免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致不良心血管事件的臨床特點(diǎn)分析

王嵐，馬玉良，劉健，張靜，穆新林，趙紅，王靜

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）作為抑制負(fù)免疫調(diào)節(jié)的抗腫瘤藥物，雖然僅應(yīng)用于臨床數(shù)年，卻在腫瘤治療中獲得了令人振奮的療效。隨著ICIs 臨床應(yīng)用逐步增多，ICIs 相關(guān)的其他系統(tǒng)不良反應(yīng)也越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。特別是心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，一旦發(fā)生，往往進(jìn)展迅速，致死率高[1]，但由于ICIs 應(yīng)用于臨床時間比較短，人們對ICIs 不良心血管事件的認(rèn)識尚處于經(jīng)驗(yàn)積累階段，因此，總結(jié)ICIs 不良心血管事件的特點(diǎn)，對于識別高危人群并對其加以重點(diǎn)監(jiān)測，積極治療十分重要，這很大程度上也對ICIs 治療腫瘤的成敗起到重要作用。本研究總結(jié)我院2018年1月1日至2021年11月30日ICIs 心肌損傷4 例患者的臨床資料，通過實(shí)際病例探索及總結(jié)ICIs不良心血管事件的臨床特點(diǎn)、治療及轉(zhuǎn)歸。

1 資料與方法

通過北京大學(xué)人民醫(yī)院海泰電子病歷系統(tǒng)軟件V3.0 檢索出院診斷關(guān)鍵詞“藥物性心肌炎”，檢索時間范圍為2018年1月1日至2021年11月30日，查閱病歷，篩選免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致心肌炎病例，分析其臨床特點(diǎn)、治療及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 4 例患者一般臨床資料（表1）

表1 4 例患者一般臨床資料

共檢索ICIs 所致心肌炎4 例。其中3 例為女性，年齡范圍在46～83 歲之間。原發(fā)腫瘤來源于消化系統(tǒng)2 例（胰腺癌1例，食道癌1 例）、婦科系統(tǒng)1 例（宮頸癌）、泌尿系統(tǒng)1 例（膀胱癌），2 例患者存在腫瘤轉(zhuǎn)移。4 例患者均應(yīng)用程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）抑制劑，其中1 例患者聯(lián)用PD-1 抑制劑和T 細(xì)胞免疫球蛋白/免疫受體酪氨酸抑制基序結(jié)構(gòu)域蛋白（TIGIT）單抗。應(yīng)用ICIs 后發(fā)病時間為17～27 d。所有患者的診斷均經(jīng)過腫瘤學(xué)專家和心臟病學(xué)專家聯(lián)合討論，并通過臨床表現(xiàn)及輔助檢查排除了應(yīng)激性心肌病、急性冠狀動脈綜合征、病毒性心肌炎等其他原因所致心肌損傷。

2.2 患者心臟及其他系統(tǒng)損傷情況（表2）

表2 4 例患者心臟及其他系統(tǒng)損傷情況

4 例ICIs 抑制劑心臟損傷患者，均表現(xiàn)為肌鈣蛋白I（TnI）升高，TnI 峰值范圍為148.0～26 494.2 pg/ml；2 例患者出現(xiàn)B 型利鈉肽（BNP）峰值升高；3 例患者心電圖提示ST 段抬高，酷似ST 段抬高型心肌梗死（STEMI），其中3 例患者均表現(xiàn)為前壁導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高，1 例患者合并下壁導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高；3 例患者出現(xiàn)心律失常；僅1 例左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）輕度擴(kuò)大，余3 例左心室大小正常。2 例表現(xiàn)為臨床心力衰竭，其中1 例為射血分?jǐn)?shù)輕度下降的心力衰竭（HFmrEF）、1 例為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF），1 例患者合并右心功能下降，1 例患者出現(xiàn)少量心包積液，無患者出現(xiàn)嚴(yán)重瓣膜受累。4 例患者全部出現(xiàn)不同程度肝損傷（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高），僅1 例患者總膽紅素輕度升高。3 例患者合并肌損傷，其中1 例患者因肌損傷導(dǎo)致眼瞼下垂及呼吸肌無力所致呼吸困難。所有患者均無垂體相關(guān)激素、甲狀腺激素、皮膚、胃腸道等其他系統(tǒng)損傷表現(xiàn)。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸（表3）

表3 4 例患者治療及轉(zhuǎn)歸

4 例患者中有3 例靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（甲基強(qiáng)的松龍1～2 mg/kg qd），其中1 例在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)用靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）；1 例臟器損傷較輕，未給予特殊治療，臟器損傷自行恢復(fù)。3 例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（或聯(lián)合IVIG）治療的患者中，TnI、肌酸激酶（CK）均于用藥次日開始下降，2 例患者數(shù)日后轉(zhuǎn)氨酶亦開始下降。病例3 病情較重，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素前便出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常，心電不穩(wěn)定，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)用激素后TnI 雖持續(xù)下降，但心律失常及泵衰竭繼續(xù)加重，同時合并急性出血性腦卒中、急性缺血性腦卒中、糖尿病、顱部軟組織感染等多重復(fù)雜臨床情況，最終因持續(xù)性室性心動過速及泵衰竭、心原性休克，臨床死亡。該患者自出現(xiàn)ICIs相關(guān)損傷至死亡共12 d。3 例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者中僅1 例合并輕度泌尿系感染，口服莫西沙星后改善。

3 討論

腫瘤是目前我國僅次于心血管疾病的城鄉(xiāng)國民重要死因[2]，發(fā)病人群眾多，抗腫瘤治療也在突飛猛進(jìn)的發(fā)展。自2011年第一個ICI 依匹單抗（ipilimumab）應(yīng)用于腫瘤患者治療，至今ICIs 用于臨床的時間不足10年，應(yīng)用于中國腫瘤患者時間更短。目前已有的ICIs 包括已進(jìn)入臨床應(yīng)用的PD-1 與其配體（PD-L1）通路抑制劑和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）抑制劑[3]。此外，還有正在研發(fā)中的TIGIT[4]以及淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3）、T細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和粘蛋白結(jié)構(gòu)域-3（TIM-3）、T 細(xì)胞活化的v 域免疫抑制因子（VISTA）等新的免疫檢查點(diǎn)靶標(biāo)抑制劑。本研究中4 例患者均應(yīng)用PD-1 抑制劑，其中1 例在PD-1 抑制劑基礎(chǔ)上聯(lián)用TIGIT 單抗。盡管ICIs 為腫瘤患者的治療燃起了新的希望，但隨著ICIs 應(yīng)用的增加，其對其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)也越來越引發(fā)人們的關(guān)注。作為免疫調(diào)節(jié)治療藥物，ICIs 可阻斷負(fù)向調(diào)控信號通路，恢復(fù)T 細(xì)胞功能活性，從而增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤的免疫殺傷作用[5]。但同時也有可能通過免疫機(jī)制介導(dǎo)包括皮膚、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、眼部、骨骼肌肉以及心血管系統(tǒng)等廣泛的系統(tǒng)損傷[6]。特別是不良心血管事件，文獻(xiàn)報(bào)道ICIs 所致心肌炎發(fā)生率在1.0%～1.4%[1]，若聯(lián)合應(yīng)用2 個以上ICIs 則升至2.4%[7]。ICIs 所致心肌炎一旦發(fā)生，死亡率可達(dá)36.96%～50.00%[8]，十分需要引起關(guān)注。

本研究收集了近3年我院診斷并治療的ICIs 所致心肌炎患者共4例，其中3 例為女性。有研究數(shù)據(jù)顯示ICIs 所致心房顫動、心力衰竭、傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死中，男性分別占64.8%、58.6%、62.5%及71.4%，但I(xiàn)CIs 所致心肌炎中男性僅占16.7%[9]。關(guān)于ICIs 不良心血管事件或者ICIs 所致心肌炎是否有性別易感性目前尚無更多研究，其ICIs 心血管損害的性別差異是否有原發(fā)腫瘤的性別差異參與其中亦不清楚。本研究樣本例數(shù)較少，ICIs 所致心肌炎是否女性更易受累，抑或混雜其他因素影響，尚需進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)報(bào)道ICIs 所致心肌炎發(fā)生時間在首次用藥后15～30 d[3]，亦有文獻(xiàn)報(bào)道ICIs 所致心肌炎發(fā)生于中位用藥后2 個月，大部分在3 個月之內(nèi)[7]。本研究4 例患者心肌炎發(fā)病均在用藥30 d 之內(nèi)，起病偏早，提示應(yīng)用ICIs 后近期，特別是1 個月內(nèi)應(yīng)密切監(jiān)測患者心臟相關(guān)表現(xiàn)。

ICIs 所致不良心血管事件包括心肌炎/心肌病、心包炎/心包積液、急性心肌缺血/冠狀動脈痙攣、瓣膜病變及高血壓[3,5]。由于本研究檢索關(guān)鍵詞，本文中4 例患者均為臨床診斷心肌炎患者，但其中3例合并心律失常，1 例合并少量心包積液，2 例患者為心力衰竭。其中2 例患者同時合并心力衰竭和嚴(yán)重心律失常，并伴血流動力學(xué)障礙，病情兇險(xiǎn)。提示ICIs 所致心肌炎重癥率不低，亟待積極治療及管理。此外，本研究4 例患者無論心臟病情輕重，均合并不同程度肝損傷，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，但膽紅素升高不顯著；3 例患者合并CK 升高，其中1 例無癥狀，1 例肌痛，1 例因呼吸肌無力而致呼吸困難。提示ICIs 心肌損害往往并非獨(dú)立存在，常合并其他系統(tǒng)共同損害，特別是肝損害及肌損害。

ICIs 所致心肌炎主要機(jī)制為淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷[10]，其具體免疫機(jī)制和病理類型依不同ICIs所阻斷的免疫檢查點(diǎn)通路不同而略有差異：CTLA-4抑制劑常通過CD4+T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)巨細(xì)胞心肌炎；而PD-1 抑制劑常通過CD8+T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞浸潤性心肌炎[11]。因此，ICIs 心肌炎的治療推薦應(yīng)用強(qiáng)的松或甲基強(qiáng)的松龍1～2 mg/kg 起始，對于重癥患者可應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍1 g/d 沖擊治療，以及IVIG 或血漿置換[5]。本研究4 例患者：3 例均應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍1～2 mg/kg 治療，病例1 及病例2（重癥、伴血流動力學(xué)不穩(wěn)定的心律失常及心力衰竭）應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍后癥狀及TnI、轉(zhuǎn)氨酶、CK 明顯下降，心律失常及心力衰竭明顯改善，病例2 應(yīng)用激素后出現(xiàn)輕微泌尿系感染，對癥治療后緩解，最終2 例患者均治療好轉(zhuǎn)出院。而病例3（重癥、伴血流動力學(xué)不穩(wěn)定的心律失常及心原性休克）應(yīng)用上述治療后癥狀仍在進(jìn)展，于加用甲基強(qiáng)的松龍80 mg qd 次日升級治療為甲基強(qiáng)的松龍80～40 mg/d+IVIG，但最終仍效果不佳，死于持續(xù)性室性心動過速及心原性休克。該患者同時接受兩種ICIs（PD-1 抑制劑+TIGIT 單抗），最終預(yù)后不佳。病例4 無癥狀，無心律失常及心功能不全，屬ICIs 心肌炎輕型，未予激素治療，CK、轉(zhuǎn)氨酶及TnI 自行下降好轉(zhuǎn)出院。我們的經(jīng)驗(yàn)提示，對于無癥狀的輕型患者，有機(jī)會通過密切監(jiān)測，在不加用激素或者IVIG 治療的前提下好轉(zhuǎn)，但對于非輕型患者，需及時加用激素，特別是重型患者，需積極加用IVIG 或給予激素沖擊治療，否則病情進(jìn)展快，預(yù)后極差。

ICIs 應(yīng)用于我國臨床時間尚短，特別是PD-1抑制劑從2018年開始應(yīng)用于我國臨床，尚處于應(yīng)用初級階段，ICIs 所致不良心血管事件雖病情偏重，但整體發(fā)病率不高，且本研究為回顧性研究，樣本量較少。同時4 例患者或因病情危重、血流動力學(xué)不穩(wěn)定，或患者因幽閉恐懼癥或其他原因拒絕，均無心臟核磁結(jié)果，亦無心肌活檢病理結(jié)果，此為本文的局限性，未來尚需加強(qiáng)對接受ICIs 治療的患者進(jìn)行密切監(jiān)測和隨訪，以期更好的了解ICIs 不良心血管事件的臨床特點(diǎn)、治療及轉(zhuǎn)歸。

綜上，ICIs 所致不良心血管事件發(fā)病率不高，但一旦發(fā)生多數(shù)病情危重。ICIs 所致心肌炎常表現(xiàn)為心律失常及心功能衰竭，多易合并肝損傷及肌損傷，需及時對接受ICIs 治療的患者進(jìn)行密切的不良心血管事件監(jiān)測，一旦發(fā)生ICIs 不良心血管事件，應(yīng)根據(jù)患者病情程度及時給予糖皮質(zhì)激素治療，甚至IVIG，以期早期阻止及逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展。但重癥患者仍可能預(yù)后較差。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突