奧希替尼致罕見的中毒性表皮壞死松解癥1例

劉秀坤,馬 雷,陳 雷,沈 芳

0 引言

奧希替尼為第3代不可逆的酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)，可抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)特異性突變的非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)腫瘤的生長(zhǎng)，被批準(zhǔn)作為EGFR突變的晚期NSCLC的一線治療藥物。其導(dǎo)致的皮膚毒性很常見[1-2]，但導(dǎo)致的中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis,TEN)罕見，現(xiàn)報(bào)道1例奧西替尼導(dǎo)致的TEN。

1 病例資料

患者，女，58歲，因“確診左肺鱗癌1月余，全身多發(fā)皮疹1周”于2021年4月18日收治入院?；颊呷朐呵?月余因咳嗽、咳痰及頭痛在我院確診左肺鱗癌伴腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，頭部姑息性放療1療程出院。肺癌基因檢測(cè)顯示EGFR 19外顯子非移碼缺失性突變，在醫(yī)生與患者家屬充分溝通的情況下，于2021年3月29日開始口服奧希替尼靶向治療，每次80 mg，每日1次。服用約14 d后，患者頸部、胸部首先出現(xiàn)紅斑，伴明顯瘙癢，后皮損進(jìn)行性加重，予口服西替利嗪及外用鹵米松乳膏效果不佳，為進(jìn)一步診治收住我院呼吸科。患者既往有腰椎間盤突出病史，無(wú)食物藥物過(guò)敏史。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏119次/min，呼吸20次/min，血壓138/91 mmHg。神志清，精神差，口腔黏膜糜爛，面部、頸部、前胸、后背、手臂、大腿、腹股溝等彌漫性多形性紅斑，無(wú)水皰。兩肺叩診音清，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音。心律齊，各瓣膜區(qū)聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查:2021年2月胸部CT提示左肺尖占位伴主動(dòng)脈弓左前旁、左鎖骨下小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2021年3月病理(左肺)結(jié)合HE及免疫組化染色結(jié)果顯示為鱗狀細(xì)胞癌。頭顱MR和骨骼ECT提示顱內(nèi)和多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。入院診斷：左肺鱗癌(T4N3M1c)ⅣB期；腰椎間盤突出。

治療經(jīng)過(guò)：結(jié)合患者用藥史及臨床表現(xiàn)，考慮患者皮損為藥物性皮損。完善相關(guān)檢查，予鹵米松乳膏外用和對(duì)癥支持治療。4月19日輔助檢查示：WBC 4.96×109/L，EO 6.9%，ALT 75 U/L，AST 37 U/L，ALP 273 U/L，UREA 2.3 mmol/L，CREA 57 μmol/L。4月20日，患者軀干部皮膚廣泛紅斑伴有水皰，部分水皰破裂，疼痛。皮膚科會(huì)診，加用潑尼松片(25 mg qd)、枸地氯雷他定和依巴斯汀口服，頭孢尼西抗感染，氫化可的松乳膏外用。4月21日，患者發(fā)熱，體溫最高39.7 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，送血培養(yǎng)，予退熱對(duì)癥處理及莫匹羅星軟膏外用。停用奧希替尼。4月22日，患者軀干、頸部、四肢及會(huì)陰部紅斑較前進(jìn)一步擴(kuò)大，紅斑基礎(chǔ)上有松弛性水皰、大皰，皰壁薄、皰液渾濁。背部、臀部可見大面積表皮剝脫、壞死，尼氏征陽(yáng)性(見圖1 A、1B)。滲出明顯，全身癢痛難忍。皮膚科再次會(huì)診，考慮患者為TEN。患者體重65 kg，參考Stevens-Johnson綜合征(SJS)/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識(shí)[3]，對(duì)于中重度SJS/TEN患者，可給予糖皮質(zhì)激素1.5～2 mg/(kg·d)，起始量(潑尼松當(dāng)量),免疫球蛋白推薦劑量400 mg/(kg·d)。潑尼松片調(diào)整為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(60 mg q12h，連續(xù)6 d)。4月23日，患者體溫恢復(fù)正常，但皮損進(jìn)一步加重。WBC 2.27×109/L，EO 0，肝腎功無(wú)明顯異常。因患者經(jīng)濟(jì)因素，治療上加用小劑量免疫球蛋白(2.5 g qd，連續(xù)6 d)。人體的皮膚表面有大量的表皮葡萄球菌，該患者患有肺癌，機(jī)體免疫力差，表皮廣泛剝脫，皮膚屏障破壞，極易發(fā)生感染并重癥化，醫(yī)生予利奈唑胺(0.6 g q12h)和頭孢哌酮舒巴坦(3 g q12h)控制感染，并請(qǐng)燒傷科協(xié)助換藥。4月24日，患者大面積表皮剝脫，伴有滲出，疼痛明顯，繼續(xù)皮膚換藥和鹽酸布桂嗪止痛。換藥方式主要是清創(chuàng)、氯己定消毒，待皮膚稍干燥，先用表皮生長(zhǎng)因子溶液噴在創(chuàng)面上，再用混合的磺胺嘧啶銀和濕潤(rùn)燒傷膏涂抹，接著凡士林紗布覆蓋創(chuàng)面，最后用紗布、棉墊和繃帶固定。4月28日，皮損較前減輕，甲潑尼龍逐漸減量(60 mg qd，連續(xù)5 d)。最終患者經(jīng)全身治療及多次換藥處理后，創(chuàng)面逐漸愈合(見圖1C、D)，住院26 d后患者好轉(zhuǎn)出院。

圖1 患者治療前后皮損情況注：A.頸部、胸部彌漫性暗紅色斑片，其上可見松弛性水皰、大皰，皰壁薄、皰液渾濁；B.背部、臀部大面積表皮壞死松解、脫落，糜爛面基底潮紅，滲出明顯；C.頸部、胸部皮損已完全消退，可見少許色素沉著；D.雙下肢皮膚糜爛面已痊愈，遺留片狀暗褐色鱗屑

2 討論

肺癌是男性發(fā)病率和死亡率第1位的癌癥，是女性發(fā)病率第3位和死亡率第2位的癌癥[4]。NSCLC約占肺癌的85%，主要包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌，由于早期癥狀不典型，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。在亞洲，有約50%的NSCLC患者發(fā)生EGFR基因突變[5]。針對(duì)EGFR基因突變的靶向治療得到了迅速發(fā)展。奧希替尼是第3代EGFR-TKI，適用于具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21(L858R)置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線治療。與第1、第2代EGFR-TKI相比，不僅療效顯著，而且安全性和耐受性更好[6]。皮膚不良反應(yīng)是奧希替尼常見的不良反應(yīng)，包括痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、瘙癢和甲溝炎等。研究顯示，接受奧希替尼治療的患者中，皮膚不良反應(yīng)大多數(shù)是輕微的(1或2級(jí))，3～4級(jí)皮疹不超過(guò)1%[2]。目前奧希替尼引起TEN的報(bào)道罕見，國(guó)內(nèi)僅報(bào)道了2例奧希替尼導(dǎo)致的TEN[7-8]，國(guó)外僅日本報(bào)道1例[9]。本患者為肺鱗癌伴腦轉(zhuǎn)移及多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，先行頭部姑息性放療1療程，在基因檢測(cè)示EGFR19外顯子非移碼缺失性突變后口服奧希替尼。服藥約14 d后出現(xiàn)多發(fā)紅斑，并進(jìn)行性加重。研究顯示，使用EGFR-TKI治療的患者，皮疹通常出現(xiàn)在EGFR-TKI治療開始的2周內(nèi)，因此，該患者用藥與皮疹有合理的時(shí)間關(guān)系[10-11]。該藥說(shuō)明書記載皮疹發(fā)生率為47%，而且國(guó)內(nèi)外也有奧希替尼致TEN的個(gè)別報(bào)道，日本藥品和醫(yī)療器械管理局早在2019年就警示奧希替尼相關(guān)TEN、SJS和多形性紅斑的不良反應(yīng)[12],因此本患者不良反應(yīng)符合奧希替尼已知的不良反應(yīng)。停藥和經(jīng)過(guò)治療后，患者癥狀減輕。患者發(fā)病前僅服用奧希替尼，TEN難以用其他病因來(lái)解釋。依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和檢測(cè)工作手冊(cè)》關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]，奧希替尼與TEN的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”，屬于嚴(yán)重不良反應(yīng)。

TEN與SJS同屬嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)，其表現(xiàn)類似，特征是表皮和黏膜脫落,但皮損分布不同。當(dāng)表皮受累面積>體表面積的30%，則認(rèn)為是TEN。該患者表皮受累面積已達(dá)體表面積的60%，屬于TEN。TEN嚴(yán)重威脅患者生命，死亡率高達(dá)14.8%，95%的TEN為藥物導(dǎo)致[14]。奧希替尼導(dǎo)致SJS/TEN的機(jī)制尚不明確，由于EGFR在皮膚上皮細(xì)胞中高度表達(dá)，EGFR-TKI阻斷表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路會(huì)干擾正常表皮的發(fā)育，導(dǎo)致異常的增殖、遷移和分化，引起皮膚黏膜毒性反應(yīng)[15-17]。Li等[18]分析認(rèn)為,EGFR-TKI的致死性皮膚毒性機(jī)制可能與表皮層損傷破壞皮膚物理屏障、毛囊損傷、皮膚穩(wěn)態(tài)破壞、炎癥和宿主免疫激活，以及放射治療有關(guān)。EGFR-TKI相關(guān)的 SJS/TEN 的發(fā)病機(jī)制還可能與其干擾了表皮分化和再上皮化，最終導(dǎo)致皮膚廣泛破壞有關(guān)[19]。此外，EGFR-TKI相關(guān)SJS/TEN的報(bào)道主要來(lái)自亞洲國(guó)家，種族和遺傳在其潛在的機(jī)制中也可能發(fā)揮作用[9]。EGFR-TKI誘導(dǎo)的 SJS/TEN機(jī)制需要進(jìn)一步闡明。

目前藥物導(dǎo)致的TEN尚缺乏明確的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，最佳治療方案仍然存在爭(zhēng)議。該患者經(jīng)過(guò)停用可疑藥物，全身使用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白，防治感染和對(duì)癥支持治療，精心的皮膚創(chuàng)面護(hù)理，衣服和床單清潔消毒等綜合治療，獲得痊愈。另外，該患者的成功治療還得益于多學(xué)科的協(xié)作以及患者與家屬的理解和配合。

綜上，本文報(bào)道了1例奧希替尼導(dǎo)致的TEN病例，目前在國(guó)內(nèi)屬于第3例報(bào)道。臨床治療中應(yīng)密切關(guān)注，做好用藥宣教，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。