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    雷替曲塞聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑在結(jié)直腸癌一線治療失敗后的臨床應(yīng)用對(duì)比研究

    2022-11-03 03:50:22郭志強(qiáng)殷麗玲冀俊琴
    實(shí)用藥物與臨床 2022年10期
    關(guān)鍵詞:伊立曲塞奧沙利

    郭志強(qiáng), 殷麗玲, 冀俊琴

    0 引言

    結(jié)直腸癌是臨床常見惡性腫瘤,全球2018年新增約140萬(wàn)結(jié)直腸癌患者,約70萬(wàn)例患者死亡,給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。手術(shù)雖然是目前治療結(jié)直腸癌患者最有效的手段,但研究表明,部分患者會(huì)發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,且由于結(jié)直腸癌早期診斷率較低,部分患者在確診時(shí)已處于晚期,腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法接受手術(shù)治療,因此,對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者,聯(lián)合化療及分子靶向治療等仍為主要治療方法[3-4]。臨床治療晚期結(jié)直腸癌通常以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案作為一線治療方法,但有研究顯示,晚期結(jié)直腸癌患者治療后復(fù)發(fā)率較高,因此,對(duì)于結(jié)直腸癌一線治療失敗的患者還需要選擇合理有效的二線治療方法[5-6]。雷替曲塞是抗代謝類葉酸類似物,可抑制胸苷酸合成酶,進(jìn)而抑制腫瘤活性。大量研究證實(shí),雷替曲塞治療惡性腫瘤效果良好,可有效延長(zhǎng)癌癥患者生存期[7-8]。本文以結(jié)直腸癌一線治療失敗患者為研究對(duì)象,比較雷替曲塞聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑的臨床療效及安全性,以期為臨床治療結(jié)直腸癌患者選擇合理的二線治療方案提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 選取我院2018年1月至2020年1月收治的一線治療失敗的結(jié)直腸癌患者56例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組和B組,每組28例。納入標(biāo)準(zhǔn):①均經(jīng)病理組織學(xué)確診為結(jié)直腸癌,且不能行手術(shù)切除;②經(jīng)一線治療(FOLFIRI方案)無(wú)效或進(jìn)展者;③年齡≥18歲;④行為狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分為0~2分,預(yù)計(jì)總生存時(shí)間≥4個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)本研究所用治療方案不耐受者;②有其他惡性腫瘤病史者;③肝、腎功能嚴(yán)重障礙者。兩組患者性別、年齡、ECOG評(píng)分、轉(zhuǎn)移部位、原發(fā)癌部位、一線治療效果及一線治療效果持續(xù)時(shí)間等的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性,見表1。所有選取患者均自愿參加、配合本次研究,并均簽署知情同意書。本次研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

    1.2 方法 A組患者接受雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療:伊立替康(2 ml∶40 mg,Pfizer Australia Pty Ltd,HJ20160576),250 mg/m2,靜脈滴注30~90 min,第1天;雷替曲塞(2 mg,揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,H20213097),3 mg/m2,靜脈滴注15 min,第1天,伊立替康結(jié)束后2 h使用。B組患者接受雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療:奧沙利鉑(20 ml∶100 mg,山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司,H20213541)130 mg/m2,靜脈滴注2 h,第1天;雷替曲塞3 mg/m2,靜脈滴注15 min,第1天。治療21 d為1個(gè)周期,于治療3個(gè)周期后評(píng)估療效。

    1.3 觀察指標(biāo) 依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥協(xié)會(huì)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)CTC3.0版[9]記錄所有患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng),包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、疲勞乏力、食欲降低、口腔炎等。不良反應(yīng)分為0~I(xiàn)V度。隨訪記錄兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-free survival,PFS)和總生存期OS(Overall survival,OS);PFS為從治療開始到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間,OS為治療開始到患者全因死亡的時(shí)間;隨訪截至2021年12月。

    1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 于治療3個(gè)周期后,根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST1.1[10]評(píng)估治療效果,分為完全緩解(Complete response,CR)、部分緩解(Partial response,PR)、病情穩(wěn)定(Stable disease,SD)和進(jìn)展(Progressive disease,PD)。CR:可見腫瘤病灶完全消失且維持時(shí)間>4周;PR:病灶縮小≥1/2且維持時(shí)間>4周;SD:病灶縮小<1/3且維持時(shí)間>4周;PD:病灶擴(kuò)大或新發(fā)病灶。疾病控制率(Disease control rate,DCR)=CR+RP+SD,有效率(Response rate,RR)=CR+PR。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者臨床療效比較 所有患者均順利完成3個(gè)周期治療,其中A組患者CR 0例、PR 5例(17.86%)、SD 11例(39.29%)、PD 12例(42.86%),B組患者CR 0例、PR 6例(21.43%)、SD 12例(42.86%)、PD 10例(35.71%);A組和B組患者治療RR分別為17.86%、21.43%,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.113,P=0.737);A組和B組患者治療DCR分別為57.14%、64.29%,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.299,P=0.584)。見表2。

    表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

    2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者不良反應(yīng)以I~I(xiàn)I度為主,部分患者不良反應(yīng)為III度。A組患者腹瀉率高于B組患者(32.14%vs.7.14%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    表3 兩組患者不良反應(yīng)比較

    2.3 兩組患者預(yù)后情況比較 兩組患者隨訪時(shí)間4~21個(gè)月。A組患者中位PFS為8個(gè)月,1年P(guān)FS率為0.00%,中位OS為15個(gè)月,2年OS率為29.59%;B組患者中位PFS為8個(gè)月,1年P(guān)FS率為7.56%,中位OS為15個(gè)月,2年OS率為44.17%。兩組患者PFS和OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1、圖2。

    3 討論

    結(jié)直腸癌是消化道常見惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率較高,雖然外科手術(shù)切除可有效治療結(jié)直腸癌,然而部分患者、特別是晚期結(jié)直腸癌患者,由于轉(zhuǎn)移等原因,無(wú)法行手術(shù)切除[11]。目前,臨床治療晚期結(jié)直腸癌常使用化療、靶向治療等,西妥昔單抗、貝伐珠單抗等靶向治療藥物對(duì)惡性腫瘤患者的臨床療效已得到臨床研究肯定,可有效延長(zhǎng)患者生存期,但這類藥物費(fèi)用較高,大部分患者難以承受,因此在臨床中化療仍為主要治療手段[12]。5-FU聯(lián)合奧沙利鉑化療方案是一線治療結(jié)直腸癌患者主要方法,其中5-FU可有效抑制胸苷酸合成酶的活性來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成。臨床研究發(fā)現(xiàn),以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案可緩解結(jié)直腸癌患者病情進(jìn)展[13]。然而,也有部分患者接受一線治療無(wú)效或治療后病情再次進(jìn)展,對(duì)于這部分患者還需要接受二線治療,我國(guó)臨床上治療結(jié)直腸癌患者的二線治療方案常使用FOLFIRI方案,然而研究表明,F(xiàn)OLFIRI方案有效率較低,臨床療效不夠理想,無(wú)法有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[14]。此外,F(xiàn)OLFIRI方案中的5-FU在連續(xù)輸注時(shí)可能導(dǎo)致各種心血管不良事件、心肌缺血等,一線、二線方案連續(xù)使用5-FU可能增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。此外,F(xiàn)OLFIRI方案輸液時(shí)間較長(zhǎng),且患者需中心靜脈置管,臨床應(yīng)用不便[16]。因此,有必要尋求其他有效的二線治療方案。

    圖1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存曲線注:A組:雷替曲塞聯(lián)合伊立替康;B組:雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑

    圖2 兩組患者總生存曲線注:A組:雷替曲塞聯(lián)合伊立替康;B組:雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑

    既往研究報(bào)道,F(xiàn)OLFIRI方案二線治療結(jié)直腸癌患者的RR約為12.3%~13.33%[17-18]。結(jié)合本文結(jié)果,提示相比于FOLFIRI方案,雷替曲塞聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑治療一線治療失敗結(jié)直腸癌患者的臨床療效良好,兩種方案臨床治療效果相當(dāng)。分析其原因發(fā)現(xiàn),有研究報(bào)道,對(duì)于一線5-FU治療后疾病再次進(jìn)展的惡性腫瘤患者,二線治療中再次使用5-FU無(wú)法有效提高臨床療效,因此可能會(huì)導(dǎo)致FOLFIRI方案二線治療效果不佳[19]。而雷替曲塞也可有效抑制胸苷酸合成酶活性,且雷替曲塞進(jìn)入體內(nèi)后產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對(duì)胸苷酸合成酶的抑制效果更強(qiáng),在細(xì)胞內(nèi)留存時(shí)間較長(zhǎng),因此可有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成[20]。此外,本文分析兩種化療方案對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后情況的影響也表明,兩組患者PFS和OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示兩種化療方案延長(zhǎng)結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間的效果相當(dāng)。值得注意的是,A組患者1年P(guān)FS率為0.00%,其原因可能與本文所選樣本量較小有關(guān)。

    本文對(duì)兩組患者治療不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn),兩組患者不良反應(yīng)主要有中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、食欲下降、口腔炎等,兩組患者腹瀉率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腹瀉是伊立替康的主要?jiǎng)┝肯拗菩远靖狈磻?yīng),既往研究報(bào)道,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UDP-glcumnosyltcansferase,UGT1A1)基因多態(tài)性位點(diǎn)可能是影響伊立替康化療效果,導(dǎo)致患者發(fā)生腹瀉等不良反應(yīng)的重要原因[21-22]。使用伊立替康治療前進(jìn)行基因位點(diǎn)檢測(cè)可以篩查高危人群,預(yù)測(cè)伊立替康的嚴(yán)重不良反應(yīng),以指導(dǎo)臨床用藥。此外,應(yīng)用伊立替康時(shí),也應(yīng)密切關(guān)注其不良反應(yīng)情況,控制伊立替康用量,必要時(shí)需要及時(shí)服用藥物治療。本研究中兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)大多為I~I(xiàn)I度,患者可耐受,且未發(fā)生不良反應(yīng)相關(guān)死亡,提示兩種化療方案治療結(jié)直腸癌患者安全性均較良好。

    綜上所述,雷替曲塞聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑治療一線治療失敗的結(jié)直腸癌患者的臨床療效明確,可延緩患者疾病進(jìn)展,延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,且安全性良好,可考慮作為FOLFIRI方案治療失敗后的替代療法。

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