麻黃附子細(xì)辛湯治療嗜睡癥的臨床療效及藥理作用分析

保澤慶，彭孝鵬，吳偉斌，劉 慧，楊 澄

（1.肇慶醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥理教研室，廣東肇慶 526020；2.肇慶醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，廣東肇慶 526020）

嗜睡癥是一種神經(jīng)功能性疾病，機(jī)體未受藥物、疾病、睡眠不足等影響，也無精神或心理異常，但出現(xiàn)白天睡眠過多、時(shí)時(shí)想睡、睡眠時(shí)間延長等癥狀，且持續(xù)超過1個(gè)月[1]。該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與自身免疫、大腦神經(jīng)遞質(zhì)傳遞異常等有關(guān)，發(fā)病不受器質(zhì)性疾病影響，屬于功能性病癥[2]。臨床對(duì)該病缺乏特效治療方法，大多通過心理療法，避免消極、焦慮等負(fù)性情緒的影響，對(duì)于癥狀明顯者，多采用短期服用精神興奮類藥物，但該類藥物不適于長期使用，整體療效不能令人滿意。中醫(yī)認(rèn)為，本病屬“多寐”“嗜臥”等范疇，病位在心，涉及多個(gè)臟腑。睡眠與衛(wèi)氣循行密切相關(guān)，營衛(wèi)運(yùn)行失和是發(fā)病的根本病機(jī)，而痰、瘀、濕、濁等為主要病因，導(dǎo)致衛(wèi)陽被遏、循行失常，致陽氣虛衰，或素體陽氣虛弱，陽不制陰。因此，臨床辨證多屬衛(wèi)陽虛弱、陽不制陰證，在治療上應(yīng)重視調(diào)和衛(wèi)陽和營陰，以益氣溫陽為主[3]。麻黃附子細(xì)辛湯具有較好的溫腎助陽、益氣健脾作用，有助于恢復(fù)機(jī)體陰陽平衡、調(diào)和營衛(wèi)，并祛除血瘀、痰濕等病理產(chǎn)物，達(dá)到治病求本之效[4]。本研究進(jìn)一步分析麻黃附子細(xì)辛湯治療嗜睡癥的臨床療效及藥理作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年12月肇慶醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院收治的64例嗜睡癥患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組32例。觀察組患者中男性19例，女性13例；年齡31～80歲，平均年齡（43.21±10.75）歲；病程4～34周，平均病程（16.57±4.76）周。對(duì)照組患者中男性18例，女性14例；年齡30～82歲，平均年齡（43.59±11.14）歲；病程4～32周，平均病程（16.03±4.45）周。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)肇慶醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《疾病分類與代碼（ICD-10）應(yīng)用指導(dǎo)手冊(cè)》[5]中嗜睡癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主訴睡眠過多，白天反復(fù)磕睡，經(jīng)常出現(xiàn)自發(fā)性睡眠，持續(xù)＞3個(gè)月，伴隨較強(qiáng)情感性肌緊張，肌張力突然降低或消失，部分伴睡眠癱瘓、猝倒、入睡幻覺等癥狀；②符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)（第2版）》[6]中衛(wèi)陽虛弱、陽不制陰證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥見嗜臥、昏昏嗜睡、倦怠乏力、疲憊懶言、畏寒肢冷，面色晄白、精神不濟(jì)、健忘、脈沉細(xì)無力，舌淡苔?。虎鄱鄬?dǎo)睡眠圖檢查顯示睡眠潛伏時(shí)間＜10 min，快速動(dòng)眼睡眠（REM）潛伏時(shí)間＜20 min，連續(xù)兩次及以上睡眠均在REM期開始；④Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分[7]＞9分；⑤不存在精神、行為、心理等方面障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病；②近期有重大精神或心理創(chuàng)傷史；③存在酒精、藥物濫用史；④合并嚴(yán)重精神疾病者；⑤入組前2周內(nèi)服用過相關(guān)治療藥物；⑥對(duì)本研究所用藥物過敏。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予常規(guī)西藥治療，采用莫達(dá)非尼（Lafon制藥公司，國藥準(zhǔn)字H2001244567，規(guī)格：100 mg/粒）口服治療，初始劑量100 mg/次，1 d/次，睡前1.5 h服用；4～5 d后觀察患者嗜睡癥狀變化情況，無明顯不適者可增量至200～400 mg/次，1 d/次，連續(xù)治療12周。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用麻黃附子細(xì)辛湯加減，組方：生麻黃6 g，細(xì)辛3 g，制附子30 g，補(bǔ)骨脂30 g，熟地黃24 g，丹皮10 g，澤瀉10 g，茯苓10 g，桂枝12 g，山茱萸12 g，山藥12 g，威靈仙12 g，干姜15 g，益智仁15 g，甘草6 g。1劑/d，加500 mL清水浸泡30 min，先煎煮附子30 min，再加入其他藥物煎煮30 min，早晚各煎煮1次，每次取汁150 mL，溫服，共治療12周。兩組患者均治療12周后評(píng)價(jià)療效，治療期間囑患者規(guī)律作息，清淡飲食，嚴(yán)禁飲酒、食用辛辣刺激性食物，多進(jìn)行戶外有氧運(yùn)動(dòng)。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者臨床療效。顯效：嗜睡癥狀基本消失，睡眠6～7 h/d，可在短時(shí)間內(nèi)叫醒，醒后精神狀態(tài)良好，情緒狀態(tài)控制良好，無反應(yīng)遲鈍、易怒、頭痛等情況發(fā)生；有效：仍有輕度嗜睡癥狀，睡眠7～9 h/d，醒后精神尚可，可伴隨輕度不良情緒，但能夠控制，無反應(yīng)遲鈍、易怒、頭痛等情況；無效：嗜睡癥狀無明顯改善，每日睡眠超過9 h，醒后精神狀態(tài)不佳，情緒控制不良，常伴隨反應(yīng)遲鈍、易怒、頭痛等癥狀[8]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者ESS評(píng)分及睡眠時(shí)間。根據(jù)8種情況下有無打盹、磕睡進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)分為0～3分，得分與嗜睡程度呈正相關(guān)，若總分超過9分視為存在嗜睡情況；記錄治療前后睡眠時(shí)間。③比較兩組患者焦慮自評(píng)量表（SAS）和抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分。兩者均為20項(xiàng)，總分×1.25得到標(biāo)準(zhǔn)分，前者以50分為臨界值，后者以53分為臨界值，得分均與焦慮、抑郁程度呈正相關(guān)[9]。④比較兩組患者中醫(yī)證候積分。證候積分包括倦怠嗜臥、畏寒肢冷、精神疲憊、面色晄白等，按照等級(jí)分為無（0分）、輕（1分）、中（2分）、重（3分），評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重[10]。⑤比較兩組患者健康狀況調(diào)查簡表（SF-36）評(píng)分。共分為8項(xiàng)，包括生理機(jī)能、生理角色、心理健康狀況、心理角色、軀體疼痛、社會(huì)功能、活力、主觀健康狀況等，每項(xiàng)最高100分，得分均與生活質(zhì)量呈正比[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后ESS評(píng)分及睡眠時(shí)間比較 兩組患者治療后ESS評(píng)分明顯低于治療前，睡眠時(shí)間短于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后ESS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，睡眠時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后ESS評(píng)分及睡眠時(shí)間比較（x）

2.3 兩組患者治療前后SAS及SDS評(píng)分比較 兩組患者治療后SAS評(píng)分、SDS評(píng)分明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后SAS及SDS評(píng)分比較（分，x）

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療后倦怠嗜臥、畏寒肢冷、精神疲憊、面色晄白等中醫(yī)證候積分明顯低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，x）

2.5 兩組患者治療后SF-36評(píng)分比較 觀察組患者治療后生理機(jī)能、生理角色、心理健康狀況、心理角色、軀體疼痛、社會(huì)功能、活力、主觀健康狀況等SF-36評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療后SF-36評(píng)分比較（分，x）

3 討論

嗜睡癥是一種功能性疾病，無明顯誘因，臨床表現(xiàn)為嗜睡、時(shí)時(shí)欲睡等癥狀。該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，西醫(yī)研究認(rèn)為，可能由大腦睡眠覺醒調(diào)節(jié)功能障礙、大腦邊緣系-下丘腦-腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)失調(diào)等所致[12]。西醫(yī)對(duì)該病缺乏特效治療手段，多從精神心理干預(yù)、短期用藥方面入手治療。通過避免負(fù)性心理情緒及精神刺激、改善作息習(xí)慣、調(diào)整飲食等，引導(dǎo)患者養(yǎng)成健康睡眠習(xí)慣，有助于改善嗜睡癥狀。對(duì)于嗜睡較為嚴(yán)重者，短期服用藥物有助于控制病情，但停藥后復(fù)發(fā)率高，根治效果差，整體療效不佳。

中醫(yī)對(duì)該病有豐富理論及治療經(jīng)驗(yàn)，營衛(wèi)失和、陰陽失調(diào)為發(fā)病之本。營衛(wèi)二氣是人體活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉枺拱胄杏陉?，形成人體寤寐節(jié)律[13]。若衛(wèi)氣滯留陰分，衛(wèi)陽被遏，則營衛(wèi)二氣循行失常，衛(wèi)陽不能按時(shí)出于陰分。而素體衛(wèi)陽虛弱，可使陽不制陰，機(jī)體陰陽失調(diào)，營陰偏盛，也可發(fā)病為本?？偨Y(jié)這一病機(jī)特點(diǎn)，營衛(wèi)運(yùn)行失常、陰陽失調(diào)、陰盛陽衰是引起本病的關(guān)鍵，而痰濕、血瘀等病邪阻滯衛(wèi)陽，是主要病因。臨床治療當(dāng)以調(diào)和營衛(wèi)為主，重視益氣溫陽，恢復(fù)陰陽平衡，才能恢復(fù)正常體寤寐節(jié)律[14]。

中藥附子為回陽救逆第一藥，是重要的溫陽藥物。本研究使用麻黃附子細(xì)辛湯，在此基礎(chǔ)上加味，意在提升溫陽助陽、兼顧祛邪之力。方中麻黃解表散寒、宣肺平喘；制附子溫腎助陽、振奮陽氣；兩藥相伍，助陽解表，一則可開瀉皮毛，驅(qū)邪外出，一則可補(bǔ)火助陽，鼓邪于外；細(xì)辛祛風(fēng)散寒，既可助麻黃增強(qiáng)解表之力，又可助附子溫煦、鼓動(dòng)腎中真陽[15]。在此基礎(chǔ)上，輔以威靈仙祛風(fēng)濕、化痰濕、通經(jīng)絡(luò)；干姜溫煦中焦、溫中散寒、促進(jìn)脾運(yùn)；茯苓、澤瀉健脾滲濕、利水滲濕；丹皮活血化瘀、清熱涼血；桂枝助陽化氣、溫通經(jīng)脈；山茱萸、熟地黃補(bǔ)益肝腎、滋陰補(bǔ)血；山藥、益智仁有補(bǔ)脾養(yǎng)胃、溫脾暖腎；補(bǔ)骨脂溫腎助陽、溫脾止瀉；甘草有補(bǔ)脾益氣、調(diào)和藥性。全方重在溫陽益氣，兼顧化瘀、祛濕、化痰，從而改變機(jī)體陽氣不足、氣血不足的問題，恢復(fù)營衛(wèi)調(diào)和、陰平陽秘，達(dá)到治療嗜睡的目的[16]。附子可增強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量等強(qiáng)心作用，還可抗組織缺血，擴(kuò)張血管，增加心肌及全身組織的血液供應(yīng)。麻黃中含有麻黃堿，易于通過血腦屏障，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，繼而興奮大腦皮層和皮層下中樞，使得精神興奮、防止嗜睡，調(diào)整睡眠狀態(tài)。細(xì)辛也可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，并能抗炎及抗變態(tài)反應(yīng)。細(xì)辛與麻黃合用，對(duì)肥大細(xì)胞脫顆粒有顯著抑制作用，且對(duì)免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的組胺釋放有抑制作用。此外，還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，升高血液中CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比，降低CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，調(diào)整CD4+/CD8+比值。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療有效率明顯高于對(duì)照組，治療后ESS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，睡眠時(shí)間短于對(duì)照組。這一結(jié)果證實(shí)麻黃附子細(xì)辛湯治療嗜睡后，臨床療效被有效提升，改善睡眠作用良好。本方充分發(fā)揮溫煦臟腑、振奮心陽、暖腎暖脾的功效，促進(jìn)陰陽調(diào)和、改善臟腑功能，從而有效恢復(fù)睡眠節(jié)律，提高夜間睡眠質(zhì)量，改善嗜睡狀態(tài)[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后SAS評(píng)分、SDS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，治療后倦怠嗜臥、畏寒肢冷、精神疲憊、面色晄白等中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組；治療后生理機(jī)能、生理角色、心理健康狀況、心理角色、軀體疼痛、社會(huì)功能、活力、主觀健康狀況等SF-36評(píng)分明顯高于對(duì)照組。這說明麻黃附子細(xì)辛湯在提高嗜睡癥治療效果、恢復(fù)睡眠質(zhì)量的同時(shí)，能間接調(diào)整心理狀態(tài)，減輕心理負(fù)擔(dān)，緩解負(fù)性情緒，并提高生活質(zhì)量[18]。

綜上所述，麻黃附子細(xì)辛湯治療嗜睡癥的臨床療效確切，符合中醫(yī)調(diào)和營衛(wèi)、平衡陰陽的理論特點(diǎn)，有效緩解嗜睡癥狀，減輕中醫(yī)證候，提高生活質(zhì)量，值得臨床使用。