血清神經(jīng)特異性烯醇化酶與表觀擴(kuò)散系數(shù)值評(píng)估晚期非小細(xì)胞肺癌化療療效的價(jià)值

王薇薇，王大慶

（衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北衡水 053000）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要病理類型，其發(fā)病率占肺癌總數(shù)的80%[1]。因NSCLC早期缺乏特異性表現(xiàn)，早期檢出率較低，超過40%患者被確診時(shí)已處于晚期，失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[2]?；熓荖SCLC重要的治療方法，近年隨著臨床技術(shù)進(jìn)步，靶向治療和免疫治療被逐漸應(yīng)用于臨床，并使患者獲得顯著生存效益。但臨床報(bào)道顯示，其療效存在個(gè)體差異，有關(guān)其臨床應(yīng)用仍存爭(zhēng)議，而以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療仍是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[3]。因此，對(duì)晚期NSCLC化療療效進(jìn)行早期預(yù)判將有助于優(yōu)化治療方案、改善患者預(yù)后。既往研究顯示，血清神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）在NSCLC中異常表達(dá)，而表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值與NSCLC腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4]。既往也有報(bào)道認(rèn)為，ADC值有助于判斷患者預(yù)后[5]。因此，推測(cè)血清NSE與ADC值可能有助于療效判斷。為驗(yàn)證這一觀點(diǎn)，本研究收集80例晚期NSCLC患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年12月衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院收治的80例晚期NSCLC患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)化療效果的不同分為觀察組[35例，客觀緩解（ORR）]和對(duì)照組（45例，非ORR）。觀察組患者中男性20例，女性15例；年齡31～74歲，平均年齡（55.68±14.27）歲；體力狀況評(píng)分（PS）：0～1分23例，2分12例；類型：鱗癌18例，腺癌17例。對(duì)照組患者中男性27例，女性18例；年齡28～75歲，平均年齡（56.02±15.57）歲；PS評(píng)分：0～1分29例，2分16例；類型：鱗癌23例，腺癌22例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》[6]中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)病理活檢證實(shí)為Ⅲb～Ⅳ期NSCLC；②患者均為首次接受抗腫瘤治療，采用含鉑類雙藥治療方案；③年齡＞18歲，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①癌癥復(fù)發(fā)患者；②合并有嚴(yán)重心肺基礎(chǔ)疾病或肝腎功能嚴(yán)重不全者；③PS評(píng)分≥3分者；④對(duì)治療藥物不耐受，而未完成2周期治療者。

1.2 治療方法 給予患者長(zhǎng)春瑞濱（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067722，規(guī)格：1 mL∶10 mg）治 療，25 mg/m2，第1天、第8天使用；或給予患者紫杉醇（廣東星昊藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20178012，規(guī)格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2，第1天使用；或給予患者吉西他濱（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093404，規(guī)格：1.0 g/支）1.0 g/m2，第1天、第8天使用；或給予患者多西他賽（四川匯宇制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193016，規(guī)格：1 mL∶20 mg）75 mg/m2，第1天使用；或給予患者培美曲塞（德州德藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080230，規(guī)格：0.5 g/支）500 mg/m2，第1天使用。上述藥品用藥周期均為21 d，均采用靜脈滴注。所有患者均聯(lián)合應(yīng)用順鉑（齊魯制藥海南有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652，規(guī)格：10 mg/支）75 mg/m2，第1天使用，1 d為1個(gè)周期。所有患者均至少完成2個(gè)周期治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①記錄分析患者化療效果。在完成2個(gè)周期治療后參照實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)記錄治療效果[7]。完全緩解（CR）：原發(fā)病灶完全消失，并維持4周；部分緩解（PR）：病灶減少＞50%，且維持4周；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤直徑增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。疾病穩(wěn)定（SD）：介于PR與PD間。ORR=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)是否達(dá)到ORR將患者分為兩組，其中觀察組達(dá)到ORR，對(duì)照組未達(dá)到ORR標(biāo)準(zhǔn)。②比較兩組患者血清NSE水平和ADC值。分別在治療前和治療后（完成2個(gè)周期治療）采集患者空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機(jī)[上海力申科學(xué)儀器有限公司，滬食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2010第1410520號(hào)，型號(hào)：Neofuge 1600R]以2 000 r/min離心10 min，取上清液送檢。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清NSE水平。采用MRI[德國(guó)西門子公司，國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2012第3281978號(hào)，型 號(hào)：MAGNETOM Verio 3.0T]，配18通 道 高 分辨相控陣線圈進(jìn)行檢查。檢查時(shí)患者取仰臥位，自雙肺尖至膈肌進(jìn)行掃描，參數(shù)見表1。在MRI工作站對(duì)MRI圖像進(jìn)行后處理，勾畫腫瘤原發(fā)病灶感興趣區(qū)（ROI），測(cè)量ADC值，連續(xù)測(cè)量3次，取平均值，計(jì)算治療前后變化幅度。③分析血清NSE和ADC值判斷化療療效的價(jià)值。

表1 MRI掃描參數(shù)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者操作特征曲線（ROC）分析，結(jié)果以曲線下面積（AUC）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 晚期NSCLC患者化療結(jié)果分析 80例患者中28例接受長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療，18例接受紫杉醇聯(lián)合順鉑治療，14例接受吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，12例接受多西他賽聯(lián)合順鉑治療，8例接受培美曲塞聯(lián)合順鉑治療。經(jīng)2周期治療，無CR病例，PR者35例，SD者34例，PD者11例。ORR=43.75%。

2.2 兩組患者血清NSE水平和ADC值比較 兩組患者治療后血清NSE水平低于治療前，ADC值高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療前血清NSE水平和ADC值低于對(duì)照組，治療后血清NSE水平低于對(duì)照組，ADC值高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者治療前后血清NSE和ADC值變化幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清NSE水平和ADC值比較（x）

2.3 血清NSE和ADC值判斷化療療效的價(jià)值分析 分別以治療前、治療后血清NSE和ADC值及治療前后血清NSE和ADC值變化幅度為檢驗(yàn)變量，以是否達(dá)到ORR為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清NSE和ADC值對(duì)判斷臨床療效具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值（P＜0.05），見表3、圖1、圖2。

圖1 血清NSE判斷化療療效的ROC曲線

圖2 ADC值判斷化療療效的ROC曲線

表3 血清NSE和ADC值判斷化療療效的ROC分析結(jié)果

3 討論

化療作為目前晚期NSCLC主要治療方法已在臨床廣泛應(yīng)用，而含鉑類雙藥抗腫瘤治療在晚期NSCLC中優(yōu)勢(shì)顯著，不僅能使患者獲得良好的生存效益，且安全性高，備受臨床關(guān)注[8]。因此，衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院根據(jù)患者治療耐受性、機(jī)體狀況、藥物敏感性等因素個(gè)體化選擇化療藥物，將含鉑類雙藥化療方案作為晚期NSCLC患者的一線治療藥物，治療結(jié)果顯示，ORR達(dá)43.75%，與既往報(bào)道相近[9]，提示雙藥聯(lián)合抗腫瘤有效。但雙藥聯(lián)合抗腫瘤效果仍有提升空間。因此，通過對(duì)治療效果進(jìn)行早期預(yù)測(cè)以指導(dǎo)臨床干預(yù)成為優(yōu)化治療方案和改善預(yù)后重要研究方向。

NSE作為烯醇化酶的異構(gòu)體，在糖酵解過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，近年來有關(guān)其與NSCLC關(guān)系的報(bào)道逐漸增多，NSE水平與腫瘤細(xì)胞惡性程度和腫瘤侵襲性密切相關(guān)[10]。因而檢測(cè)治療前血清NSE水平將有助于判斷化療療效和患者預(yù)后。本研究結(jié)果也證實(shí)，治療前血清NSE水平判斷ORR的敏感度達(dá)0.941，提示早期檢測(cè)血清NSE有助于判斷化療療效，這有助于優(yōu)化治療方案，提高療效。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療前后血清NSE變化幅度對(duì)判斷療效具有較高準(zhǔn)確性，這可能是因血清NSE變化水平可反映患者對(duì)化療治療的敏感度，變化幅度越大，提示化療抗腫瘤作用越顯著。

本研究還顯示，ADC值也有助于判斷晚期NSCLC化療療效。ADC值是擴(kuò)散加權(quán)成像的量化指標(biāo)，在開始化療前腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整、細(xì)胞間隙小，無明顯水分子運(yùn)動(dòng)，因此ADC值較低。而在化療開始后，腫瘤細(xì)胞膜被破壞，細(xì)胞間隙增大，水分子運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，使ADC值增加[11]。因此，ADC值變化幅度有助于判斷化療療效，本研究結(jié)果也顯示，其判斷療效的敏感度為0.882。但ADC值與腫瘤分化程度具有顯著相關(guān)性，低分化腫瘤細(xì)胞有絲分裂速度快，腫瘤病變具有多形性，使治療前ADC值越小，而這增加了腫瘤惡性程度，反而影響化療療效和預(yù)后。因此，有學(xué)者提出治療前ADC值可能對(duì)判斷療效和預(yù)后價(jià)值有限[12]。而監(jiān)測(cè)晚期NSCLC患者化療期間ADC值變化水平，可為早期預(yù)測(cè)療效提供依據(jù)，進(jìn)而調(diào)整高風(fēng)險(xiǎn)人群治療方案，以使患者獲得更好的生存效益。本研究也顯示，治療期間ADC值變化幅度判斷療效的敏感性優(yōu)于治療前ADC值，提示動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ADC值，計(jì)算其變化幅度可能更有助于判斷療效，指導(dǎo)臨床。

綜上所述，含鉑類雙藥化療治療晚期NSCLC有效，監(jiān)測(cè)血清NSE與ADC值水平有助于判斷療效，指導(dǎo)臨床。