胰島素瘤臨床特征及與病理分級的關(guān)系分析

宋敏，李志臻，孟棟棟，任高飛，馬曉君

胰島素瘤是一種相對罕見的源自胰島 細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中大多數(shù)是良性的，只有極少數(shù)被確診為惡性[1]。胰島素瘤臨床表現(xiàn)多變且復(fù)雜，易被誤診為神經(jīng)系統(tǒng)、精神疾病及心血管系統(tǒng)疾病，因此需要提高對本病的認(rèn)識，做到早期診斷和早期治療。本研究擬分析胰島素瘤患者的臨床表現(xiàn)和腫瘤病理分級的關(guān)系，為臨床判斷胰島素瘤患者的預(yù)后提供依據(jù)。報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2011年1月至2019年2月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的術(shù)后病理確診的胰島素瘤患者49例，收集患者臨床資料，包括一般情況（性別、年齡、病程、低血糖發(fā)作時間和低血糖發(fā)作癥狀）、實驗室檢查結(jié)果[低血糖發(fā)作時的同步血糖、血清胰島素、C-肽水平、葡萄糖耐量試驗（OGTT）及饑餓試驗]、影像學(xué)檢查結(jié)果[經(jīng)腹超聲、電子計算機(jī)斷層掃描（CT）、胰腺灌注CT、磁共振（MRI）及內(nèi)鏡超聲（EUS）]及患者術(shù)后腫瘤大小、腫瘤病理分級（2010年WHO GEP-NENs分級標(biāo)準(zhǔn)，G1：ki-67≤2%；G2：ki-67 3%～20%；G3：ki-67＞20%）。

計算胰島素釋放指數(shù)（IRI），IRI=胰島素（mU/L）/（mg/dl），修正后IRI=胰島素（mU/L）×100/[血糖（mg/dl）-30]，判斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]：IRI≥0.3或修正后的IRI≥50提示胰島素可能性大，對血糖＜1.7 mmol/L的患者修正后的IRI賦值為100。

1.2 統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)采用SPSS軟件處理，計量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料49例患者中男24例，女25例，男女比為1∶1.04；年齡9～87歲，平均（46.3±14.6）歲，40～60歲患者28例（57.14%）；病程1周至14年，平均2.8年。

2.2 臨床表現(xiàn)43例（87.76%）出現(xiàn)典型的Whipple三聯(lián)征，低血糖癥狀發(fā)作時主要臨床表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、心慌、出汗、發(fā)抖、頭暈、寒顫、精神錯亂、癲癇發(fā)作甚至昏迷等；發(fā)作性精神異常、偏癱失語與意識障礙、發(fā)作性舞蹈病等也是其較罕見的首發(fā)癥狀。10例（20.41%）曾發(fā)生誤診，其中7例誤診為癲癇，1例誤診為左上腹痛，2例誤診為腦血管疾病。

2.3 實驗室檢查35例（71.43%）住院期間出現(xiàn)空腹或自發(fā)性低血糖，發(fā)作時血糖≤2.0 mmol/L的患者同步胰島素平均 值 為（26.23±16.90）mU/L，C肽（3.26±2.85）ng/ml，計算IRI為0.18～7.35，中位IRI水平0.99（0.36，1.63），修正后IRI為100.00～1 470.83、中位修正IRI水平120.78（100.00，561.08）；低血糖發(fā)作時血糖＞2.0 mmol/L者，胰島素 水 平（16.91±11.42）mU/L，C肽（2.44±1.03）ng/mL，計算IRI為0.14～1.29，中位IRI水平0.28（0.2，0.43），修正后IRI為33.33～504.84，中位修正IRI為89.81（56.55，150.17）。住院期間未發(fā)生自發(fā)性低血糖的14例患者均進(jìn)行OGTT試驗，其中4例在試驗過程中出現(xiàn)血糖＜2.8 mmol/L，余10例患者行72 h饑餓試驗，其中9例患者在試驗48h以內(nèi)出現(xiàn)低血糖，1例在試驗的58h出現(xiàn)低血糖癥狀。

2.4 影像學(xué)檢查49例均行腹部超聲檢查，陽性率18.36%（9/49）；CT檢查陽性率61.22%（30/49）；MRI檢查18例，陽性率55.56%（10/18）。3例影像學(xué)檢查陰性患者行術(shù)中超聲檢查，結(jié)合手法觸診準(zhǔn)確定位了腫瘤位置，為手術(shù)提供了依據(jù)。

2.5 治療49例患者均接受手術(shù)治療，術(shù)后低血糖癥狀均消失。術(shù)后病理分級G1期20例（40.8%），G2期29例（59.2%）。術(shù)后測腫瘤直徑大小為0.8～5.6 cm，平均1.91 cm。其中患者低血糖發(fā)作時≤2.0 mmol/L者，腫瘤直徑大小平均（2.29±1.23）cm；血糖＞2.0 mmol/L者，腫瘤直徑平均（1.47±0.67）cm。

2.6 臨床特點與病理分級和腫瘤大小相關(guān)分析G2期發(fā)作期血糖水平明顯低于G1期（P＜0.05），而血清胰島素、C肽水平較G1期升高（均P＜0.05）。G2期患者腫瘤體積較G1期略大，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 G1及G2期血糖、胰島素、C-肽及腫瘤體積比較

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，腫瘤大小與血漿胰島素水平呈正相關(guān)（r=0.345，P=0.015），與C肽水平呈正相關(guān)（r=0.297，P=0.038）；腫瘤病理分級與血漿血糖水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.354，P=0.013），而與C肽水平呈正相關(guān)（r=0.339，P=0.017）。

2.7 低血糖發(fā)作時血糖≤2.0mmol/L與＞2.0mmol/L者血清胰島素、C肽及腫瘤大小比較發(fā)作時血糖≤2.0 mmol/L組同步血清胰島素、C肽水平較血糖＞2.0 mmol/L組高，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），血糖≤2.0 mmol/L組瘤體直徑明顯大于血糖＞2.0 mmol/L組（P＜0.05），見表2。

表2 自發(fā)性低血糖時血糖與血漿胰島素、C肽、腫瘤大小比較

3 討論

胰島素瘤是最常見的功能性胰腺腫瘤，特征為低血糖發(fā)作時出現(xiàn)高胰島素水平，值得注意的是，高胰島素水平指的是相對于血糖而言，胰島素水平不適當(dāng)?shù)卦龈?，而非絕對值的增高。其發(fā)病原因尚不明確，可能與胰島素瘤相關(guān)的基因突變、染色體改變、表觀遺傳學(xué)改變及異常通路的激活等因素有關(guān)[4]。既往研究報道胰島素瘤可發(fā)生于任何年齡段，以青中年居多，女性發(fā)病率略高于男性[5-6]。本研究49例男女比例為1∶1.04，57.14%的患者年齡介于40～60歲。胰島素瘤患者常有典型的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)，易被誤診為反應(yīng)性低血糖、腦血管疾病、精神疾病及癲癇等[7]，臨床工作中應(yīng)提高對低血糖癥狀的認(rèn)識，對于不明原因的心悸、頭暈、意識障礙或行為異常，評估是否為低血糖所致，減少誤診發(fā)生。

美國ENDO成人低血糖癥診療指南指出，出現(xiàn)低血糖癥狀時血糖＜3.0mmol/L，胰島素≥3.0 U/ml（18 pmol/L），C肽≥0.6 ng/ml（0.2nmol/L），胰島素原≥5.0pmol/L，則支持內(nèi)源性高胰島素血癥[8]，空腹或低血糖發(fā)作時胰島素（mU/L）和血糖（mg/dl）比值＞0.3具有較大的診斷價值，多數(shù)胰島素瘤患者＞0.4，甚至＞1.0，但并非IRI＜0.3即可排除胰島素瘤的存在。若患者空腹血糖未見明顯降低或未觀察到自發(fā)性低血糖發(fā)生，可行72 h饑餓試驗。本研究中9例在試驗48h內(nèi)誘發(fā)低血糖發(fā)作，此外，14例完成糖耐量及同步胰島素釋放試驗的患者中僅4例出現(xiàn)低血糖值，10例未出現(xiàn)低血糖值，因此糖耐量試驗對診斷胰島素瘤的診斷價值有限。

腫瘤切除手術(shù)是胰島素瘤的主要治療方法，胰島素瘤的外科手術(shù)治愈率可達(dá)93%[9]，精準(zhǔn)的定位是避免發(fā)生術(shù)后糖尿病的重要措施。胰島素瘤瘤體往往較小，直徑在1～2.5 cm者占82%左右[10-11]，本研究49例瘤體直徑≤2 cm占71.43%，給定位診斷帶來很多困難。目前常用的術(shù)前定位方法包括腹部B超、CT、MRI、生長抑素受體顯像、內(nèi)鏡超聲及選擇性動脈鈣刺激靜脈采血（ASVS）等，術(shù)中可由手術(shù)醫(yī)師視診或觸診以及術(shù)中B超檢查來進(jìn)一步定位。本研究中影像檢查均陰性的3例患者行術(shù)中超聲檢查，結(jié)合手法觸診準(zhǔn)確定位了腫瘤位置，為手術(shù)提供了依據(jù)。研究報道，CT和MRI診斷符合率及平均檢出率相似[12]，但本研究中MRI檢查陽性率較既往研究偏低，可能與本研究樣本量相對較少有關(guān)。超過60%的胰島素瘤表面有生長抑素受體表達(dá)，利用核素標(biāo)記的生長抑素類似物可使腫瘤顯像，尤其是對胰島素瘤轉(zhuǎn)移的病例，能夠探查轉(zhuǎn)移灶、準(zhǔn)確分期、判斷能否手術(shù)切除。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在胰島素瘤中陽性表達(dá)率遠(yuǎn)高于正常胰島組織和無功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤，因此GLP-1受體顯像技術(shù)定位胰島素瘤的前景值得期待。

胰島素瘤是最常見的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNET），其次為胃泌素瘤。根據(jù)WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類和中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識，PNET病理分級可分為G1、G2及G3期。G1和G2腫瘤定義為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，為低度或中度惡性，對于G3腫瘤，建議使用低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）這一名稱，因為多項研究表明NET和NEC具有不同的分子機(jī)制，在治療上需要區(qū)別對待，預(yù)后和隨訪頻率也不同。本研究結(jié)果顯示，胰島素瘤病理分級與血糖水平呈負(fù)相關(guān)，與C肽水平呈正相關(guān)，即胰島素瘤患者的臨床表現(xiàn)與病理分級之間具有相關(guān)性，較低的血糖水平、較高的胰島素和C肽水平與較高的腫瘤WHO病理分級和較大的腫瘤體積有關(guān)，準(zhǔn)確的病理分級對判斷患者病情、評估預(yù)后具有重要的意義。對于該類患者的最佳隨訪間期尚不確定，接近1/3的患者術(shù)后10年內(nèi)復(fù)發(fā)，高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和高Ki-67陽性指數(shù)提示復(fù)發(fā)風(fēng)險高，應(yīng)在術(shù)后3～12個月復(fù)查1次，術(shù)后10年內(nèi)每6～12個月復(fù)查1次，若出現(xiàn)臨床癥狀隨時復(fù)查，隨訪內(nèi)容應(yīng)包括血清CgA和NSE，影像學(xué)檢查如B超、CT或MRI[13-15]。低?；颊叩碾S訪頻率可適當(dāng)降低。

綜上所述，胰島素瘤在臨床上屬于少見病，其典型的臨床表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征，因其低血糖癥狀表現(xiàn)復(fù)雜多樣，極易造成誤診或漏診，工作中需提高警惕。胰島素瘤患者的臨床表現(xiàn)與腫瘤WHO病理分級之間具有相關(guān)性，準(zhǔn)確的病理分級對判斷患者病情、評估預(yù)后具有重要的意義。