利福昔明在失代償期肝硬化中的臨床應(yīng)用價值

劉保文（天津市第二人民醫(yī)院,天津 300143）

肝硬化是由一種或多種病因長期或反復(fù)作用形成的以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為病理特征的慢性進(jìn)行性肝臟疾病[1]，引起肝硬化常見的病因包括：病毒性肝炎（HBV、HCV感染）、酒精性肝病、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性、遺傳代謝性疾病以及不明原因等。在我國，引起肝硬化最常見的原因是病毒性肝炎，其中以乙型病毒性肝炎為主。代償期肝硬化常無明顯臨床癥狀，而失代償期肝硬化以門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重?fù)p傷為特征，臨床表現(xiàn)為腹水、肝性腦病、食管等靜脈曲張、肝腎綜合征等。肝性腦?。℉epatic encephalopathy，HE）是在急性或慢性肝臟疾病中常見的一種以代謝紊亂為基礎(chǔ)，輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征[2]，是肝病患者的主要死亡原因之一，早期識別、及時治療是改善其預(yù)后的關(guān)鍵[2]。肝性腦病發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明，仍以氨中毒學(xué)說為核心，其中由腸道細(xì)菌產(chǎn)氨增多是導(dǎo)致肝性腦病發(fā)生的一項(xiàng)重要因素[3]，本研究對失代償期肝硬化患者在常規(guī)保肝藥物基礎(chǔ)上加用利福昔明后對肝腎功能、血氨等結(jié)果進(jìn)行研究分析，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料 選取2020年7月-10月期間在我院住院治療的失代償期乙型肝炎肝硬化（合并肝性腦?。┗颊邽檠芯繉ο?。入選患者共25例，男性19例，女性6例，年齡范圍36-84歲，平均年齡為（56.32±9.66）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合（2019年版）慢性乙型肝炎防治指南中乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)及肝硬化肝性腦病診療指南（2018年）中肝性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有肝性腦病誘發(fā)因素，存在定向障礙、精神紊亂等中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害表現(xiàn)，血氨高于正常值，肝功能指標(biāo)異常，根據(jù)West-Haven HE分級標(biāo)準(zhǔn)，其中1級15例，2級8例，3級2例。排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神或心理疾病病史，其他腦部疾病導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損，使用乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸、雙歧桿菌、其他類抗生素等藥物治療的患者，高蛋白飲食的患者，依從性差的患者。

1.2方法 所有入選病人在常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上均服用利福昔明（200mg/粒，400mg/次），一日兩次，治療療程為14天；所有病人在服藥期間禁高蛋白飲食。

1.3觀察指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室檢查：分別在治療前、治療第3、7、14天抽取患者靜脈血送至檢驗(yàn)科檢測血氨濃度、肝功能、腎功能。并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理均采用Graphpad Prism 9.0.0統(tǒng)計(jì)分析并作圖，計(jì)量資料用（±s）表示，組間計(jì)量資料用One-way ANOVA檢驗(yàn)，P＜0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1利福昔明治療后患者Child-Pugh分級的變化 25例納入患者中，利福昔明治療后，3位患者由Child-Pugh B級改善為Child-Pugh A級，4位Child-Pugh C級患者轉(zhuǎn)變?yōu)镃hild-Pugh B級，說明利福昔明有助于改變肝硬化患者的Child-Pugh分級情況，對病情改善有一定的幫助。見圖1。

2.2利福昔明改善血氨水平 患者服用利福昔明治療后的第3天血氨，第7天血氨及第1 4天血氨均較治療前顯著下降（P＜0.05）；相比治療前，第3天下降47.6%，第7天下降為53.6%，第14天下降為63.3%。見圖2。

不同Child-Pugh分級，在應(yīng)用利福昔明治療后的第3天血氨，第7天血氨及第14天血氨均較治療前顯著下降。見表1。

表1 利福昔明對不同Child-Pugh分級血氨的影響

2.3利福昔明治療對肝功能的影響 經(jīng)過利福昔明治療后，與治療前相比，利福昔明在治療第14天能夠改善白蛋白（ALB）水平（P＜0.05）；并且從第3天-第7天，利福昔明明顯改善了天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）的表達(dá)水平（P＜0.0001）；而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及總膽紅素（TBIL）的表達(dá)水平?jīng)]有明顯變化。見圖3。

2.4利福昔明治療對腎功能的影響 在服用利福昔明治療后，與治療前相比，肝硬化失代償期患者的尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）表達(dá)水平變化無差異。見圖4。

2.5不良反應(yīng) 所有患者均可耐受，無明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)。

3 討論

肝性腦病是一種嚴(yán)重影響肝硬化患者生活及生存質(zhì)量的并發(fā)癥，對于肝性腦病的發(fā)生機(jī)制目前仍未完全闡明，包括氨中毒學(xué)說，細(xì)菌感染與炎性反應(yīng)，γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)與假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說，其中氨中毒學(xué)說是目前認(rèn)為最主要的發(fā)病機(jī)制，血氨與肝性腦病的形成存在緊密關(guān)聯(lián)。氨的形成主要來源于腸道，而肝臟是氨的轉(zhuǎn)化場所[4]，正常情況下存在腸-肝軸平衡，當(dāng)發(fā)生肝硬化時門靜脈壓力的增高使胃腸道血流形成一種高動力循環(huán)狀態(tài)，致使腸道黏膜發(fā)生病理性改變，進(jìn)而使腸道機(jī)械屏障發(fā)生改變，腸道黏膜的通透性增加[5]，降低了腸道的保護(hù)功能，增加了腐敗菌等有害菌的黏附，從而造成細(xì)菌分解蛋白質(zhì)增多而使血氨升高，加上肝臟轉(zhuǎn)化氨的能力降低，最終導(dǎo)致血氨的進(jìn)一步升高。

長期以來，治療肝性腦病的藥物包括不吸收雙糖、支鏈氨基酸、抗生素等，這些藥物的單一或聯(lián)合使用對于降低血氨都具有明顯效果?？股刂械男旅顾?、巴龍霉素、甲硝唑雖然對于治療肝性腦病具有效果，但是它們本身所造成的副作用限制了在肝病病人中的長期使用[6]。利福昔明是利福霉素SV的半合成衍生物，是一種廣譜抗生素，它的主要特點(diǎn)就是抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，可作用于革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、需氧菌、厭氧菌。它作為一種腸道抗生素，口服不易被胃腸道吸收，僅在腸道達(dá)到較高的藥物濃度，其血藥濃度幾乎可以忽略，發(fā)生全身不良反應(yīng)的危險性很低，不僅可以用來治療旅行者腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸憩室、克羅恩病，還可以控制腸道產(chǎn)氣以及作為腸道手術(shù)前后的預(yù)防性用藥，而且利福昔明越來越多的應(yīng)用于肝性腦病患者，它可以抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)氨從而降低肝性腦病患者血氨濃度。此外，利福昔明已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)作為肝性腦病的治療用藥?，F(xiàn)有的研究資料表明利福昔明與乳果糖、乳梨醇、新霉素在治療肝性腦病方面具有相似的效果，但是就安全性和耐受性而言利福昔明具有更大優(yōu)勢[7]。

本研究結(jié)果表明，利福昔明可在短期內(nèi)有效降低肝硬化患者的血氨濃度，相比治療前，服藥后第3天血氨下降47.6%，第7天下降53.6%，第14天下降63.3%，且第3天血氨下降最為明顯。利福昔明作為非氨基糖苷類抗生素，它通過不可逆的結(jié)合細(xì)菌DNA-依賴RNA聚合酶的β-亞單位來抑制細(xì)菌RNA的合成[8]。國外一項(xiàng)研究表明，在肝硬化小鼠動物實(shí)驗(yàn)中，利福昔明可以抑制細(xì)菌的過度生長并降低內(nèi)毒素，從而降低血氨和腦氨水平，改善腦水腫和肝性腦病[9]；另一項(xiàng)研究顯示在非酒精性脂肪性肝炎患者接受利福昔明28天治療后，血漿內(nèi)毒素水平得到抑制，其可能機(jī)制就是利福昔明可以通過抑制腸道細(xì)菌尤其是革蘭氏陰性菌來降低內(nèi)毒素[10]。利福昔明能降低內(nèi)毒素水平，下調(diào)IL-6和TNF-α，降低肝細(xì)胞及Kupffer細(xì)胞的凋亡比例，繼而改善肝損害[11]。肝性腦病患者存在腸道菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致血氨升高，出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥及肝功能損害[12]，而利福昔明能夠減少細(xì)菌的形成，降低內(nèi)毒素，改善肝損害。國外一項(xiàng)研究通過Child-Pugh及MELD評分的評估證明利福昔明可改善肝臟疾病的嚴(yán)重程度[13]。在一項(xiàng)利福昔明與氯四環(huán)素治療腸道細(xì)菌過度生長的對照研究中，結(jié)果顯示僅在7天治療時間內(nèi)利福昔明相比氯四環(huán)素能明顯改善腸道細(xì)菌過度生長[14]。本研究顯示利福昔明治療1周后血氨明顯下降，這與利福昔明抑制腸道細(xì)菌過度生長的動力學(xué)一致。

綜上所述，利福昔明可以降低血氨濃度而且能在短期達(dá)到治療效果，改善肝功能，因此臨床上可采用利福昔明治療肝性腦病。但是利福昔明的長期療效如何以及長期服用是否存在潛在的風(fēng)險需要進(jìn)一步研究。