確保盲法實(shí)施的中藥安慰劑制備和評(píng)價(jià)關(guān)鍵問(wèn)題

張三妹，吳 梅，吳 飛，王優(yōu)杰，胡佳亮，林 曉，馮 怡

確保盲法實(shí)施的中藥安慰劑制備和評(píng)價(jià)關(guān)鍵問(wèn)題

張三妹，吳 梅，吳 飛*，王優(yōu)杰，胡佳亮，林 曉，馮 怡*

上海中醫(yī)藥大學(xué) 中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)教育部工程研究中心，上海 201203

近年來(lái)，隨著安慰劑作為優(yōu)先考慮的中藥臨床評(píng)價(jià)的對(duì)照方式，對(duì)中藥安慰劑的制作水平和評(píng)價(jià)技術(shù)要求也逐步提高。作為一種模擬制劑，中藥安慰劑與受試制劑的相似性直接影響了臨床盲法的實(shí)施效果，需要確保其無(wú)藥效的適用性才能準(zhǔn)確評(píng)估受試制劑的真實(shí)藥效；作為一種臨床應(yīng)用的制劑，對(duì)中藥安慰劑的安全性、可控性也有要求。目前很多臨床試驗(yàn)中安慰劑的應(yīng)用已經(jīng)無(wú)法保證臨床試驗(yàn)的盲法實(shí)施，因此對(duì)中藥安慰劑的質(zhì)量控制水平尚待進(jìn)一步提升。通過(guò)分析近10年來(lái)相關(guān)臨床研究中安慰劑的研究狀況，結(jié)合研究實(shí)踐，對(duì)中藥安慰劑制備和評(píng)價(jià)的一系列關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行探討，為中藥安慰劑的研究水平提升和法規(guī)制定提供參考。

中藥安慰劑；盲法；關(guān)鍵質(zhì)量屬性；安全性；適用性；相似性；可控性

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是中藥新藥臨床研究中必不可少的環(huán)節(jié)，也是評(píng)價(jià)新藥療效及安全性最合理的研究方式。新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求應(yīng)選擇經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，具有明確安全性、有效性的對(duì)照藥物，在符合倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上，采用安慰劑對(duì)照[1]。安慰劑代替陽(yáng)性藥物作為對(duì)照，不僅可以節(jié)約成本和減少試驗(yàn)樣本量，同時(shí)可以辨析試驗(yàn)藥物所引起的真正的不良反應(yīng)，提高試驗(yàn)藥物的安全性。安慰劑作為對(duì)照的臨床試驗(yàn)過(guò)程，盲法可以在有效去除安慰劑效應(yīng)的情況下準(zhǔn)確評(píng)估試驗(yàn)藥物的療效，而破盲是導(dǎo)致試驗(yàn)失敗的重要因素。破盲指的是在試驗(yàn)過(guò)程中醫(yī)生或患者發(fā)現(xiàn)所使用的藥物不是試驗(yàn)藥，而中藥安慰劑的質(zhì)量（如顏色、氣味、口感、包裝等）是最可能導(dǎo)致破盲的因素。

由于中藥制劑味道特殊，氣味多樣，中藥安慰劑的制作和評(píng)價(jià)難度比化學(xué)藥物大得多，近年來(lái)的臨床研究和行業(yè)實(shí)踐也積累了大量的案例和經(jīng)驗(yàn)，在此基礎(chǔ)上對(duì)其在中藥制劑臨床研究中作為對(duì)照的合理應(yīng)用進(jìn)行探討。根據(jù)安慰劑的定義和相關(guān)法規(guī)中對(duì)安慰劑質(zhì)量要求的描述[2]，通過(guò)歸納總結(jié)，本課題組在前期首先明確提出了中藥安慰劑制備及評(píng)價(jià)的4個(gè)基本屬性（可控性、安全性、相似性和適用性）和雙重身份（模擬制劑和臨床用制劑），見圖1（以顆粒劑為例[3]），并以確保臨床試驗(yàn)盲法為基本原則，對(duì)近年來(lái)臨床中藥安慰劑的制備和評(píng)價(jià)的關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行梳理和闡述[4-5]。

1 用于臨床試驗(yàn)的中藥安慰劑的應(yīng)用現(xiàn)狀

支持中藥有特定治療作用的證據(jù)應(yīng)來(lái)自高質(zhì)量的隨機(jī)、雙盲和安慰劑臨床對(duì)照試驗(yàn)[6]。相似性是保證臨床盲法實(shí)施的關(guān)鍵，可控性和安全性是基礎(chǔ)，適用性能進(jìn)一步提高中藥制劑臨床藥效評(píng)估的可信度。然而，目前對(duì)臨床所用安慰劑沒有一套合理的質(zhì)量評(píng)估和控制標(biāo)準(zhǔn)。本文采用計(jì)算機(jī)和人工檢索相結(jié)合的方式，選擇中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），檢索2012年1月1日—2022年7月1日出版的文獻(xiàn)，關(guān)鍵詞為“安慰劑對(duì)照”或“中藥安慰劑”“盲法”或“研究、臨床”模糊查找，取得文獻(xiàn)標(biāo)題和全文，初步得到中藥安慰劑臨床盲法研究相關(guān)文獻(xiàn)136篇，再通過(guò)手工篩選得符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共57篇，然后通過(guò)逐一閱覽文獻(xiàn)提取安慰劑的相關(guān)信息并做出統(tǒng)計(jì)及分析，對(duì)近10年中藥制劑臨床盲法對(duì)照試驗(yàn)中安慰劑的安全性、相似性、適用性和可控性4項(xiàng)基本屬性的描述進(jìn)行歸納總結(jié)，見表1。

圖1 中藥安慰劑的基本屬性和雙重身份

表1 中藥臨床試驗(yàn)中安慰劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性

Table 1 Critical quality attribute of placebo in TCM clinical trials

劑型試驗(yàn)藥物名稱安慰劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性文獻(xiàn) 可控性安全性相似性適用性 散劑五苓散/血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、凝血功能、心電圖及腦電圖未見異常，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義/含10%的試驗(yàn)藥 7 異功散/無(wú)不良事件發(fā)生劑型、外觀、氣味、規(guī)格、外包裝與試驗(yàn)藥一致無(wú)任何藥物成分 8 膠囊紅景天膠囊/生命體征、常規(guī)體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和不良反應(yīng)/不含藥物，主要成分為淀粉，未產(chǎn)生藥效 9 復(fù)脈定膠囊/觀察記錄治療前后對(duì)生命體征和血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和心電圖檢查，記錄不良事件/反應(yīng)//10 疏風(fēng)解毒膠囊/血、尿、大便常規(guī)及肝腎功能未見異常，未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)外觀、質(zhì)量、氣味與試驗(yàn)藥相同含10%的試驗(yàn)藥11

續(xù)表1

續(xù)表1

劑型試驗(yàn)藥物名稱安慰劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性文獻(xiàn) 可控性安全性相似性適用性 丸劑脂肝丸///含10%試驗(yàn)藥31 活心丸/生命體征均在正常值范圍內(nèi)，血、尿常規(guī)、心電圖等各項(xiàng)安全性指標(biāo)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義/主要成分為淀粉32 清宮壽桃丸溶散時(shí)限和水分符合指標(biāo)/外觀、直徑、裝量、顏色和氣味與試驗(yàn)藥相似度較高含藥量3%33 心靈丸/未發(fā)生嚴(yán)重不良事件//34 玉蟬衛(wèi)肺丸/未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)/含10%試驗(yàn)藥35 芪麝丸/未發(fā)現(xiàn)兩組患者任何生命體征的異常變化//36 片劑石辛含片/記錄不良事件和治療前后的基本生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和心電圖，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義/不含試驗(yàn)藥成分37 心可舒片/未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，肝腎功能無(wú)明顯變化包裝、氣味、大小與試驗(yàn)藥一致/38 活血化瘀復(fù)方片/記錄生命體征的體檢項(xiàng)目、心電圖、尿液和血液以及各種不良事件的發(fā)生味道和外觀與試驗(yàn)藥相同/39 膏劑白脈軟膏/未發(fā)生嚴(yán)重不良事件和藥物不良反應(yīng)，患者生命體征、一般情況及各項(xiàng)輔助檢查均正常//40 參黃膏/各安全性指標(biāo)未見明顯陽(yáng)性改變，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生外觀、顏色、味道、包裝、標(biāo)簽與試驗(yàn)藥基本一致/41 復(fù)方苦參止癢軟膏/未見藥物相關(guān)性安全指標(biāo)異常病例及藥物相關(guān)性不良事件包裝、外觀、質(zhì)地與試驗(yàn)藥相同無(wú)藥物基質(zhì)42 奇正鐵棒錘止痛膏/注意問(wèn)詢和觀察用藥局部的皮膚刺激性或可能的過(guò)敏反應(yīng)，并詳細(xì)記錄，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外型、規(guī)格相同與試驗(yàn)藥相同無(wú)治療作用43 止癢潤(rùn)膚軟膏/未見不良事件發(fā)生外觀、規(guī)格及涂抹質(zhì)感與試驗(yàn)藥相同不含試驗(yàn)藥成分44 液體制劑內(nèi)消軟脈湯/未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，肝腎功能治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義//45 舒肝飲/尚未發(fā)現(xiàn)顯著不良反應(yīng)外觀、大小、劑量、顏色、味道、氣味等與試驗(yàn)藥相似不含有與試驗(yàn)藥功能相同的藥物成分，未發(fā)現(xiàn)安慰劑效應(yīng)46 瀉肺利水合劑/安全性療效評(píng)價(jià)1級(jí)，無(wú)不良反應(yīng)，治療前后一般體格檢查和肝腎功指標(biāo)未見明顯異常劑型、顏色、味道、容納器具與試驗(yàn)藥相同為低劑量試驗(yàn)藥（其中五加皮的用量約為試驗(yàn)藥的16.67%）47 腰痛消洗劑 兩組間不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顏色、氣味與試驗(yàn)藥相近含1/30劑量的試驗(yàn)藥48

“/”指未描述，下表同

“/” refers to undescribed, same as the below table

在上述42個(gè)安慰劑對(duì)照的中藥制劑臨床試驗(yàn)中，對(duì)安慰劑的感官質(zhì)量描述常過(guò)于簡(jiǎn)略，相似度評(píng)價(jià)中未對(duì)中藥安慰劑的氣味、顏色、口感等進(jìn)行系統(tǒng)的描述，甚至有20個(gè)試驗(yàn)（47.62%）對(duì)安慰劑與受試藥的相似度只字未提；25個(gè)試驗(yàn)（59.52%）對(duì)安慰劑的描述為，直接使用與試驗(yàn)藥同一廠家生產(chǎn)的或醫(yī)院自己制作的模擬劑作為對(duì)照，標(biāo)出安慰劑產(chǎn)品批號(hào)的僅10個(gè)（23.81%），并未說(shuō)明如何保證安慰劑與受試藥的感觀指標(biāo)一致，也沒有驗(yàn)證安慰劑與受試制劑的相似性是否對(duì)臨床試驗(yàn)盲法有效。

在安全性評(píng)價(jià)方面，都未針對(duì)安慰劑本身的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)或考察，而是通過(guò)比較受試者治療前后的血液和血生化等指標(biāo)（肝腎功能、血常規(guī)等）的變化和組間不良事件/反應(yīng)發(fā)生率的差異，來(lái)評(píng)價(jià)藥物和安慰劑的安全性。但這些臨床試驗(yàn)周期較短（14～60 d），安全指標(biāo)無(wú)異常和未發(fā)生不良事件/反應(yīng)或發(fā)生率的差異不具有統(tǒng)計(jì)意義等安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)只是證明安慰劑安全性的必要非充分條件。

與安全性類似，表1中的臨床試驗(yàn)對(duì)安慰劑適用性的描述也不夠充分：其中僅13個(gè)試驗(yàn)（34.21%）描述了安慰劑的主要成分或含藥量（表2），僅1個(gè)試驗(yàn)[16]采用藥檢部門隨機(jī)取樣檢驗(yàn)安慰劑中不含任何有效成分的方式說(shuō)明其適用性，而其他試驗(yàn)均未明確說(shuō)明安慰劑處方所用物料是否會(huì)產(chǎn)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的藥效以及影響程度；但含低劑量/不含藥物成分并不能說(shuō)明安慰劑就不會(huì)產(chǎn)生與試驗(yàn)相關(guān)的效應(yīng)，三生通便方[25]和理氣通便方[27]的安慰劑在臨床盲法試驗(yàn)中都產(chǎn)生了與試驗(yàn)藥類似的通便作用。鑒于相關(guān)行業(yè)對(duì)中藥安慰劑質(zhì)量控制概念的理解不充分，上述試驗(yàn)中對(duì)安慰劑的可控性評(píng)價(jià)也寥寥無(wú)幾，僅對(duì)清宮壽桃丸安慰劑的溶散時(shí)限和水分進(jìn)行了評(píng)價(jià)[33]。

表2 中藥安慰劑成分和制備工藝

Table 2 Composition and preparation process of TCM placebo

試驗(yàn)藥物名稱成分制備方法文獻(xiàn) 紅景天膠囊淀粉/ 9 黃龍咳喘膠囊焦糖、黃糊精 15 肺巖寧顆粒10%試驗(yàn)藥、甜菊苷、糊精等/18 感毒清顆粒10%試驗(yàn)藥感毒清顆粒稀釋10倍后濃縮23 理氣通便方5%試驗(yàn)藥香菇打粉與5%藥物混合27 溫通消腫外敷方蕎麥皮、檸檬黃將蕎麥皮加水8倍量，煎煮2次，每次1 h，濾過(guò)，合并煎液，放置過(guò)夜，取上清液濃縮至適量，加入適量的檸檬黃濃縮至1000 mL，分裝（50 mL?袋?1）即得26 通脈化濁顆粒10%試驗(yàn)藥/28 葛根芩連湯10%試驗(yàn)藥、90%賦形劑/29 益氣健脾化積方5%試驗(yàn)藥及淀粉、苦味劑、食用色素等/30 脂肝丸糊精、淀粉、10%試驗(yàn)藥/31 石辛含片空白輔料、適量色素、香精等/37 復(fù)方苦參止癢軟膏霜膏基質(zhì)及食用色素/42 止癢潤(rùn)膚軟膏食用色素、類中藥增味劑、霜膏基質(zhì)/44 腰痛消洗劑1/30試驗(yàn)藥、著色劑、調(diào)味劑使用自動(dòng)煎藥機(jī)煎制成500 mL藥液并裝包成袋48

2 中藥安慰劑的相似性與盲法保證

2.1 以相似性指導(dǎo)制劑工藝與制劑過(guò)程

在制劑成型工藝環(huán)節(jié)，不同成型方式所制得產(chǎn)品在外觀、關(guān)鍵物理屬性方面存在一定的差異。以顆粒劑為例，同一處方產(chǎn)品干法制粒、濕法制粒與沸騰制粒方法的差別包括顆粒大小、顆粒密度、顏色深淺、顏色均勻度、溶化性、壓縮性等[49-50]；以片劑為例，制粒后壓片與粉末直接壓片所得產(chǎn)品的差別有片劑硬度、顏色深淺、崩解時(shí)限等；以合劑為例，板框?yàn)V過(guò)與離心所制得產(chǎn)品在澄明度、透光性、顏色、溶液穩(wěn)定性等方面有差別。所以為確保安慰劑的相似性，避免工藝差異過(guò)大而影響2種制劑的相似性，安慰劑的制備優(yōu)先選用與受試制劑相同的制劑成型工藝。

為保證適用性，中藥安慰劑的制劑處方主要由填充劑和感官模擬輔料（顏色、味道和氣味模擬）組成，與受試制劑的提取物浸膏（生藥粉）和填充劑的處方組成不同，關(guān)鍵是提取物浸膏特有的密度、黏度、溶解性、溶解后的澄明狀態(tài)與感官模擬輔料有區(qū)別，進(jìn)而需要二者處方剩余部分進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。雖然安慰劑與受試制劑優(yōu)先選擇一致的制法工藝，但是因制劑處方不同而帶來(lái)不同的物性參數(shù)，使制備的相似性高的安慰劑產(chǎn)品在工藝參數(shù)方面與受試制劑存在較大差別。林倩等[51]在篩選瓜薤滴丸安慰劑的輔料處方時(shí)，對(duì)4種常用的安慰劑輔料可溶性淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維素進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)不同的輔料導(dǎo)致最終的平均丸質(zhì)量有較大的差異，其中可溶性淀粉最接近瓜薤滴丸的平均丸質(zhì)量。余欣彤等[52]通過(guò)測(cè)定4種干燥方式的板藍(lán)根浸膏粉的9種物理參數(shù)并建立板藍(lán)根浸膏粉的物理指紋圖譜的方法來(lái)計(jì)算相似度，結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)相同的粉碎工藝過(guò)篩制得的真空干燥粉、鼓風(fēng)干燥粉、冷凍干燥粉，粒徑差異較小，相似度高于噴霧干燥粉，可能是由于噴霧干燥對(duì)粉體粒徑影響較大，使其物理屬性有所差異。

在制劑工藝中，工藝參數(shù)的變化也會(huì)影響最終的模擬效果。以疏風(fēng)解毒膠囊安慰劑為例，除了在制粒方式選擇方面應(yīng)保持一致，還應(yīng)該注意具體的制粒參數(shù)對(duì)關(guān)鍵物性參數(shù)的影響，郭成杰等[53]即便采用與疏風(fēng)解毒膠囊內(nèi)容物相同的干法制粒技術(shù)，但在實(shí)際的操作中，顆粒的顏色會(huì)隨著水平速度、壓輥轉(zhuǎn)速和滾輪壓力的變化而變化，且隨著壓制次數(shù)的增加，顆粒密度、硬度均有增加的趨勢(shì)。在藿苓生肌顆粒安慰劑的干法制粒工藝優(yōu)化中，吳梅[54]也發(fā)現(xiàn)滾輪壓力、水平速度、壓軸速度對(duì)顆粒的成型率、顏色影響較大。此外，制劑過(guò)程中用到的潤(rùn)濕劑、黏合劑等輔料也影響產(chǎn)品的質(zhì)量，冀祖恩等[55]在制作一葉抗流感膠囊安慰劑內(nèi)容物時(shí)發(fā)現(xiàn)，在使用相同輔料及色素的情況下，潤(rùn)濕劑乙醇用量越大，顏色越深。通過(guò)工藝參數(shù)的不斷優(yōu)化，安慰劑與受試制劑的相似性不斷提高，可確保在工藝放大過(guò)程中的相似性。故經(jīng)過(guò)對(duì)處方和制劑工藝參數(shù)的篩選、確認(rèn)，將對(duì)安慰劑的“處方-工藝-產(chǎn)品”規(guī)律有一定的掌握，處方、工藝參數(shù)的波動(dòng)對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的影響也可被較好的認(rèn)知，為建立務(wù)實(shí)的、能落地的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)打好基礎(chǔ)。

2.2 相似性評(píng)價(jià)方法及其應(yīng)用

目前主要采用人工評(píng)價(jià)和客觀評(píng)價(jià)2種方法來(lái)評(píng)估安慰劑與受試制劑在外觀、顏色、口感、氣味、物理性質(zhì)等方面的相似性，以保證盲法的實(shí)施。郭寧等[56]采用人工評(píng)價(jià)的方法，對(duì)藿苓生肌顆粒與其安慰劑的顏色、澄明度、氣味和味道進(jìn)行打分，統(tǒng)計(jì)結(jié)果為整體相似度為0.992 5，說(shuō)明2種制劑的相似性較好，表明安慰劑不易被破盲。Xiao等[57]提供了3種不同的人工對(duì)比評(píng)價(jià)方法，通過(guò)提前對(duì)少數(shù)目標(biāo)評(píng)估者進(jìn)行預(yù)調(diào)查，預(yù)測(cè)他們?cè)趯?shí)際臨床研究中能否區(qū)分安慰劑和受試藥之間的差異。第1種方法，告知評(píng)估者2個(gè)樣本間有1個(gè)是安慰劑，故他們會(huì)更加注意尋找兩者之間的差異，從而增加了破盲的概率；第2種方法，評(píng)估者隨機(jī)分為2組，一組拿到的2個(gè)樣本都是研究藥物，另一組的2個(gè)樣品是研究藥物和安慰劑；第3種方法，使用3點(diǎn)測(cè)試方法來(lái)評(píng)估2個(gè)樣品之間的細(xì)微差異，即向評(píng)估者提供1組3個(gè)樣本，其中2個(gè)樣本相同，要求評(píng)價(jià)者挑出不同的那個(gè)樣本。其中第3種相似性的評(píng)價(jià)方法更接近真正的臨床雙盲安慰劑對(duì)照研究，從而最大程度地保證臨床試驗(yàn)的合理性。

但由于中藥有其特殊的氣味和味道，評(píng)估人員可能有不同的心理傾向，對(duì)中藥的感官特性有不同的敏感性，因此人工評(píng)估結(jié)果可能會(huì)受到主觀因素的影響?，F(xiàn)代技術(shù)（電子鼻、電子舌、色差儀、化學(xué)指紋圖譜、質(zhì)量評(píng)價(jià)數(shù)學(xué)模型等）的發(fā)展和應(yīng)用可以彌補(bǔ)人工評(píng)價(jià)的缺陷，比較客觀地評(píng)價(jià)2種制劑的相似性。郭成杰等[53]在對(duì)基于干法制粒工藝的疏風(fēng)解毒膠囊及其安慰劑的相似性評(píng)價(jià)中采用了客觀評(píng)價(jià)，對(duì)2種制劑的視覺特征屬性采用色差值來(lái)比較。王茹茹等[58]利用機(jī)器視覺技術(shù)、電子鼻和電子舌技術(shù)等智能感官技術(shù)對(duì)藿香正氣顆粒與其安慰劑的“形色氣味”進(jìn)行研究和相似度評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示顆粒狀態(tài)下2種制劑的相似度為69%，溶解后相似度增加到74%。

雖然客觀評(píng)價(jià)方法可以使數(shù)據(jù)更客觀，減少偏差程度，但客觀評(píng)價(jià)方法與臨床實(shí)踐存在一定的差異，患者潛在的心理因素不可能百分百模擬，故會(huì)影響測(cè)試結(jié)果。鑒于2種評(píng)價(jià)方式都有各自的不足，建議采用或設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)陌参縿┫嗨菩栽u(píng)價(jià)方法，如人工評(píng)分和電子評(píng)估相結(jié)合，最大程度上減少醫(yī)生及患者在治療過(guò)程中破盲的發(fā)生，從而產(chǎn)生心理負(fù)擔(dān)而干擾試驗(yàn)的正常進(jìn)行[59]。

3 中藥安慰劑的安全性與盲法保證

作為一種臨床使用制劑，中藥安慰劑的安全性與受試制劑同樣重要。中藥安慰劑的模擬關(guān)鍵和難點(diǎn)在于顏色、味道和氣味等感官屬性，而這些模擬所用的材料一般來(lái)自于食品領(lǐng)域，對(duì)這些材料的研究和認(rèn)識(shí)還不夠深入透徹。安慰劑所用的藥用輔料和食品添加劑需分別符合藥用輔料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和食品添加劑使用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。但隨著近年來(lái)基礎(chǔ)科學(xué)的深入發(fā)展，生活中長(zhǎng)期使用的一些添加劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)被揭示。

3.1 顏色模擬原料的安全性與盲法

以色素為例，目前我國(guó)中藥安慰劑常用的合成食用色素（主要有莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、誘惑紅、檸檬黃、日落黃、亮藍(lán)和靛藍(lán)）雖然耐氧化還原性能均較差，耐熱、耐光性能穩(wěn)定（靛藍(lán)除外），但在不同的環(huán)境下穩(wěn)定性不同。如胭脂紅、誘惑紅、日落黃、靛藍(lán)在堿性條件下不穩(wěn)定，赤蘚紅、靛藍(lán)在酸性條件下不穩(wěn)定。

藥品的安全標(biāo)準(zhǔn)可以借鑒但應(yīng)高于食品，應(yīng)制定嚴(yán)格的有針對(duì)性的安慰劑藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范合成色素香精的用法用量或鼓勵(lì)開發(fā)更多天然無(wú)毒的藥用輔料。如國(guó)外研究表明胭脂紅作為一種偶氮化合物在體內(nèi)經(jīng)代謝生成β-萘胺和α-氨基-1-萘酚等具有強(qiáng)烈致癌性的物質(zhì)，胭脂紅還可被氧化產(chǎn)生自由基，進(jìn)而再與體內(nèi)物質(zhì)代謝產(chǎn)生一系列活性氧，活性氧攻擊DNA造成DNA氧化損傷[60]，因此美國(guó)不許可胭脂紅使用。此外，由于檸檬黃、日落黃會(huì)影響兒童的智力[61]，芬蘭不允許日落黃用于食品，澳大利亞不允許檸檬黃用于食品，挪威都不允許這兩者用于食品；美國(guó)、日本、挪威和瑞典不允許酸性紅用于食品中[62]。

3.2 氣味和味道模擬原料的安全性與盲法

香精和甜味劑安全性的研究也應(yīng)逐步深入。影響香精香料安全性的因素有很多種，包括溶劑殘留物、包裝材質(zhì)、重金屬含量等；另一個(gè)毒性來(lái)源則是香精反應(yīng)副產(chǎn)物，由于時(shí)間、地點(diǎn)、原料或反應(yīng)條件的不一致，所產(chǎn)生的副產(chǎn)物在種類、含量等方面可能千差萬(wàn)別，毒性大小及可能產(chǎn)生的危害不易掌控，不易評(píng)估[63]。一般情況下，香精香料主要由有機(jī)化合物組合而成，易受到日光、溫度、濕度等環(huán)境因素的影響，因此香精的使用要更加謹(jǐn)慎和嚴(yán)格。安慰劑中常用甜菊苷、糖精、三氯蔗糖等作為甜味劑，其中三氯蔗糖本身不具有毒性，但進(jìn)入人體消化系統(tǒng)后可能會(huì)干預(yù)腸內(nèi)細(xì)菌與消化酶，從而導(dǎo)致腸炎癥[64]，并且增加人體對(duì)葡萄糖的吸收，增加患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[65]。

隨著色素和氣、味模擬輔料的安全性隱患和風(fēng)險(xiǎn)逐漸被揭示，一些材料在使用過(guò)程中將面臨嚴(yán)格的限制，而經(jīng)過(guò)限制之后的中藥安慰劑的顏色、氣、味的模擬將面臨更大的困難。如目前對(duì)于中藥苦味的模擬，手段就非常有限，常以食品添加劑蔗糖八乙酸酯為主要的材料，如果這類材料被爆出安全性隱患并被限制使用的話，安慰劑的關(guān)鍵屬性模擬將面臨無(wú)米下炊的窘境。

4 中藥安慰劑的適用性與盲法保證

與相似性、安全性和可控性相比，中藥安慰劑適用性的驗(yàn)證和確認(rèn)較為復(fù)雜，不僅體現(xiàn)在方案難以簡(jiǎn)單確定，而且體現(xiàn)在周期長(zhǎng)和成本高。中藥制劑本身的藥效驗(yàn)證方法就是多年來(lái)臨床面臨的問(wèn)題，而安慰劑的藥效適用性確認(rèn)也存在同樣的難題?；谶@個(gè)特點(diǎn)，目前所能采用的藥效適用性確認(rèn)一般采用簡(jiǎn)單制劑原料控制、藥效簡(jiǎn)單驗(yàn)證等方式進(jìn)行[5]，具體來(lái)說(shuō)是通過(guò)文獻(xiàn)綜述對(duì)制劑原料成分的相關(guān)藥效惰性進(jìn)行闡述，如有必要，則選擇代表性的藥效模型，對(duì)安慰劑的藥效適用性進(jìn)行確認(rèn)。

由于模擬對(duì)象的特殊性和使用材料的限制，中藥安慰劑難以模擬，故在2014年由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心舉辦的“中藥新藥臨床研究常見問(wèn)題及案例分析”培訓(xùn)會(huì)上，提出安慰劑制備研究中可加入低于有效劑量處方藥物的1/20～1/10，使得安慰劑的外觀、味道和氣味與受試藥更相似。但若在制作過(guò)程加入中藥有效成分或輔料，一定程度上會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效用以致影響安慰劑的適用性[66]。但從臨床試驗(yàn)的角度而言，安慰劑與試驗(yàn)藥物構(gòu)成不同的劑量組，在優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的情況下，仍可證明試驗(yàn)藥的有效性。因此，極低劑量的安慰劑對(duì)照有其合理性。

對(duì)于一些易受心理影響的疾病，尤其針對(duì)鎮(zhèn)痛、抑郁、癡呆等疾病的藥物臨床盲法研究，有學(xué)者認(rèn)為選擇安慰劑對(duì)照加活性藥物對(duì)照（如三臂研究）可能更適用[67]，以避免安慰劑效應(yīng)影響安慰劑適用性的評(píng)估。

5 中藥安慰劑的可控性與盲法保證

中藥安慰劑的可控性指安慰劑質(zhì)量穩(wěn)定均一，有合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。安慰劑的可控性首先是以一般制劑學(xué)相關(guān)指標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)，如片劑的崩解時(shí)限、顆粒劑的粒度和含水量、丸劑的溶散時(shí)限等符合中藥制劑學(xué)的基本要求。如表1所示，目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)試驗(yàn)都未對(duì)安慰劑的可控性進(jìn)行評(píng)價(jià)，很顯然由于多數(shù)臨床研究者更關(guān)注實(shí)施過(guò)程，使研究項(xiàng)目能否有效的實(shí)施盲法存在疑問(wèn)。因此有必要要求研究者在試驗(yàn)過(guò)程中關(guān)注安慰劑的整體質(zhì)量，定期進(jìn)行可控性評(píng)價(jià)。

5.1 可控性的評(píng)價(jià)指標(biāo)

安慰劑作為一種特殊的藥品，也應(yīng)有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)不僅應(yīng)包括劑型相關(guān)的通用檢查項(xiàng)目和與適用性相關(guān)的指標(biāo)性成分限量檢查，還應(yīng)包括處方中關(guān)鍵成分的定性定量測(cè)定，能真正體現(xiàn)安慰劑質(zhì)量可控性的制劑處方中的關(guān)鍵成分，應(yīng)進(jìn)行定性定量控制和相應(yīng)的限量檢查，如對(duì)色素、矯味劑、特殊輔料進(jìn)行定性鑒別［薄層色譜（thin layer chromatography，TLC）為代表］和定量測(cè)定［高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）為代表］。

近年來(lái)中藥安慰劑的TLC鑒別和HPLC測(cè)定多以受試制劑作為陽(yáng)性對(duì)照，安慰劑中所含有的少量（一般在10%以下）受試藥所呈現(xiàn)的指標(biāo)性成分（斑點(diǎn)）與陽(yáng)性對(duì)照的色譜相距甚遠(yuǎn)，不能有效地體現(xiàn)限量的效果。因此，本課題組在行業(yè)內(nèi)首先提出，對(duì)于添加了受試藥的安慰劑的TLC和HPLC設(shè)定以10%受試藥為陽(yáng)性對(duì)照，對(duì)于純輔料安慰劑的TLC和HPLC設(shè)定以5%受試制劑為陽(yáng)性對(duì)照的建議，并成功地在藿苓生肌顆粒安慰劑[54]、疏風(fēng)解毒膠囊安慰劑[68]和碧雪散安慰劑[69]的質(zhì)量研究中進(jìn)行了實(shí)踐。

5.2 安慰劑處方的穩(wěn)定性與可控性評(píng)價(jià)

安慰劑的處方主要由填充劑、顏色模擬輔料、氣味和味道模擬輔料等部分組成，顏色、氣味和味道的變化，不僅影響安慰劑的相似性和安全性，更會(huì)直接影響安慰劑最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)和可控性。而在中藥制劑新藥研發(fā)的穩(wěn)定性考察過(guò)程中，以揮發(fā)性成分或含有不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)基團(tuán)的指標(biāo)性成分作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)在加速穩(wěn)定性考察過(guò)程中，這些指標(biāo)的變化超出了穩(wěn)定性的要求，導(dǎo)致不得不取消這些項(xiàng)目。本課題組在中藥制劑工藝研究過(guò)程中，首先明確提出應(yīng)以不穩(wěn)定的指示性成分作為指標(biāo)，制定工藝參數(shù)，能夠有效監(jiān)控制劑工藝的穩(wěn)定性和可靠性，進(jìn)而確保產(chǎn)品質(zhì)量[70-72]。

中藥安慰劑作為一種臨床應(yīng)用的模擬制劑，也需要進(jìn)行穩(wěn)定性考察。以色素為例，將不同食用色素的穩(wěn)定性規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計(jì)[73-74]（表3），其中中藥安慰劑常用的黃色系、棕色系色素在堿性和高溫條件下存在一定的不穩(wěn)定性隱患和降解風(fēng)險(xiǎn)，不僅降解產(chǎn)物可能存在安全隱患，而且會(huì)大大降低最終安慰劑產(chǎn)品的可控性。中藥安慰劑中也常使用可可棕、牛奶巧克力棕、日落色等復(fù)配色素，其穩(wěn)定性規(guī)律并非單一色素穩(wěn)定性的簡(jiǎn)單加和，有時(shí)會(huì)有結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)導(dǎo)致穩(wěn)定性增加或降低。故在對(duì)安慰劑可控性評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床研究方案設(shè)定合理的穩(wěn)定性考察周期以及考察條件。

表3 常見食用色素的穩(wěn)定性規(guī)律

Table 3 Stability of common food additive colors

名稱溶解度穩(wěn)定性 水（20 ℃）/ (g·L?1)乙醇耐光耐熱（105 ℃）評(píng)分耐果酸 評(píng)分耐堿耐苯甲酸評(píng)分抗氧性 評(píng)分耐還原性評(píng)分 胭脂紅240微溶好45好44～53 檸檬黃100微溶很好55好54～55 日落黃100微溶好54～5一般543 莧菜紅 90極微好54～5一般54～53 亮藍(lán)200可溶好4～55好555 果綠100微溶好4～54～5好555 牛奶巧克力棕180微溶好4～54～5好4～54～53 亮黑200可溶好4～54～5好4～54～53～4 誘惑紅200可溶很好55好44～53 赤蘚紅 60微溶一般42好24～53

表中穩(wěn)定性打分規(guī)則為0-不耐/抗 1-略微耐/抗 2-一般耐/抗 3-比較耐/抗 4-很耐/抗 5-非常耐/抗

the stability scoring rules in the table are 0-intolerance/resistance 1-slight resistance/resistance 2-general resistance/resistance 3-comparative resistance/resistance 4-very resistant/resistant 5-very resistant/resistant

6 結(jié)語(yǔ)與展望

6.1 安慰劑相似性研究

相似性評(píng)價(jià)方法建立后，不僅用于安慰劑的制劑處方篩選和工藝優(yōu)化，還應(yīng)用于安慰劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，并以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行安慰劑的穩(wěn)定性考察，確保在放置過(guò)程中，安慰劑與受試制劑的相似性得以保證，進(jìn)而確保在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中不因安慰劑的質(zhì)量變化導(dǎo)致破盲。但是制劑處方篩選和非生產(chǎn)規(guī)模下（小試和中試）制劑工藝的優(yōu)化一般在科研單位或研究性部門開展，便于采用電子舌、電子鼻、色差計(jì)、流變儀、質(zhì)構(gòu)儀等多種先進(jìn)的科研設(shè)備，并建立相應(yīng)的方法，而在最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施時(shí)，需要在生產(chǎn)廠家的檢驗(yàn)科進(jìn)行，這就要求研究者們?cè)谥贫ㄙ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)所采用的方法和設(shè)備是通用的、可及的。

其次，中藥安慰劑屬于對(duì)受試制劑的模擬，而不同批次受試制劑之間的差異也會(huì)導(dǎo)致安慰劑的處方變化，尤其是顏色的適時(shí)調(diào)整可以有效確保盲法的實(shí)施。顏色模擬輔料屬于安慰劑處方中用量少且種類不多的關(guān)鍵輔料，應(yīng)在基礎(chǔ)研究過(guò)程中將顏色模擬輔料的變化對(duì)安慰劑顏色的影響規(guī)律進(jìn)行有效探索和闡述，最好形成相應(yīng)的函數(shù)方程和生產(chǎn)中易于執(zhí)行的規(guī)律，才能在生產(chǎn)中根據(jù)每一批受試制劑的顏色及時(shí)調(diào)整安慰劑的顏色模擬方案[68]。

6.2 安慰劑安全性研究

中藥制劑因所用材料以藥用輔料為主，故通過(guò)原料廠家、制劑廠家、生產(chǎn)銷售廠家對(duì)原料、生產(chǎn)工藝和儲(chǔ)存條件的有效控制即可確保制劑的安全性，中藥安慰劑則與之不同：（1）從原料方面來(lái)控制安全性來(lái)說(shuō)，目前公認(rèn)可用于中藥安慰劑的安全性原料種類遠(yuǎn)不能滿足實(shí)際的要求，現(xiàn)有藥用輔料在模擬中藥制劑的味道、氣味等感官屬性以及吸濕性等物理屬性方面不能適用，食品添加劑和食品原料的使用也存在一定的安全性和適用性風(fēng)險(xiǎn)。（2）從生產(chǎn)工藝角度來(lái)控制安全性，尚需要積累大量的研究，對(duì)中藥安慰劑中顏色、氣味和味道模擬材料的穩(wěn)定性規(guī)律以及與安全性的相關(guān)性進(jìn)行探索和闡述，并據(jù)此對(duì)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行有效控制。（3）從產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件角度來(lái)控制安全性，一方面需要確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能夠有效確保安慰劑的相似性，還要對(duì)一些原料的有害降解產(chǎn)物進(jìn)行合理控制，確保制劑的安全性。

6.3 安慰劑適用性研究

對(duì)于安慰劑在盲法試驗(yàn)中的適用性確保，一方面通過(guò)制作原料的有效控制，即安慰劑采用盡可能少或不采用受試制劑的提取物；另一方面，通過(guò)對(duì)安慰劑所用原料與受試制劑臨床治療病證進(jìn)行匹配性評(píng)估，處方中盡量避免采用針對(duì)此病證可能有藥效活性的材料。除了控制安慰劑用料，也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證安慰劑的適用性及安全性；而在以動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)安慰劑的適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)方面，需要對(duì)試驗(yàn)的模型選擇、檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行更加規(guī)范和有效的研究，以達(dá)到可靠的評(píng)估。

此外，目前基于真實(shí)世界[75]的藥物臨床數(shù)據(jù)研究也可以用于中藥安慰劑的適用性評(píng)價(jià)。即對(duì)已規(guī)范開展臨床試驗(yàn)中的安慰劑制備、質(zhì)量評(píng)價(jià)等信息進(jìn)行收集、分析和有效評(píng)估，并結(jié)合對(duì)安慰劑效應(yīng)的評(píng)估/剔除，提取出這些安慰劑的臨床適用性具體數(shù)據(jù)信息，為其他的安慰劑適用性評(píng)估提供參考。

6.4 安慰劑可控性研究

除了模擬制劑的身份，安慰劑作為臨床用藥也應(yīng)有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。目前安慰劑的質(zhì)量控制水平以劑型通用性檢查項(xiàng)目為主，而流變特性、溶液澄明度、懸浮性能、吸濕性、流動(dòng)性等制劑的物理屬性，以及顏色、氣味和味道等感官指標(biāo)，不僅是確保安慰劑在試驗(yàn)過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定和相似性穩(wěn)定的關(guān)鍵，也直接影響臨床試驗(yàn)的盲法實(shí)施。因此，在中藥臨床試驗(yàn)中，作為對(duì)照組的安慰劑應(yīng)結(jié)合試驗(yàn)藥物與臨床周期建立一套有效的可控性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，不僅須包括《中國(guó)藥典》劑型項(xiàng)下的通用性檢查項(xiàng)目，還應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)用安慰劑的物理屬性和感官特性，合理設(shè)計(jì)可控性評(píng)價(jià)指標(biāo)的檢測(cè)條件和周期。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Key issues in preparation and evaluation of traditional Chinese medicine placebo to ensure blinded implementation

ZHANG San-mei, WU Mei, WU Fei, WANG You-jie, HU Jia-liang, LIN Xiao, FENG Yi

Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

In recent years, as a priority control method for clinical evaluation of traditional Chinese medicine (TCM), the production and evaluation technology of TCM placebo have achieved accelerated improvements. As a simulated preparation, the similarity of placebo and the test preparation affects the implementation of clinical blindness, and it is necessary to ensure its applicability without efficacy in order to accurately evaluate the real efficacy of the test preparation. Meanwhile, the safety and controllability of placebo are the basic principles that a clinical formulation should follow. At present, the application of placebo in many clinical trials cannot guarantee the blinded implementation of the trial, so the quality control level of TCM placebo needs to be further improved. From the perspective of blind clinical trials, a series of key issues in the preparation and evaluation of TCM placebo in the context of research practice were discussed by analyzing the research status of placebo in relevant clinical studies in recent 10 years, providing reference for the improvement of the research level of TCM placebo and the formulation of laws and regulations.

traditional Chinese medicine placebo; blinding; critical quality attribute; safety; applicability; similarity; controllability

R994.1

A

0253 - 2670(2022)21 - 6919 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.21.031

2022-08-08

上海市衛(wèi)健委科研基金資助項(xiàng)目（201940296）

張三妹，碩士研究生，主要從事中藥關(guān)鍵制劑技術(shù)研究。

吳 飛，副研究員，博士，主要從事中藥制劑矯味/掩味與安慰劑研究。Tel: (021)51322431 E-mail: wufei_shutcm@126.com

馮 怡，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事中藥制劑關(guān)鍵技術(shù)研究。Tel: (021)51322493 E-mail: fyi_shutcm@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]