陳慧澤,孟勝喜,王 兵,李文濤,潘衛(wèi)東,張云云
阿爾茨海默病(AD)主要臨床表現(xiàn)是漸進性記憶力減退、認知功能下降及性格改變等。β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積及神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)形成是其病理特點。AD發(fā)病機制中,清除自由基能力減退、氧化損傷及神經(jīng)元丟失與凋亡是主要方面[1]。硫氧還蛋白(Trx)是一種重要的抗氧化蛋白,褪黑素(MT)是一種內(nèi)源性神經(jīng)激素。既往研究證實,Trx、MT與AD的發(fā)生和發(fā)展均有密切的聯(lián)系[2-3]。本研究觀察恒清Ⅱ號方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片對AD病人血清Trx、MT水平的影響。
1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年1月在上海市第六人民醫(yī)院就診的AD病人102例。診斷標準:參照2011年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會(NIA-AA)[4]的診斷標準。納入標準:符合AD的診斷標準;年齡45~75歲;性別不限;病人可配合完成相關(guān)的量表檢查;病人或家屬知情且簽署知情同意書;近3個月以來未參與過其他治療方案。排除標準:患有心、腦、腎等嚴重的器質(zhì)性病變;精神障礙、抑郁癥等不能配合相關(guān)檢查;依從性和耐受性差、無法配合相關(guān)治療;病人對本研究使用藥物過敏。將102例病人按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組,各51例。
1.2 方法
1.2.1 常規(guī)治療 根據(jù)病人基礎(chǔ)疾病,采取控制血壓、血糖、調(diào)脂及抗血小板聚集等方法治療,同時囑其讀書、看報等,根據(jù)病人情況采取適當?shù)幕顒渝憻挘{(diào)整睡眠、情志、飲食等。
1.2.2 對照組 除了常規(guī)治療外,給予鹽酸多奈哌齊片[商品名:安理申,衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準字H20050978,批號1705080]治療,每日5 mg,睡前口服。治療3個月。
1.2.3 治療組 除了常規(guī)治療外,給予恒清Ⅱ號方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療。恒清Ⅱ號方組方:益智仁30 g,黃芪15 g,菟絲子10 g,川芎10 g,熟地黃15 g,桑寄生10 g,煅石決明10 g,杜仲10 g,地龍10 g,天麻10 g,鉤藤10 g,中藥由上海市第六人民醫(yī)院中藥房提供,水煎250 mL(將地龍10 g研細成粉狀,與水煎湯劑一起服用),分早晚2次服用,每日1劑。鹽酸多奈哌齊片用法同對照組。治療3個月。
1.3 觀察指標
1.3.1 相關(guān)量表 ①阿爾茨海默病評定量表認知部分(Alzheimer′s Disease Assessment Scale-cognitive section,ADAS-cog)[5]評分:包括定向力、語言、結(jié)構(gòu)、觀念的運用、詞語即刻回憶和詞語再認等12項。②日常生活活動能力(Activities of Daily Living,ADL)評定量表[6]評分:包括軀體生活自理量表(6項)和工具性日常生活功能量表(8項)。③蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)[7]評分:認知領(lǐng)域8項,全部項目共11項。④神經(jīng)精神量表(Neuropsychiatric Inventory,NPI)[8]評分:評定癡呆病人精神行為癥狀,包括妄想、淡漠、失控、易激惹、不尋常舉動、夜間行為改變、食欲(進食)改變等,共12個項目。⑤簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)[9]評分:包括7方面內(nèi)容,30道題目。
1.3.2 血清Trx和MT水平測定 抽取病人清晨空腹靜脈血5 mL,使用離心半徑為15 cm離心機離心10 min,離心速度為3 000 r/min。將離心后的上清液保存至-80 ℃的冰箱里。嚴格按照人硫氧還蛋白酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)試劑盒、人褪黑素硫酸鹽ELISA試劑盒操作說明書。試劑盒由上海撫生實業(yè)有限公司提供。
2.1 兩組一般資料比較 治療過程中,治療組2例病人因依從性差而退出,對照組1例因未完成試驗退出,故最終完成本研究病人共99例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。詳見表1。
表1 兩組一般資料比較
2.2 兩組ADAS-cog評分、ADL評分、MoCA評分比較 治療前,兩組ADAS-cog評分、ADL評分和MoCA評分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后ADAS-cog評分較治療前下降,ADL評分與MoCA評分較治療前升高,且治療組優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表2。
表2 兩組ADAS-cog評分、ADL評分、MoCA評分比較(±s) 單位:分
2.3 兩組NPI評分、MMSE評分比較 治療前,兩組NPI評分、MMSE評分比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后NPI評分較治療前下降,MMSE評分較治療前升高,且治療組優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。
表3 兩組NPI評分、MMSE評分比較(±s) 單位:分
2.4 兩組血清Trx和MT水平比較 治療前,兩組Trx和MT水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較,兩組治療后Trx和MT水平均升高,且治療組Trx和MT水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表4。
表4 兩組血清Trx和MT水平比較(±s) 單位:ng/mL
2.5 兩組藥物不良反應(yīng)比較 治療過程中,對照組1例出現(xiàn)頭暈,1例出現(xiàn)頭痛;治療組1例出現(xiàn)頭暈,1例出現(xiàn)頭痛,1例出現(xiàn)惡心。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%,治療組為6.12%,兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表5。
表5 兩組藥物不良反應(yīng)比較
AD發(fā)病相對隱匿,不易察覺,早期常出現(xiàn)記憶力下降、認知功能障礙等癥狀,后期可能出現(xiàn)長期臥床、生活無法自理甚至死亡等情況,發(fā)病機制與β淀粉蛋白生成和代謝紊亂、Tau蛋白異常磷酸化、神經(jīng)炎癥、膽堿能機制、氧化應(yīng)激機制等密切相關(guān)[10-14]。AD在中醫(yī)學中屬于“健忘”“郁證”“呆病”“善忘”等范疇。中醫(yī)學認為,AD病機關(guān)鍵是腎虛血瘀,其本是腎虛,標是血瘀,為本虛標實。中醫(yī)藥防治AD可多靶點、多途徑及多通路發(fā)揮作用,且副作用少,越來越受到醫(yī)學界的關(guān)注和重視。
本課題組經(jīng)過長期臨床觀察、反復(fù)實踐驗證,總結(jié)出防治AD臨床療效顯著的經(jīng)驗方——恒清Ⅱ號方。前期已進行相關(guān)的基礎(chǔ)研究和臨床探討[15-18],申請發(fā)明專利并獲得了授權(quán)(專利號:ZL 2019 10371018.5)。恒清Ⅱ號方是由益智仁等11種藥物組成,具有補腎益氣、固精生髓之效。髓海得以充養(yǎng),神智得到改善和恢復(fù),因此,該方可治療AD?,F(xiàn)代藥理學研究顯示,恒清Ⅱ號方中的每味藥物在提高學習記憶能力、改善神經(jīng)細胞損傷等方面發(fā)揮一定的作用[19-30]。
Trx是一類廣泛存在的蛋白質(zhì),參與基因的表達、信號的傳導(dǎo)、細胞的生長與凋亡等氧化還原相關(guān)的細胞過程中。Trx作為體內(nèi)抗氧化蛋白,不僅可清除過量的氧自由基,修復(fù)過氧化巰基蛋白,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性,還可抑制細胞凋亡,調(diào)控細胞內(nèi)氧化還原,從而發(fā)揮保護神經(jīng)元的作用[31-33]。
MT為脂溶性吲哚類松果體激素和內(nèi)源性抗氧劑與自由基清除劑,可清除所有類型的自由基。MT可抑制AD病程中的過氧化亞硝酸離子、過氧化氫等,過氧化亞硝酸離子、過氧化氫等基團可能與AD病因密切相關(guān)。導(dǎo)致AD病理變化的原因之一可能是過氧化亞硝酸離子。MT可能通過阻止Aβ形成及抗氧化作用,從而抑制Aβ淀粉樣性變性。
本研究結(jié)果顯示,治療前,兩組ADAS-cog評分、ADL評分、NPI評分、MoCA評分與MMSE評分,血清Trx、MT水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);與治療前相比,治療后,兩組ADAS-cog評分與NPI評分下降,ADL評分、MoCA評分與MMSE評分均升高,血清Trx與MT水平均增加,且治療組優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%,治療組為6.12%,兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
綜上所述,恒清Ⅱ號方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可改善AD病人認知功能,且安全性高,其作用機制可能與升高血清Trx與MT水平有關(guān)。