貝達(dá)喹啉與其他致QT 間期延長藥物聯(lián)合應(yīng)用對耐多藥肺結(jié)核患者QT 間期的影響

梁 麗， 鄒莉萍， 袁 平， 馬 瑤， 蔣 洪， 付 莉， 吳桂輝

作者單位： 成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心結(jié)核科，成都610061。

我國是耐藥結(jié)核病的高負(fù)擔(dān)國家，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告2020 年我國實(shí)驗(yàn)室確診的耐多藥結(jié)核病/利福平耐藥結(jié)核?。∕DR-TB/RRTB）患者有1.63 萬，治療成功率僅為54%[1]。氯法齊明是一種紅色的亞胺基苯嗪類抗結(jié)核藥物，具有區(qū)別于其他抗結(jié)核藥物的靶標(biāo)和分子作用機(jī)制[2]。2019 年 的WHO MDR-TB/RR-TB 治 療 指南[3]，將氯法齊明列為治療耐藥結(jié)核病B 組核心藥物，A 組核心藥物還包括貝達(dá)喹啉和左氧氟沙星、莫西沙星。貝達(dá)喹啉、氯法齊明、左氧氟沙星和莫西沙星均有導(dǎo)致患者心電圖QT 間期延長的風(fēng)險(xiǎn)。QT 間期延長潛在危害性大 ,可表現(xiàn)為顯著的尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速，嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)室性心律失常甚至猝死[4]。本研究共納入成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心2018 年3 月—2020 年3 月91 例MDR-TB 和廣泛耐藥結(jié)核病（XDR-TB）患者，旨在分析氯法齊明、貝達(dá)喹啉、氟喹諾酮類藥物治療MDR-TB 對患者QT 間期的影響，為安全使用提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例來源

本研究隸屬我國貝達(dá)喹啉上市后Ⅳ期臨床研究，2018 年3 月—2020 年3 月本醫(yī)療中心結(jié)核科收治的91 例患者按照抗結(jié)核方案中是否含有氯法齊明分為氯法齊明組和非氯法齊明組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)的MDR-TB 患者。②年齡≥18 歲；③按照WHO 及我國耐藥結(jié)核病治療指南相關(guān)原則，根據(jù)患者藥敏試驗(yàn)及其既往治療史能夠組成有效方案者；④無明確心律失常表現(xiàn)，心電圖顯示QTcF（按心率校正、采用Fridericia公式計(jì)算的QT 值）[5]≤450 ms；⑤在治療、隨訪期間能夠按照項(xiàng)目要求服藥，完成治療監(jiān)測，及時(shí)報(bào)告不良反應(yīng)；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對氯法齊明、貝達(dá)喹啉、左氧氟沙星、莫西沙星過敏者；②近3 個月內(nèi)參加其他未上市新藥臨床試驗(yàn)者；③有高風(fēng)險(xiǎn)的心臟并發(fā)癥病史（如室性心律失常、近期心肌梗死等），出現(xiàn)過導(dǎo)致QT間期延長的一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.2 治療方案

1.2.1 治療方案制定 所有納入患者的治療方案由貝達(dá)喹啉和背景治療方案組成，背景治療方案的制定由本醫(yī)療中心貝達(dá)喹啉專家組依據(jù)WHO 耐藥結(jié)核病治療指南的選藥原則，同時(shí)結(jié)合既往用藥史及藥物耐受性情況并經(jīng)集體討論后確定。有可靠的藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，貝達(dá)喹啉與至少3 種患者分離菌株對其敏感藥物聯(lián)合組成化療方案；缺乏可靠的藥敏試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，貝達(dá)喹啉與至少4 種可能患者分離菌株對其敏感藥物聯(lián)合組成化療方案。貝達(dá)喹啉不可單獨(dú)添加至經(jīng)臨床應(yīng)用后證明失敗的化療方案中。背景治療方案核心藥物包括氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸等。其中氯法齊明、莫西沙星、左氧氟沙星具有心臟毒性，可延長患者QT 間期。

1.2.2 藥物的使用方法 氯法齊明：100 mg 口服每日2 次，用藥 2 個月，然后100 mg 口服，每日1 次；左氧氟沙星：0.5 g 口服，每日1 次； 莫西沙星：0.4 g 口服，每日1 次。貝達(dá)喹啉[富馬酸貝達(dá)喹啉片，100 mg/片， 由全球藥物機(jī)構(gòu)(Global Drug Facility，GDF) 捐 贈，藥 品 批 號：TMCl8021A]，400 mg 口服，每日1 次，用藥 2 周，然后200 mg口服，每周3次(每次服藥至少間隔48 h)，用藥22周。貝達(dá)喹啉治療總療程為 24 周，滿24 周時(shí)，由本中心專家組對患者治療效果和安全性進(jìn)行評估，以確定是否需延長貝達(dá)喹啉使用時(shí)間，確定需要延長使用者，貝達(dá)喹啉療程可延長至36 周。

1.2.3 心電圖監(jiān)測QTcF 值變化 心電圖監(jiān)測頻率：除基線（患者使用含貝達(dá)喹啉治療方案前1 周內(nèi)）檢測外，于治療后的第2、4、8、12、16、20、24、36 周監(jiān)測1 次心電圖。心電圖機(jī)為數(shù)字式心電圖機(jī)aECG-18U，以50 mm/s 紙速打印全程心電圖。

1.3 QT 間期延長定義與處理

QT 間期延長指任一時(shí)間點(diǎn)QT 絕對值≥500 ms （即QTcF≥500 ms）或較基線差值≥60 ms （即△QTcF≥60 ms）?；颊咴谟枰载愡_(dá)喹啉治療期間若出現(xiàn)450 ms≤ QTcF＜500 ms 或QTcF 較基線時(shí)延長≥60 ms 時(shí)，密切觀察患者臨床癥狀（是否有心悸、胸悶等不適）并加強(qiáng)對患者的心電圖監(jiān)測，每周復(fù)查1 次心電圖直至患者QTcF 恢復(fù)至450 ms以下。若患者出現(xiàn)QTcF＞500 ms 時(shí)需停用貝達(dá)喹啉，每周復(fù)查1 次心電圖直至患者QTcF 恢復(fù)至450 ms 以下。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率 （%）表示，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間患者年齡、BMI 的差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組患者性別、耐藥類型的分布、是否合并肺外結(jié)核、初/復(fù)治結(jié)核病差異采用卡方檢驗(yàn)。治療期間心電監(jiān)測各時(shí)間點(diǎn)QTcF 與基線QTcF 的差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。兩組治療期間心電監(jiān)測各時(shí)間點(diǎn)QTcF 的比較采用重復(fù)測量資料的方差分析，P＜0.01 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用卡方檢驗(yàn)比較貝達(dá)喹啉聯(lián)合另外一種可導(dǎo)致QT 間期延長藥物與貝達(dá)喹啉聯(lián)合另外兩種可導(dǎo)致QT 間期延長藥物所致的QT 間期延長的差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況

2.1.1 兩組患者基本情況 共納入91例患者，男57例（62.6%），女34 例（37.4%），中位年齡32 歲（21～64 歲）。氯法齊明組男38 例、女17 例，平均年齡（37.7±11.6）歲，BMI（19.3±3.7）kg/m2；非氯法齊明組男19 例、女17 例，平均年齡（32.4±10.0）歲，BMI（19.8±2.0）kg/m2。氯法齊明組患者的平均年齡大于非氯法齊明組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組性別比、BMI 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.1.2 兩組患者疾病狀況 氯法齊明組初治患者1 例（1.8%），復(fù)治患者54 例（98.2%）；非氯法齊明組初治患者4 例（11.1%），復(fù)治患者32 例（88.9%），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合并肺外結(jié)核氯法齊明組有17 例（30.9%），非氯法齊明組有14例（38.9%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.1.3 兩組患者結(jié)核病耐藥類型 氯法齊明組有前泛耐藥結(jié)核病（Pre-XDR-TB）/XDR-TB 患者46例（83.6%），MDR-TB/RR-TB 患者9 例（16.4%）；非氯法齊明組分別為21 例（58.3%），15 例（41.7%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 氯法齊明組與非氯法齊明組患者特征比較Table 1 Characteristics of patients treated with bedaquiline-based anti-tuberculosis regimen in terms of clofazimine co-treatment

2.1.4 兩組患者抗結(jié)核方案中含有延長QTcF 藥物情況 在氯法齊明組55 例患者中，分別有34 例、9 例、12 例患者使用貝達(dá)喹啉+氯法齊明、貝達(dá)喹啉+氯法齊明+左氧氟沙星、貝達(dá)喹啉+氯法齊明+莫西沙星。 非氯法齊明組36 例患者中分別有9 例、15 例、12 例患者使用貝達(dá)喹啉、貝達(dá)喹啉+左氧氟沙星、貝達(dá)喹啉+莫西沙星。

2.2 患者預(yù)后情況

截止到2022 年1 月，91 例患者已治愈45 例，完成治療27 例，治療失敗1 例，死亡3 例，退出4 例，失訪7 例，尚有4 例未完成治療。3 例死亡和4 例退出患者均屬氯法齊明組，7 例失訪的患者有4 例為氯法齊明組，3 例為非氯法齊明組。3 例死亡患者中1 例死亡原因不明（患者倒地側(cè)臥呼之不應(yīng)，搶救無效死亡），另2 例因消化道出血及急性腎衰竭、呼吸衰竭死亡。4 例退出病例均因QTcF≥500 ms 而停用貝達(dá)喹啉退出研究。

91 例患者中有5 例經(jīng)專家組討論后延長應(yīng)用貝達(dá)喹啉至36 周，除退組、失訪11 例患者，共計(jì)80 例患者完成貝達(dá)喹啉療程（24 周或36 周）。因患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查心電圖無法獲得QTcF 值等原因或因病情無法來院復(fù)查心電圖，結(jié)果導(dǎo)致在2～36 周有部分患者心電圖檢查缺失，36 周應(yīng)有80 例患者的心電圖檢查報(bào)告，實(shí)際僅有69 例患者有心電圖檢查報(bào)告，缺失11 例。

2.3 治療期間QTcF 值動態(tài)變化及分析

2.3.1 發(fā)生QTcF 延長情況 91 例患者中有42 例（46.2%）出現(xiàn)△QTcF≥60 ms，平均年齡為（36.9±11.0）歲，其中＞45 歲患者有14 例。氯法齊明組有30 例（54.5%），非氯法齊明組有12 例（33.3%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047，P＜0.05）。有9 例（9.9%）患者出現(xiàn)QTcF≥500 ms，平均年齡為（34.7±9.0）歲，其中＞45 歲患者2 例；氯法齊明組有7 例，非氯法齊明組有2 例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.446，P＞0.05）。氯法齊明組患者發(fā)生QTcF≥500 ms 治療周數(shù)及患者例數(shù)分別為治療2 周1 例、4 周1 例、12周1 例、16 周2 例、20 周2 例；非氯法齊明組分別為治療4 周1 例、16 周1 例。兩組患者中有5 例在16～20 周發(fā)生QTcF≥500 ms。

5 例延長貝達(dá)喹啉療程（36 周）的患者中有3例出現(xiàn)△QTcF≥60 ms，且均發(fā)生于24 周內(nèi)，未發(fā)生QTcF≥500 ms。兩組患者在觀察期間均未出現(xiàn)室性心律失常。

2.3.2 兩組患者0～36 周的QTcF 變化情況 氯法齊明組基線QTcF 值為（395.4±3.0）ms，非氯法齊明組基線QTcF 值為（403.8±27.6）ms，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者QTcF 隨貝達(dá)喹啉使用時(shí)間的延長而起伏變化，氯法齊明組在第8 周末時(shí)QTcF 達(dá)高峰（422.2±37.2）ms，隨后逐漸下降，在20 周末QTcF 回升至（419.4±32.9）ms，隨后下降，36 周下降至（416.6±35.5）ms。見圖1。非氯法齊明組在第2 周末時(shí)QTcF 達(dá)（412.0±30.7）ms，為0～36 周最高值，隨后逐漸下降，36 周下降至最低值（397.8±24.8）ms。見圖2。

圖1 氯法齊明組患者0～36 周QTcF 變化情況Figure 1 The changes of QTcF from 0 to 36 weeks in patients treated with bedaquiline-based regimen containing clofazimine

圖2 非氯法齊明組患者0～36 周QTcF 變化情況Figure 2 The changes of QTcF from 0 to 36 weeks in patients treated with bedaquiline-based regimen not containing clofazimine

2.3.3 2～36 周QTcF 與基線QTcF 比較 氯法齊明組患者在2～36 周的QTcF 平均值與基線QTcF平均值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非氯法齊明組患者在2～36 周的QTcF 平均值與基線QTcF 平均值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 氯法齊明組與非氯法齊明組患者2～36 周QTcF 值與對應(yīng)基線QTcF 值的比較Table 2 Changes of QTcF from baseline （week 0） to 2-36 weeks in patients treated with bedaquiline-based regimen containing clofazimine versus not containing clofazimine

2.3.4 2～36 周同期QTcF 比較 氯法齊明組患者2～36 周QTcF 值與非氯法齊明組同期QTcF 值比較，F(xiàn)= 8.125，P＜ 0.01,氯法齊明組、非氯法齊明組患者2～36 周QTcF 值的總體均數(shù)不同，見表3。

表3 2～36 周氯法齊明組和非氯法齊明組QTcF 值比較Table 3 Statistical comparison of the incidence of △QTcF≥60 ms from baseline in patients receiving bedaquiline-based treatment containing clofazimine versus not containing clofazimine

2.4 貝達(dá)喹啉方案在治療期間QT 間期延長情況

9 例貝達(dá)喹啉單藥治療患者36 周內(nèi)3 例發(fā)生QT 間期延長；貝達(dá)喹啉分別聯(lián)合左氧氟沙星、聯(lián)合莫西沙星、聯(lián)合氯法齊明的患者36 周內(nèi)QT 間期延長發(fā)生率分別為33.3%、33.3%、55.8%；貝達(dá)喹啉分別聯(lián)合氯法齊明+左氧氟沙星、聯(lián)合氯法齊明+莫西沙星的患者36 周內(nèi)QT 間期延長發(fā)生率分別為44.4%和 58.3%。見表4。

表4 貝達(dá)喹啉聯(lián)合不同抗結(jié)核藥物在治療期間發(fā)生QT 間期延長情況Table 4 The incidence of △QTcF ≥ 60 ms from baseline receiving different bedaquiline-based anti-tuberculosis regimens

貝達(dá)喹啉聯(lián)合另外一種藥物的61 例患者36周內(nèi)QT 間期延長（△QTcF≥60 ms）發(fā)生率，與貝達(dá)喹啉聯(lián)合另外兩種藥物的21 例患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，見表5。

表5 不同貝達(dá)喹啉聯(lián)合抗結(jié)核方案治療的患者發(fā)生QT 間期延長情況的比較Table 5 Effect of different bedaquiline-based anti-tuberculosis regimens on QTcF prolongation

3 討論

氯法齊明主要通過與結(jié)核分枝桿菌的DNA 結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白的合成，發(fā)揮抗菌作用[2]。多項(xiàng)系統(tǒng)性評價(jià)、回顧性隊(duì)列研究表明含氯法齊明治療方案可提高M(jìn)DR-TB 患者痰培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)率，有助于縮短MDR-TB 的治療時(shí)間[6]。盡管有貝達(dá)喹啉、德拉馬尼等新藥，氯法齊明仍是治療耐藥結(jié)核病的核心藥物之一。貝達(dá)喹啉通過抑制結(jié)核分枝桿菌的腺嘌呤核苷三磷酸合成酶而發(fā)揮抗菌作用。由于作用機(jī)制不同，貝達(dá)喹啉與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物無交叉耐藥，對敏感菌株、多重耐藥菌株以及休眠菌有較強(qiáng)的抗菌活性[7]。左氧氟沙星、莫西沙星通過阻止結(jié)核分枝桿菌DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌[8]。上述三類藥物抗結(jié)核分枝桿菌的作用機(jī)制不同，但它們都有一個共同的不良反應(yīng)，均可導(dǎo)致QT 間期延長，在臨床使用中需加強(qiáng)對這些藥物不良反應(yīng)的警戒。

氯法齊明通過抑制hERG 通道來發(fā)揮其心臟毒性作用[9]。貝達(dá)喹啉、莫西沙星、左氧氟沙星延長患者QT 間期的機(jī)制與氯法齊明不同。貝達(dá)喹啉的代謝與肝臟中的細(xì)胞色素P450 酶3A4 （CYP3A4）密切相關(guān)，該酶可將貝達(dá)喹啉氧化降解為N- 單去甲基代謝物（M2），M2 血漿濃度升高可能導(dǎo)致QT 間期延長[7]。喹諾酮類藥物主要是影響鉀離子通道中的快速延遲整流鉀電流 （IKr），其通道蛋白質(zhì)由基因hERG表達(dá)及調(diào)控,而該類藥主要是阻斷hEGR基因，阻礙了心臟電壓門控式通道IKr,使心室肌復(fù)極減緩，動作電位延長，最終引起QT間期延長[10]。氯法齊明在體外是細(xì)胞色素P450酶CYP3A4 的抑制劑，貝達(dá)喹啉是CYP3A4 的底物，藥動學(xué)相互作用可能導(dǎo)致貝達(dá)喹啉暴露增加，從而增加貝達(dá)喹啉的毒性[11]。本研究發(fā)現(xiàn)與非氯法齊明組比較，氯法齊明組患者抗結(jié)核治療期間QTcF 值的波動更加明顯，具體表現(xiàn)在：①氯法齊明組2～36 周QTcF 值較基線QTcF 值明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②氯法齊明組QTcF 延長發(fā)生率明顯高于非氯法齊明組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③氯法齊明組2～36 周QTcF 值與非氯法齊明組比較，兩組患者QTcF 值的總體均數(shù)不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。謝莉等[12]納入120 例服用含貝達(dá)喹啉方案治療MDR-TB 患者的研究中有23 例患者發(fā)生QTcF 延長，≥45 歲的患者有12 例，占52.2%，通過多因素logistic 回歸分析顯示≥45 歲年齡組患者發(fā)生QTcF 延長的風(fēng)險(xiǎn)是18～＜45 歲年齡組患者的4.5 倍。而本研究共有42 例患者發(fā)生QTcF延長，≥45 歲的患者有14 例，占33.3%。與謝莉等[12]研究比較，本研究發(fā)生QTcF 延長的患者中年齡≥45 歲的患者比率較低，考慮可能是兩項(xiàng)研究納入患者的年齡以及個體差異所致，尚需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、多中心的對照研究對患者QT 延長的因素進(jìn)行探討。

本研究非氯法齊明組QTcF 值在第2 周末達(dá)高峰，氯法齊明組QTcF 值在第8 周末達(dá)高峰。兩組患者達(dá)到QTcF 峰值時(shí)間不同，可能與藥物代謝有關(guān)。左氧氟沙星和莫西沙星代謝較快，半衰期分別為4～6 h、11～15 h[13]。氯法齊明連續(xù)給藥后半衰期至少在70 d 以上[14]，氯法齊明主要分布于脂肪組織和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)，半衰期長，從組織中代謝及排泄至體外的速度緩慢，從而在組織中蓄積導(dǎo)致QTcF 峰值延遲。本研究有9.9%患者出現(xiàn)QTcF≥500 ms，與Guglielmetti 等[15]觀察性隊(duì)列研究中11%的患者發(fā)生QTcF 值≥500 ms和謝莉等[12]研究顯示8.3%（10 例）患者出現(xiàn)QTcF≥500 ms[13]，發(fā)生率較為接近。Brust 等[16]開展的貝達(dá)喹啉治療MDR-TB 前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果比較，接受貝達(dá)喹啉+氯法齊明治療的患者 （179例）峰值QTcF 值為（434.8 ±24.4）ms。本研究氯法齊明組患者QTcF 峰值較低，考慮與患者納入標(biāo)準(zhǔn)、背景方案組成、種族差異有關(guān)。

本研究顯示方案中僅含有貝達(dá)喹啉以及貝達(dá)喹啉+左氧氟沙星、貝達(dá)喹啉+莫西沙星三種組合患者QTcF 延長的發(fā)生率相同，均為33.3%，貝達(dá)喹啉+氯法齊明+莫西沙星組合QTcF 延長發(fā)生率最高，為不同藥物的QTcF 延長不良反應(yīng)疊加的結(jié)果。在臨床使用中盡量避免多種可致QTcF 延長的藥物聯(lián)用，在無法避免的情況下需加強(qiáng)對患者的心臟癥狀方面的問診和心電圖的監(jiān)測。

本研究存在以下不足之處：①樣本量偏少，結(jié)論可能存在偏頗；②部分患者的心電圖資料缺失，影響資料的完整性；③導(dǎo)致QT 間期延長的影響因素較多，除使用可致QT 延長的藥物外，電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥等均可能是影響因素，但本研究在設(shè)計(jì)之初未能包含相關(guān)的全部因素；④因本研究未設(shè)置不含貝達(dá)喹啉、氯法齊明的對照組，未獲得單純由貝達(dá)喹啉、氯法齊明導(dǎo)致QT 延長的影響因素。