組裝水凝膠對革蘭氏陰性菌具有一定的抗菌作用,且對正常成纖維細胞具有較低毒性。光響應水凝膠的應用也為智能抗菌水凝膠的發(fā)展提供了新的思路。SHI等[63]開發(fā)了一種光響應水凝膠,可通過光刺激智能觸發(fā)CIP的釋放,高效液相色譜檢測表明釋放的CIP對金黃色葡萄球菌有明顯的抑制作用,對傷口抗菌有積極作用。

與CIP 相同,GEN 同樣具有顯著的抗菌作用。GEZGIN 等[64]制備了含有蜂膠的乙醇提取物和GEN 的三維熱敏水凝膠,并利用其三維結構模擬創(chuàng)傷微環(huán)境,以評估抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌在藥物作用下的生物學活性,結果表明,蜂膠的乙醇提取物和GEN 對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有聯(lián)合抗菌作用。除CIP 與GEN外,VISA 對于慢性傷口也有不可或缺的作用。在臨床上,VISA 一直被公認為是對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的首選藥物。LIAO 等[65]將VISA 摻入氧化透明質酸和己二酸二酰肼中,并評估了在該水凝膠中的藥物釋放和抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生物活性,結果顯示,經過細胞存活率分析,0.01%～1%的VISA 凝膠顯示出較強的抗生物膜活性,具有顯著的藥物釋放能力、體外抗菌活性和較小的細胞毒性。為了保持這種安全可控的給藥系統(tǒng)局部遞送抗生素的有效性,LAKES等[66]通過將VISA 與聚乙二醇單體偶聯(lián)反應,從而設計出結構骨架與VISA 共價結合的水凝膠以防止創(chuàng)面的感染。這兩種載有VISA 的水凝膠都有效地避免了病原體對機體創(chuàng)面的感染,或在生物醫(yī)療方面具有巨大的實用潛能。

雖然抗生素的抗菌效果很好,承載抗生素的水凝膠對糖尿病慢性傷口具有顯著的治療效果,但由于近年抗生素的廣泛化使用以及濫用,細菌耐藥性逐年增強,在制備承載抗生素的水凝膠時,或需引進其他抗菌物質,進而對傷口起協(xié)同抗菌效果。

2.2 基于抗菌生物材料的水凝膠

一些生物材料具有固有抗菌性能,能直接與細菌作用,發(fā)揮抗菌作用。殼聚糖(chitosan,CS)是一種具有抗菌性能的生物材料。由于CS具有優(yōu)良的生物相容性、生物降解性、天然抗菌性,基于CS的水凝膠在醫(yī)藥領域的應用前景廣闊。然而,由氣態(tài)氨合成的CS 在力學性能與抗菌性方面還有待改進。LI等[67]簡化了CS的合成過程,制備了一種CS物理水凝膠,顯著提升了其機械性能。研究顯示,與單純CS水凝膠相比,該水凝膠對革蘭氏陽性和陰性細菌的抗菌性能均更強。此外,已證實CS與其他高分子化合物的交聯(lián)可增強水凝膠的機械性能、生物相容性和抗菌能力。VIEZZER 等[68]提出了一種以CS和可降解聚酯酰胺為原料,在嵌段共聚物網絡中制備的水凝膠。結果表明,該水凝膠具有較低的細胞毒性,能促進傷口愈合。此外,CS衍生物往往具有比CS更好的物理或化學性能,因此也被用于抗菌水凝膠的開發(fā)。CHEN 等[69]通過羧基-甲基CS與其他化合物的反應,提出了一種微球復合水凝膠敷料,該水凝膠具有抗菌和降解性能,并對大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌具有明顯的抑制作用。研究結果表明,CS衍生物制備的復合水凝膠在抗菌處理方面具有良好的應用前景。

石墨烯是一種僅有單個碳原子厚度的二維碳納米材料,氧化石墨烯(graphene oxide,GO)是指石墨經過氧化作用后剝離出來的石墨烯,抗菌性是石墨烯類材料的基本性能之一。由于石墨烯類材料抗菌性能較溫和,不足以在較短時間內有效殺滅細菌,因此需要對其進行改性以提高抗菌活性。GO 可通過共價/非共價結合的方式與無機納米材料、小分子物質、聚合物大分子等進行復合,達到改性目的。改性后的GO/無機納米復合材料具有較大的比表面積,同時擁有來源于納米顆粒的多種活性位點,在表面處理、水處理、生物醫(yī)學等領域顯示出廣闊應用前景。DARABDHARA 等[70]開發(fā)了一種使用抗壞血酸作為還原劑,可將金納米負載于GO 上的方法,該復合材料對革蘭氏陽性、陰性菌均顯示強抗菌活性,兼具良好的生物相容性。有機小分子可通過π-π共軛相互作用的方式對GO 進行功能化。YE 等[71]選用了兩種季銨鹽小分子,分別在π-π共軛相互作用下負載到GO 表面。與單純季銨鹽相比,制備出的復合材料不僅具有細胞相容性,還獲得了持久的緩釋抗菌活性。聚合物大分子可通過共價結合方式對GO 進行功能化。LI等[72]通過GO 上的環(huán)氧基開環(huán)反應將聚乙二醇與胍聚合物接枝到GO 表面,發(fā)現(xiàn)聚乙二醇的存在極大提高了材料的抗菌性能。碳量子點同樣是一種新型碳納米材料,其經過有機分子表面鈍化處理之后,形成以碳為核心,鈍化官能團為殼的核-殼納米結構。SATTARAHMADY 等[73]以抗壞血酸、水和醋酸銅為原料,通過水熱法制備出的碳量子點對金黃色葡萄球菌具有很好的近紅外光激發(fā)抗菌活性。石墨烯作為一種新興的抗菌碳納米材料擁有優(yōu)良的物理、化學、生物學性質,應用前景廣泛。然而,由于石墨烯材料對生物體內大分子、細胞、組織器官均有不同程度的毒性,生物安全性尚難保證,且由于制備方法的多樣,不同尺寸、表面電荷、官能團均影響石墨烯的抗菌性能,這些問題亟待科學界的進一步探索。

此外,抗菌肽是一類天然抗微生物分子,天然抗菌肽序列冗長、穩(wěn)定性差、成本高,由抗菌肽和功能性聚合物人工耦合形成的抗菌肽類聚合物兼?zhèn)淇咕牡目咕院途酆衔锏墓δ苄?并可降低其細胞毒性、提高其在人體內的穩(wěn)定性。由抗菌肽類聚合物制備的高分子水凝膠具有生物相容性和可降解性良好、吸水性好、交聯(lián)速度快、黏附性強、廣譜抗菌性能好、不引起細菌耐藥性等優(yōu)點[74-76]。ZHU 等[77]先制備了聚(酯酰胺)(苯乙胺)基水凝膠敷料,通過酰胺化反應將陽離子抗菌多肽連接到水凝膠表面制得抗菌水凝膠敷料,該水凝膠在小鼠肝損傷模型中具有較好的血細胞和血小板黏附能力,止血時間短;在其他測試中表明,該水凝膠具有優(yōu)異的吸水能力、強大的機械強度、酶促生物降解、良好的血液相容性和細胞相容性。REBECCA 等[78]用雙羧酸交聯(lián)的聚ε-賴氨酸合成出表面具有許多游離胺的水凝膠,隨后再與AMPs反應,制得抗菌水凝膠,該水凝膠可有效減少體外黏附的銅綠假單胞菌數(shù)量,抑制其生長繁殖。然而,抗菌肽尚存在體外不穩(wěn)定性、鹽敏感性以及對哺乳動物細胞毒性等問題,這限制了其臨床應用。

2.3 負載無機納米粒子的水凝膠

由于具有強大的殺菌能力、較低的細胞毒性和廣譜的抗菌性能等優(yōu)良特性,無機納米粒子近年來備受關注[79]。隨著納米藥物遞送系統(tǒng)的廣泛應用,各種納米材料已被嘗試用于控制微生物感染和加速傷口愈合[80-82]。Ag、Au、Zn、ZnO 等金屬及金屬氧化物納米粒子具有良好的抗菌性能、耐熱性和耐藥性[83],是可用于制備抗菌水凝膠的主要無機抗菌材料。其中應用最為廣泛的是具有抗菌、抗癌、促進傷口愈合、毒性低等多種優(yōu)勢的銀納米粒子[84]。

研究表明,將納米銀包裹在水凝膠中可以實現(xiàn)抗菌效果,但是單一的納米銀釋放水凝膠在抗菌性能上受到限制。為了提高抗菌性能,MAO 等[85]將Ag/Ag@AgCl/Zn O 混合納米結構嵌入水凝膠中,制備的水凝膠在可見光照射下表現(xiàn)出較高的抗菌效率,可加速傷口愈合。傷口受到感染后,細菌的新陳代謝會引起傷口環(huán)境的變化,這為金屬納米顆粒的可控釋放提供了思路[86];THAKUR 等[87]開發(fā)了一種pH 響應控制藥物釋放的水凝膠,其在p H=7.0時能持續(xù)釋放銀納米顆粒(silver nanoparticles,Ag NPs)和藥物。此外,Ag NPs負載的水凝膠珠比單一的水凝膠珠表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性和更強的藥物釋放能力。一直以來,納米顆粒具有高表面能而傾向于聚集,影響了維持AgNP分散體的穩(wěn)定性。為了減少銀納米顆粒的聚集,PORTER等[88]首次根據凝膠聚合物的結構和典型的交聯(lián)機制預制納米顆粒,預先合成的AgNPs含有可與聚合物基質交聯(lián)的表面配體,然后在形成海藻酸鈣凝膠的過程中將其摻入其中,最終制備的Ag NPs藻酸鹽凝膠具有更多優(yōu)點,如防止Ag NP聚集、抗菌性能優(yōu)良及材料強度更高等。導電水凝膠因結合了濕組織的優(yōu)良電子性能和柔軟性而成為近年來的熱門話題,但通過室溫下的快速制備工藝開發(fā)導電水凝膠仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。HAO 等[89]在常溫下合成了具有良好拉伸性能、高導電性、可重復自黏性、高效抗菌性能等多功能的水凝膠,將為新一代柔性電子器件開辟廣闊的發(fā)展道路。

3 結論與展望

糖尿病慢性傷口是一種嚴重的糖尿病并發(fā)癥,患者局部組織特殊的代謝和炎癥改變導致其容易受到細菌感染、氧化應激水平增加且恢復與治療困難。醫(yī)用水凝膠敷料的應用為糖尿病慢性傷口的治療提供了新的思路。本文重點探討了抗炎和抗菌水凝膠在糖尿病慢性傷口愈合中的作用,強調了水凝膠在糖尿病慢性傷口中的應用潛力,為未來糖尿病慢性傷口的治療提供系統(tǒng)的理論支持。

相較于傳統(tǒng)醫(yī)用敷料,水凝膠具有較強的吸水性能,能夠持續(xù)保持創(chuàng)面的濕潤環(huán)境;由殼聚糖、多肽類等制備得到的水凝膠還可被及時降解,以避免更換敷料時造成二次損傷。水凝膠與傷口的直接接觸可以保持傷口濕潤,為細胞增殖提供了穩(wěn)定良好的生長環(huán)境。水凝膠在抗炎、抗菌方面具有獨特優(yōu)勢,通過自身結構中的特殊成分或者負載具有抗炎、抗菌作用的功能性聚合物或生物活性物質等,可在傷口愈合的各個過程中發(fā)揮促進作用。抗炎水凝膠可以有效控制炎癥反應,加速傷口愈合從炎癥階段過渡到增殖階段;抗菌水凝膠可以抑制細菌繁殖,預防和控制傷口感染,促進傷口愈合。此外,水凝膠有較高的孔隙率和柔軟程度,在透氣性、生物相容性、載藥能力和藥物連續(xù)控釋方面也有明顯優(yōu)勢。這些優(yōu)異性能為水凝膠應用于糖尿病傷口治療帶來了巨大優(yōu)勢,受到了研究者的廣泛關注。

根據糖尿病慢性傷口的特點,常用的水凝膠敷料可分為抗炎水凝膠、抗菌水凝膠、抗氧化水凝膠、促組織生成水凝膠、降糖水凝膠、多功能水凝膠等。特別是多功能水凝膠,其具有多種治療功能,能滿足傷口多階段愈合而受到廣泛關注。對于不同的糖尿病患者、不同的傷口愈合階段和狀態(tài)選擇不同類型的水凝膠敷料,進行水凝膠敷料的個性化定制,可以極大地提高糖尿病慢性傷口治療的效率和準確性。隨著診斷技術和治療需求的增加,多功能智能水凝膠不僅可以調節(jié)傷口的微環(huán)境變化,還可結合手機等電子平臺實時監(jiān)控傷口,從而實現(xiàn)精確多功能組合療法,在未來具有重要應用價值。

雖然水凝膠在糖尿病傷口治療方面取得了一定的研究進展,有望在糖尿病慢性傷口治療中得到廣泛應用,但其仍然存在部分技術問題有待進一步完善。改進水凝膠的制備工藝、改善材料結構可以增強水凝膠的功能性質,聯(lián)合使用抗炎、抗菌物質可以提高水凝膠的生物活性,減少相關副作用,此類改性將有可能成為未來水凝膠的研究重點。