基于集對(duì)分析勢(shì)值與療效曲線的銀屑病血熱證中藥選優(yōu)

華亮 ，魏冬慧 ，蒯仂 ，許遜哲 ，茹意 ，趙克勤 ，王一花 ，吳人杰 ，向延衛(wèi) ，李欣 ，李斌

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；2.諸暨市聯(lián)系數(shù)學(xué)研究所，浙江 諸暨 311811；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；4.同濟(jì)大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院，上海 200443）

銀屑?。≒soriasis）又被稱為“牛皮癬”，是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的一種慢性炎癥性皮膚病。本病易復(fù)發(fā)，病程長，尤其以青壯年為高發(fā)人群，對(duì)患者身心影響較大。既往研究顯示本病由遺傳、免疫、感染、精神和環(huán)境等多種因素共同導(dǎo)致。中醫(yī)中藥治療尋常型銀屑病有一定療效，但通常需要根據(jù)醫(yī)者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)辨證論治，方藥加減化裁才能獲得滿意的療效。如何在眾多中醫(yī)理論中優(yōu)選治療方案、穩(wěn)定提高銀屑病療效，是現(xiàn)代中醫(yī)處方用藥、推廣經(jīng)驗(yàn)時(shí)的一大難點(diǎn)。本文針對(duì)尋常型銀屑病血熱證，中藥臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上如何進(jìn)一步擇優(yōu)選藥的問題，通過檢驗(yàn)銀屑病患者階段性治療結(jié)局的療效聯(lián)系數(shù)的特性，來篩選常用于治療尋常型銀屑病血熱證中藥的優(yōu)選藥、次優(yōu)選藥；方法新穎，思路簡明，所得結(jié)果與臨證處方相符，所采取分析方法對(duì)其他皮膚病優(yōu)選用藥亦有指導(dǎo)、啟發(fā)作用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)回顧資料

1.1.1 文獻(xiàn)檢索策略以“銀屑病”+“血熱證”or“銀屑病”+“涼血”作關(guān)鍵詞，檢索中國國家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施（www.cnki.net）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（www.sinomed.ac.cn）、萬方數(shù)據(jù)庫（www.wanfangdata.com.cn）以及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（www.cqvip.com）1994年至今相關(guān)文獻(xiàn)，收集中醫(yī)藥治療尋常型銀屑病血熱證的臨床研究文獻(xiàn)。

1.1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究目的為報(bào)道清熱涼血中藥治療尋常型銀屑病血熱證進(jìn)行期的臨床療效；②患者明確診斷為尋常型銀屑病的患者，中醫(yī)診斷為白疕，血熱證；③文獻(xiàn)中患者年齡18～60歲；病程0～20年；④2周內(nèi)未接受任何治療銀屑病的藥物，6個(gè)月內(nèi)未使用激素類制劑。

1.1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究目的不是為了報(bào)道中醫(yī)藥治療尋常型銀屑病血熱證進(jìn)行期的臨床療效；②信件、評(píng)論、指南、報(bào)告、文獻(xiàn)綜述或非臨床研究；③研究對(duì)象為兒童或老年人等特殊人群。

1.1.3 資料的提取 逐一閱讀檢索到的文獻(xiàn)的題目和摘要，如為臨床研究則進(jìn)一步閱讀全文，記錄其診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)、給藥方法和療效標(biāo)準(zhǔn)等。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)即可納入研究，建立文獻(xiàn)計(jì)量數(shù)據(jù)庫。

1.1.4 檢索結(jié)果 檢索1994—2017年9月中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫以及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫收錄的全部文獻(xiàn)，以“銀屑病”+“血熱證”or“銀屑病”+“涼血”作關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，模糊匹配，共檢索到51篇，經(jīng)過篩選剔除雖與檢索條件相符但內(nèi)容與本主題不符的文獻(xiàn)21篇，按循證醫(yī)學(xué)方法剔除臨床證據(jù)欠可靠的文獻(xiàn)15篇，最終有1999—2017年期間9篇關(guān)于中藥治療尋常型銀屑病血熱證進(jìn)行期臨床療效的文獻(xiàn)被納入到本研究中（共823例）[1-9]。

1.2 方法

1.2.1 藥物篩選 采用單因素相關(guān)系數(shù)法分析知：菝葜、虎杖、茜草、大青葉等48種中藥是銀屑病血熱證臨床療效的相關(guān)因素。統(tǒng)計(jì)單味中藥階段性治療銀屑病的結(jié)局效果測(cè)度（痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效）例數(shù)及占樣本容量的百分比，簡稱治愈率（用a表示），顯效率（用b表示），好轉(zhuǎn)率（用c表示）和無效率（用d表示）。

1.2.2 集對(duì)分析聯(lián)系數(shù)學(xué)法 聯(lián)系數(shù)是我國學(xué)者趙克勤教授在他創(chuàng)立的集對(duì)分析理論中提出的數(shù)學(xué)概念[10]，用來表征2個(gè)集合同異反關(guān)系的一種結(jié)構(gòu)函數(shù)。其優(yōu)越性是同時(shí)從局部與整體上刻畫2個(gè)集合的同異反聯(lián)系，四元聯(lián)系數(shù)是聯(lián)系數(shù)的一種，用來刻畫“痊愈”、“顯效”、“好轉(zhuǎn)”、“無效”4 個(gè)不同層次的治療結(jié)局，簡單、方便、直觀，只需把“痊愈”百分率、“顯效”百分率、“好轉(zhuǎn)”百分率、“無效”百分率直接看作是四元聯(lián)系數(shù)中的同一度a、偏同度b、偏反度c與對(duì)立度d，且寫成н=a+bi+cj+dk的形式。容易看出，療效四元聯(lián)系數(shù)中的a+b+c+d=1，按集對(duì)分析的理論和代數(shù)知識(shí)可知，a的系數(shù)為1，b的系數(shù)在0.5～1之間視不同情況取值，c的系數(shù)在0～0.5之間視不同情況取值，體現(xiàn)出“顯效”與“好轉(zhuǎn)”客觀上存在繼續(xù)向好或者向壞發(fā)展的不確定性；對(duì)立度d也稱為“無效度”，系數(shù)K按集對(duì)分析理論取值為0。由此可見，1、i、j、k 這 4 個(gè)系數(shù)客觀上刻畫了 a、b、c、d 的性質(zhì)分別是相對(duì)確定的“痊愈”；偏向于“痊愈”但又含有不確定性的“顯效”；臨近于無效，但仍有一定程度改善，且又含有不確定性的“好轉(zhuǎn)”；以及“無效”；正是由于這樣定義的療效四元聯(lián)系數(shù)μ（gt）=at+bti+ctj+dtk（t表示有 t種中藥）既有不同層次療效的百分率（a、b、c、d），又有刻畫不同療效層次性質(zhì)（相對(duì)確定的“痊愈”，相對(duì)不確定的“顯效”、“好轉(zhuǎn)”、“無效”）的 1、i、j、k 這 4 個(gè)系數(shù)（同時(shí)反應(yīng)、刻畫了顯效和好轉(zhuǎn)存有向好方向、壞方向發(fā)展的2種趨勢(shì)可能性的表示）。

1.2.2.1 聯(lián)系數(shù)建立及其態(tài)勢(shì) 把階段性治療結(jié)局中的治愈患者、顯效患者、好轉(zhuǎn)患者和無效患者分別稱作治愈集合、顯效集合、好轉(zhuǎn)集合和無效集合。設(shè)治愈、顯效集合為“同”，好轉(zhuǎn)集合為“異”，無效集合為“反”。寫出各相關(guān)因素的聯(lián)系數(shù)（μ=a+bi+cj+dk）并分析其態(tài)勢(shì)，并按照勢(shì)值從大到小依次排序。

1.2.2.2 理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離分析 引進(jìn)一個(gè)理想痊愈四元聯(lián)系數(shù)：μ=1+0i+0j+0k，計(jì)算不同中藥四元聯(lián)系數(shù)與理想痊愈聯(lián)系數(shù)的距離，，2個(gè)距離之差即是所求的提高幅度。將單味中藥距離理想痊愈曲線的距離St按照從小到大的順序依次排序。

1.2.2.3 同異反分析 計(jì)算不同中藥聯(lián)系數(shù)態(tài)勢(shì)與理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離排序號(hào)的差值，記為δt，δt=0的稱為“同”（2種排序號(hào)相同），1≤δt≤X1的稱為“偏同”，X1＜δt≤X2 的稱為“偏反”，X2＜δt稱為“反”。X1=排序號(hào)最大值/4，X2=排序號(hào)最大值/2。認(rèn)為“同”或“偏同”的可信性高，在此基礎(chǔ)上依據(jù)St以從小到大順序再次排序，排序號(hào)靠前的中藥即為優(yōu)選藥。

2 結(jié)果

48種中藥在各集合中的例數(shù)及百分比構(gòu)成，見表1；48種中藥的聯(lián)系數(shù)及其態(tài)勢(shì)，見表2；48種中藥理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離分析，見表3；2種排序法的同異反分析，見表4。

表1 48種中藥在各集合中的例數(shù)及百分率構(gòu)成 例（%）

表2 48種中藥的聯(lián)系數(shù)及其態(tài)勢(shì)

表3 48種中藥理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離分析

表4 2種排序法的同異反分析

表1、2顯示，聯(lián)系數(shù)勢(shì)值大小排序：勢(shì)值shi（菝葜）=勢(shì)值shi（虎杖）=勢(shì)值shi（茜草）=勢(shì)值shi（大青葉）＞勢(shì)值shi（荊芥）＞勢(shì)值shi（白茅根）＞勢(shì)值shi（丹參）＞勢(shì)值shi（牡丹皮）＞勢(shì)值shi（紅花）＞勢(shì)值shi（當(dāng)歸）＞勢(shì)值shi（土茯苓）＞勢(shì)值shi（槐花）＞勢(shì)值shi（白花蛇舌草）＞勢(shì)值shi（羚羊角粉）＞勢(shì)值shi（茜草根）＞勢(shì)值shi（山豆根）＞勢(shì)值shi（熟大黃）＞勢(shì)值shi（紫草根）＞勢(shì)值shi（生地）＞勢(shì)值shi（川芎）＞勢(shì)值shi（桃仁）＞勢(shì)值shi（金銀花）＞勢(shì)值shi（珍珠母）。48種中藥中，菝葜、虎杖、茜草、大青葉、荊芥、白茅根、丹參、牡丹皮、紅花、當(dāng)歸、土茯苓、槐花、白花蛇舌草、羚羊角粉、茜草根、山豆根、熟大黃、紫草根、生地、川芎、桃仁、金銀花等22種中藥勢(shì)值均≥12.00，用于治療銀屑病血熱證均為強(qiáng)同勢(shì)。

表3中，通過把療效曲線映射到四維療效空間中，計(jì)算各療效曲線與完美療效曲線的歐氏距離St并從小到大排序，距離小的中藥參數(shù)優(yōu)于距離大的。此排序宏觀上反應(yīng)藥物辨治銀屑病的療效。

表4通過將中藥理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離分析排序（宏觀）與聯(lián)系數(shù)勢(shì)值從高到低的排序（微觀）作同異反比較，在同或偏同的基礎(chǔ)上（可信性高），根據(jù)St值（宏觀療效）再排序，確定出最優(yōu)藥物、次優(yōu)選藥物。結(jié)果表明，所篩選出的48種銀屑病血熱證常用中藥中，同異反排序號(hào)為同且St排序靠前的中藥為菝葜、虎杖、茜草，為優(yōu)選藥物，同異反排序號(hào)為偏同且St排序靠前的中藥為白花蛇舌草、羚羊角粉、茜草根，為次優(yōu)選藥物，這與中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)相符。

3 討論

辨證論治是中醫(yī)學(xué)的診療特色，證、法、方、藥是辨證論治的核心內(nèi)容“法隨證立，方從法出，方以藥成”集中體現(xiàn)了證、法、方、藥之間的密切關(guān)系。開展“方證相關(guān)”的研究對(duì)于揭示中醫(yī)辨證論治規(guī)律、提高臨床組方用方水平有重要的理論和實(shí)踐意義。定量分析方劑與證候之間的相關(guān)性是中醫(yī)領(lǐng)域普遍關(guān)注的問題，但目前為止還沒有合適的研究方法。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，許多現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)己經(jīng)廣泛應(yīng)用到中醫(yī)領(lǐng)域當(dāng)中。方藥和證候之間沒有明確的函數(shù)關(guān)系，只能在大量的文獻(xiàn)資料及臨床資料中進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。數(shù)據(jù)挖掘所涉及的學(xué)科領(lǐng)域和方法很多，其中統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用極為重要。目前中醫(yī)領(lǐng)域進(jìn)行相關(guān)性分析缺乏適合的統(tǒng)計(jì)方法。

我國學(xué)者提出的聯(lián)系數(shù)學(xué)集對(duì)分析為中醫(yī)藥研究“方證相關(guān)”、“藥證相關(guān)”提供了有力的工具，其在系統(tǒng)決策、預(yù)測(cè)、數(shù)據(jù)融合、不確定推理評(píng)價(jià)、醫(yī)院與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)等很多領(lǐng)域里都有成功的應(yīng)用。該方法的核心思想是：任何一個(gè)系統(tǒng)中的確定性關(guān)系和不確定性關(guān)系是一個(gè)對(duì)立統(tǒng)一體，這個(gè)統(tǒng)一體稱為“確定-不確定系統(tǒng)”。在這個(gè)系統(tǒng)中，確定性和不確定性相互聯(lián)系、相互影響、相互制約、甚至在一定條件下可相互轉(zhuǎn)化，并用一個(gè)能充分體現(xiàn)上述思想的數(shù)學(xué)公式—聯(lián)系數(shù)μ=a+bi+cj+dk來統(tǒng)一地描述隨機(jī)、模糊的不確定關(guān)系。

本次研究納入樣本量為823例，單因素相關(guān)系數(shù)分析得到辨治銀屑病血熱證的常用中藥（進(jìn)入聯(lián)系數(shù)學(xué)集對(duì)分析的單因素）共48種。從同勢(shì)的大青葉、荊芥、白茅根……到反勢(shì)的珍珠母，其勢(shì)值大小即為中藥治療銀屑病血熱證臨床療效的微觀趨勢(shì)。結(jié)果提示，勢(shì)值≥12.00的22種強(qiáng)同勢(shì)中藥，用于治療銀屑病血熱證均能取得較好療效。再根據(jù)單味中藥四元聯(lián)系數(shù)，在療效數(shù)量測(cè)度與療效性質(zhì)測(cè)度直角坐標(biāo)系中畫出療效曲線，并計(jì)算出的歐氏距離St。從小到大排序后發(fā)現(xiàn)，菝葜、虎杖、茜草等中藥St值排序優(yōu)于珍珠母St值，可以認(rèn)為在菝葜、虎杖、茜草等中藥用于治療銀屑病血熱證療效優(yōu)于珍珠母等排序靠后的中藥。

綜合中藥理想痊愈聯(lián)系數(shù)距離分析排序、聯(lián)系數(shù)勢(shì)值排序，發(fā)現(xiàn)菝葜、虎杖、茜草為治療銀屑病血熱證的優(yōu)選中藥，同異反排序號(hào)為偏同且St排序靠前的中藥白花蛇舌草、羚羊角粉、茜草根，為次優(yōu)選藥物。

菝葜清熱涼血，利濕祛濁，《品匯精要》記載其有“散腫毒”之效，針對(duì)銀屑病血毒內(nèi)蘊(yùn)之病機(jī)可收畫龍點(diǎn)睛之趣；虎杖祛風(fēng)除濕，活血祛瘀并具通利之能，給邪以去路；茜草據(jù)《本草綱目》言有活血行血，化瘀通經(jīng)之功效，并可化瘀消斑。現(xiàn)代研究證實(shí)，在菝葜中提取的單體化合物可通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）釋放，抑制炎性反應(yīng)，改善銀屑病炎癥微環(huán)境[11]；虎杖的主要成分虎杖苷通過改善血管組織一氧化氮合酶（NOS）的表達(dá)和活性，促進(jìn)良性一氧化氮（NO）釋放，起到改善血管內(nèi)皮功能[12]；而對(duì)茜草的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其對(duì)于血小板聚集表現(xiàn)明顯的促進(jìn)作用，從而發(fā)揮涼血止血作用[13]。白花蛇舌草清熱瀉火、消風(fēng)散氣，祛銀屑病血分熱毒；茜草根活血化瘀；羚羊角引藥入肝、心經(jīng)，有清熱解毒，清營涼血之效?，F(xiàn)代研究顯示，白花蛇舌草中的總黃酮有不同程度的抑菌和消炎作用[14]；羚羊角粉則對(duì)組織炎性反應(yīng)的發(fā)生、組織液滲出均有減輕作用[15]；茜草根的提取物大葉茜草素對(duì)NO、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶以及白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6等炎性介質(zhì)的水平有抑制作用[16]。

該方法篩選出了3味優(yōu)選藥物及3味次優(yōu)選藥物用于治療尋常型銀屑病血熱證，但在數(shù)據(jù)處理中僅考慮藥味，未把中藥劑量作為考量參數(shù)，可能導(dǎo)致結(jié)果一定程度的偏倚。此外，納入文獻(xiàn)時(shí)可能存在遺漏、不真實(shí)等情況，也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果與現(xiàn)實(shí)存在出入。課題組下一步將通過臨床、實(shí)驗(yàn)研究做出明確驗(yàn)證，以期通過實(shí)踐的不斷積累，使本研究方法更趨完美。