彌漫性軸索損傷臨床診療的研究進(jìn)展

張健，曲成斌，張永惠，洪楊

(1.中國醫(yī)科大學(xué)第七臨床學(xué)院 神經(jīng)外科，遼寧 撫順，113012；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 沈陽，110801)

彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury,DAI)是外力因素作用于腦實質(zhì)，使其受到巨大的位移或旋轉(zhuǎn)力導(dǎo)致的廣泛白質(zhì)-軸索損傷的創(chuàng)傷性疾病?；颊咧饕憩F(xiàn)為在受到巨大撞擊傷或高空墜落傷后在短時間內(nèi)出現(xiàn)意識障礙或原發(fā)性昏迷。DAI主要影響額葉和顳葉白質(zhì)、胼胝體和腦干的神經(jīng)元，引起這些部位相互連接的神經(jīng)元斷裂或功能障礙[1]，并造成損傷部位出現(xiàn)廣泛變性壞死、局灶性出血灶、軸突回縮球和小膠質(zhì)細(xì)胞簇。目前關(guān)于DAI的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但DAI主要的病理變化有軸突回縮球的形成、鈣離子通道的中斷、線粒體的斷裂以及運輸?shù)鞍椎淖兓?。根?jù)近年來的報道，DAI的病死率高達(dá)62%，且預(yù)后極差，因此,尋找新的DAI臨床診斷及治療方法勢在必行。

1 病因與損傷標(biāo)準(zhǔn)

DAI的發(fā)生與頭部創(chuàng)傷有關(guān)，主要涉及兩種機(jī)制。一種是直接暴力作用引起的損傷，突然發(fā)生的頭部運動在顱腔內(nèi)會產(chǎn)生一個作用力，會引起腦實質(zhì)的剪切傷和錯位傷，軸索纖維的剪切或錯位會導(dǎo)致軸索的嚴(yán)重?fù)p傷，造成DAI的發(fā)生；另一種是變速作用引起的，變速作用包括加速和減速作用，變速作用的持續(xù)時間對傷害類型具有決定性意義，持續(xù)時間相對較長的減速作用力將導(dǎo)致DAI，而持續(xù)時間較短的加速作用可能會通過橋接靜脈的剪切引起急性硬膜下血腫。除此之外，冠狀平面中的變速作用也與DAI的發(fā)生有關(guān)。DAI的損傷標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 彌漫性軸索損傷標(biāo)準(zhǔn)

2 DAI的診斷

2.1 影像學(xué)

2.1.1 電子計算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)

CT是TBI最常見的影像學(xué)診斷方式。雖然CT可以快速發(fā)現(xiàn)與軸索損傷相關(guān)的局灶性出血，但是CT對白質(zhì)纖維不顯影，僅能發(fā)現(xiàn)腦-灰白質(zhì)交界區(qū)、胼胝體和腦干等處出血灶，很難發(fā)現(xiàn)上述部位之外的損傷，特別是它們體積小或涉及針狀出血的時候。多數(shù)患者的CT圖像上并不能發(fā)現(xiàn)損傷或出血，CT表現(xiàn)通常與患者的臨床體征互不相符，呈現(xiàn)出一種假陰性結(jié)果，漏診率偏高，因此，臨床上CT一般不適用于DAI診斷。

2.1.2 磁共振成像(magnetic resonance Imaging,MRI)

MRI能夠準(zhǔn)確定位非出血性DAI病灶，T1加權(quán)呈低信號，T2加權(quán)呈高信號。當(dāng)合并出血時,雖然MRI上顯示不均勻，但能夠清晰區(qū)分水腫灶與出血灶[3]，特別適用于顱后窩和深部白質(zhì)的損傷。MRI對于小病灶和輕度DAI的假陰性結(jié)果仍然很高，此外，由于MRI操作時間較長，患者往往無法完成檢查。因此，必須在患者病情穩(wěn)定的情況下，確?；颊甙踩幕A(chǔ)上進(jìn)行，限制了危重DAI患者的早期應(yīng)用。

2.1.3 梯度回波-磁敏感加權(quán)成像(gradient recalled echo-susceptibility weighting imaging, GRE-SWI)

GRE-SWI是一種利用不同組織對磁敏感差異而成像的高分辨梯度回波成像的技術(shù)。多數(shù)的DAI呈彌漫性點狀出血灶，而常規(guī)MRI對點狀的出血灶敏感度差，但GRE-SWI卻對血紅蛋白代謝物，如高鐵血紅蛋白、亞鐵血紅蛋白、脫氧血紅蛋白和含鐵血黃素異常敏感[4]，研究發(fā)現(xiàn)，GRE-SWI能夠清楚地顯示灰白質(zhì)交界區(qū)、基底節(jié)、胼胝體、腦干散在點狀、斑片狀信號灶[4-5]，因此，GRE-SWI在腦外傷的評估、治療和判斷預(yù)后中具有重要作用，尤其適用于DAI的早期診斷。陳維娟等[6]發(fā)現(xiàn)SWI在分辨DAI患者出血灶數(shù)量上多于MR常規(guī)序列及CT顯示的病灶。雖然GRE-SWI對于發(fā)現(xiàn)腦輕微出血有一定價值，但是依舊無法和高血壓引起的輕微出血進(jìn)行區(qū)分，所以，進(jìn)一步改進(jìn)GRE-SWI的采集和處理技術(shù)尤為重要。

2.1.4 擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)和擴(kuò)散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography,DTT)

DTI是利用組織中水分子彌散的各向異性來觀察組織微觀結(jié)構(gòu)并以水分子運動為基礎(chǔ)，在活體上檢查水分子擴(kuò)散運動受限的序列信號的影像學(xué)技術(shù)。DTI最大的特點是成像速度快且不受患者煩躁情緒的影響，對非出血性DAI的診斷敏感性高。研究表明,DTI能夠較MRI更早、更準(zhǔn)確地顯示DAI病灶的信號變化，而且DTI顯示的DAI損傷灶體積和數(shù)量與預(yù)后呈正相關(guān)[7]。DTT是DTI中的三維可視化技術(shù)，通過檢測水分子在活體組織中的擴(kuò)散能力實現(xiàn)對機(jī)體的結(jié)構(gòu)完整性和連貫性的評價，能準(zhǔn)確反映受創(chuàng)部位白質(zhì)神經(jīng)纖維束的結(jié)構(gòu)位置、走形方向分布和受損范圍，也可用于觀察早期DAI的神經(jīng)病理變化[8]。DTI和DTT應(yīng)用也有其局限性，表現(xiàn)在對微小神經(jīng)纖維束受損顯示不佳或不能顯示，以及受水腫等因素影響表現(xiàn)受壓與破壞關(guān)系判斷不確切。

2.2 神經(jīng)電生理學(xué)

影像學(xué)檢查僅能發(fā)現(xiàn)DAI腦實質(zhì)形態(tài)學(xué)改變，并不能提示腦功能的改變，而神經(jīng)電生理學(xué)檢查是通過腦干聽覺誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位的變化反映腦功能改變的檢查。神經(jīng)電生理學(xué)檢查反映腦干及皮質(zhì)傳入通路的功能狀況，輕癥DAI表現(xiàn)為潛伏期和高峰間期的延長，重癥DAI可出現(xiàn)主波分化不良或者消失。研究發(fā)現(xiàn)，無髓鞘神經(jīng)纖維的異常動作電位可能提示DAI的預(yù)后[9-10]。在動物試驗中當(dāng)腦外傷小鼠胼胝體突觸軸出現(xiàn)病理變化時，胼胝體中有髓神經(jīng)纖維和無髓神經(jīng)纖維的動作電位均降低，但是一段時間后有髓神經(jīng)纖維的軸突進(jìn)行了修復(fù)，能夠逐漸恢復(fù)動作電位，而無髓鞘神經(jīng)纖維不能恢復(fù)動作電位[9-10]，這可能與DAI患者致殘的發(fā)生有關(guān)。

2.3 生化標(biāo)志物

2.3.1 β淀粉樣前體蛋白質(zhì)(β-amyloid precursor protein,β-APP)

β-APP檢測目前被認(rèn)為是法醫(yī)和實驗室環(huán)境中DAI檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上可用于早期DAI的輔助診斷。通常情況下在機(jī)體中無法檢測到存在于軸突中的β-APP，但在DAI中由于軸索的斷裂，軸漿運輸中斷造成β-APP大量聚集，所以，可以通過免疫組織化學(xué)的方法檢測到β-APP。研究發(fā)現(xiàn)β-APP695是β-APP的一個亞型，可以提供更敏感和更準(zhǔn)確的診斷[11]。然而，在DAI發(fā)病后通過免疫組織化學(xué)檢測β-APP可能會低估軸索損傷的范圍。除此之外，要注意引起臨床軸突代謝異常的疾病，如缺氧性腦損傷、阿爾茨海默病也存在β-APP，所以，必須充分考慮患者的病史，這將提高β-APP免疫組織化學(xué)檢查診斷的準(zhǔn)確性[12-13]。

2.3.2 血影蛋白-2(spectrin-II)亞基

DAI發(fā)生后大腦皮層、腦皮髓質(zhì)連接處和胼胝體中可檢測到鈣蛋白酶降解產(chǎn)物(SBDP)的Spectrin-II亞基，主要包括SBDP-120和SBDP-150。大腦皮層和胼胝體中的SBDP-150、SBDP-120含量變化趨勢類似[14]，說明發(fā)病后鈣蛋白酶誘導(dǎo)的壞死是DAI發(fā)生的重要病理機(jī)制。然而，腦脊液中SBDP-150和SBDP-120水平變化趨勢不同步，這可能是腦實質(zhì)釋放的SBDP必須通過細(xì)胞間液才能轉(zhuǎn)運至腦脊液，而蛛網(wǎng)膜下腔受損的神經(jīng)元釋放的SBDP可直接釋放進(jìn)入腦實質(zhì)[14-16]。因此，通過測量Spectrin-II亞基的表達(dá)量可以評估DAI的嚴(yán)重程度，判斷其是否與局灶性或彌漫性功能障礙有關(guān)，同時也為預(yù)測DAI發(fā)生的病理機(jī)制提供了一定的判斷依據(jù)。

2.3.3 神經(jīng)絲

神經(jīng)絲主要由輕鏈(NF-L)、中鏈(NF-M)以及重鏈(NF-H)構(gòu)成。根據(jù)DAI的嚴(yán)重程度不同，NF-L、NF-M和NF-H肽的空間構(gòu)型有所不同。在中度DAI中，軸突和微管蛋白顯著減少。NF-H可在DAI發(fā)病后患者血清中檢出，并從第6 h開始升高，在傷后第12 h和第48 h達(dá)到峰值，第7天降至正常水平[17-18]。NF-H 被認(rèn)為是診斷DAI最敏感的標(biāo)志物，而NF-L是診斷DAI特異度最高的標(biāo)志物。

2.3.4 Tau蛋白

Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白質(zhì)中含量最高的蛋白質(zhì)。DAI發(fā)病后，Tau蛋白被鈣蛋白酶降解為C-Tau蛋白，可以在腦脊液中被大量檢出。腦脊液中C-Tau蛋白的含量與DAI的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[19]。因此，檢測腦脊液中的C-Tau蛋白含量可以評價軸索損傷的嚴(yán)重程度。研究表明,當(dāng)患者腦脊液中C-Tau蛋白水平達(dá)到2.126 mg/mL，預(yù)測患者死亡準(zhǔn)確率為100%，特異度為80%[20]。所以，此腦脊液中的C-Tau蛋白水平被認(rèn)為是臨床診斷DAI最合適的生化標(biāo)志物之一。

2.3.5 髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)

MBP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要組成部分。由于血腦屏障的存在，大部分MBP釋放到腦脊液中，只有極少量的MBP釋放到血液中。DAI發(fā)生后血腦屏障通透性增大，血清中MBP含量增加，因此，MBP可作為評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度的指標(biāo)之一，測定血清中MBP水平有助于初步判斷DAI的嚴(yán)重程度，客觀評價DAI的進(jìn)展和預(yù)后[21-22]。然而，目前檢測血清MBP的靈敏度并不理想，并且MBP檢測在臨床環(huán)境中的應(yīng)用受到限制，見表2。

3 DAI的治療

3.1 軸索穩(wěn)定藥物

鈣通道阻滯劑如尼莫地平可以預(yù)防或最大限度減少軸突的繼發(fā)性損傷。研究表明,當(dāng)β-APP的表達(dá)降低，鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin,CaN)的活性將會受到抑制，可減輕軸突的損傷[23]。環(huán)孢素A(ciclosporin A,CsA)通過抑制鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶，阻止Ca2+進(jìn)入線粒體從而維持線粒體的通透性，消除線粒體的破壞和細(xì)胞腫脹來減輕軸突損傷，此外，CsA還可以拮抗鈣介導(dǎo)的細(xì)胞骨架破壞來抵抗軸突損傷[24]。除此之外，王婷婷[25]研究發(fā)現(xiàn)生酮飲食能夠誘導(dǎo)DAI大鼠的高酮體代謝，提高大鼠腦部能量供給，抑制軸索內(nèi)線粒體的碎片化而增強(qiáng)線粒體融合，也保護(hù)髓鞘-軸索單元的完整性，從而穩(wěn)定軸索。其他藥物如他克莫司和SN-6均可提供相關(guān)的軸突保護(hù)并減少軸突損傷[26]，降低DAI致死率和致殘率。

表2 彌漫性軸索診斷方法

3.2 微管穩(wěn)定藥物

微管穩(wěn)定是治療DAI的另一種手段。紫杉醇類藥物(紫杉烷類)是典型的微管穩(wěn)定藥物，紫杉醇可能在限制軸突變性中產(chǎn)生影響[27]，在微管的二次解聚和減少軸突腫脹變性中起重要作用[28]。紫杉醇不易通過血腦屏障，若是大劑量靜脈注射紫杉醇又會造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如周圍神經(jīng)病變[29]，因此，紫杉醇類藥物在DAI應(yīng)用上需合理，盡可能減少并發(fā)癥的發(fā)生或者并發(fā)癥帶來的損傷。倘若DAI合并脊髓損傷，臨床上可應(yīng)用埃坡霉素D，它被證明對脊髓損傷有益，但沒有證據(jù)表明它對腦損傷有益[30]。

3.3 改善認(rèn)知和運動缺陷藥物

雖然促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)可明顯改善DAI小鼠運動缺陷和認(rèn)知功能，并且能夠保護(hù)受傷區(qū)域的軸突[31]，但是EPO又升高鈣離子在軸突內(nèi)的濃度[32]，促進(jìn)早期DAI進(jìn)展，從而加重腦損傷，限制其適用性。最近的一項RCT在使用EPO后，腦損傷半年后神經(jīng)系統(tǒng)功能沒有得到改善[33]，證實了這一結(jié)論。近些年來認(rèn)為黃體酮可能會產(chǎn)生更好的學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知和運動功能，并可以減少軸突損傷[34]。然而，一項大型薈萃分析顯示黃體酮在降低DAI病死率或不利結(jié)果方面并沒有發(fā)揮作用[35]。

3.4 促進(jìn)神經(jīng)元再生治療

生物橋理論即干細(xì)胞在神經(jīng)元損傷兩側(cè)的區(qū)域之間形成生物橋連接，可以形成促進(jìn)天然干細(xì)胞增殖和遷移的途徑[36]。神經(jīng)干細(xì)胞可以明顯改善DAI預(yù)后，如運動能力和認(rèn)知能力的恢復(fù)，胚胎干細(xì)胞的使用可能會改善DAI后的神經(jīng)功能[37]。有研究表明,骨髓來源的干細(xì)胞在大鼠模型中顯著改善大鼠的神經(jīng)功能[38]。由于干細(xì)胞治療更側(cè)重于神經(jīng)元再生和修復(fù)，因此，它可能在慢性修復(fù)階段有價值，而在急性期效果不佳。

3.5 鎂制劑

鎂制劑在大多數(shù)的腦損傷動物模型中被證實有效，具有神經(jīng)保護(hù)作用。關(guān)于鎂制劑神經(jīng)保護(hù)機(jī)制有以下觀點：(1)鎂制劑是一種非特異性鈣離子電壓敏感通道拮抗劑，可以結(jié)合谷氨酸受體，產(chǎn)生阻斷作用；(2)鎂制劑刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成前列腺素和前列環(huán)素，可以作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)張血管，對于調(diào)節(jié)腦部血流量發(fā)揮重要作用；(3)促進(jìn)DAI后腦細(xì)胞能量代謝的恢復(fù)，有助于改善其認(rèn)知功能，減少腦繼發(fā)性損傷。但是鎂制劑具有神經(jīng)毒性，應(yīng)采取個體化治療，在服藥期間應(yīng)隨時監(jiān)測血清中Mg2+濃度以避免抑制神經(jīng)-肌肉活動，當(dāng)Mg2+濃度不足時，應(yīng)及時補(bǔ)充Mg2+以維持正常的生理需要量。研究發(fā)現(xiàn)早期對DAI患者使用硫酸鎂治療雖不能改善患者出院時的GCS評分，但能明顯改善患者3個月后GCS評分，因此，可以推測鎂制劑可以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[39]。除此之外，早期進(jìn)行腰大池持續(xù)引流聯(lián)合靜脈滴注硫酸鎂對于治療DAI有重要作用，早期行腰大池持續(xù)引流術(shù)能夠快速降低顱內(nèi)壓，同時釋放有害物質(zhì)，加快腦脊液循環(huán)，從而降低蛛網(wǎng)膜下腔的粘連，在一定程度上能夠延緩病情的進(jìn)展，有利于改善患者預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量和精神狀態(tài)[40]。

3.6 光生物調(diào)節(jié)

使用紅光或近紅外光來刺激或再生組織被稱為光生物調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，波長為600 nm紅光和波長在800～900 nm之間的近紅外光能夠穿透頭皮和顱骨，并有可能改善受損腦組織的非正常細(xì)胞活動[41]。第一個使用光生物療法治療是在TBI小鼠模型上完成的，這些小鼠受到頭部腦挫傷并接受808 nm近紅外/紅光的照射，4 h后受傷區(qū)域減少了90%[42]。

3.7 輔助治療

3.7.1 高壓氧

高壓氧可以通過提高腦脊液和腦組織氧分壓改善腦的缺血狀態(tài)，并減少腦外傷后的炎癥因子來抵抗腦損傷。除此之外，高壓氧還可以通過降低自由基，維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性，促進(jìn)神經(jīng)元再生，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。研究發(fā)現(xiàn)早期高壓氧治療能促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，晚期還可以促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)的形成以及側(cè)支循環(huán)的建立，從而增加腦干-網(wǎng)狀激活系統(tǒng)供血的能力和建立新的軸突聯(lián)系，明顯縮短患者昏迷時間以及改善患者預(yù)后[43]。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用呼吸機(jī)輔助高壓氧艙內(nèi)超早期吸氧治療DAI可以降低病死率并改善患者的預(yù)后[44]。 因此，當(dāng)DAI患者病情穩(wěn)定后可盡早行高壓氧治療以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

3.7.2 亞低溫治療

亞低溫治療通過降低神經(jīng)元自身代謝，提高神經(jīng)元對缺氧的耐受性，防止繼發(fā)性腦損傷以及減少自由基的產(chǎn)生來維持血腦屏障的通透性，從而減輕細(xì)胞水腫。早期進(jìn)行亞低溫治療能夠明顯降低繼發(fā)性腦損害的風(fēng)險，傷后72 h內(nèi)及時行亞低溫治療效果更好，見表3。

表3 彌漫性軸索治療方法

綜上所述，對于出血性DAI的診斷，不管是否為少量出血，GRE-SWI敏感性極高，能夠早期提示DAI的發(fā)生；而對于非出血性DAI、DTI和DTT的敏感性和特異性均優(yōu)于其他方法，在生物標(biāo)志物中，β-APP、神經(jīng)絲和Tau蛋白在敏感性和特異性優(yōu)于其他標(biāo)志物，這也為DAI的標(biāo)志物篩選提示新的思路。目前在DAI的治療中，主要原則就是減少軸突損傷、調(diào)節(jié)腦血流量、改善認(rèn)知功能以及促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。其中，鈣通道阻滯劑如尼莫地平、紫杉醇、高壓氧以及亞低溫治療在限制軸突變性起重要作用，而鎂劑、EPO能夠改善認(rèn)知功能，但是這些藥物在臨床上的療效不穩(wěn)定，個體差異較大，目前多主張個體化治療。盡管近些年來DAI的臨床診斷方式和臨床治療方法得到了極大的豐富，但是對于DAI的早期診斷和治療仍然沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，不僅需要進(jìn)一步探索新的診斷方法和治療手段，同樣也需要對現(xiàn)有的方法加以綜合利用。