司來(lái)帕格治療肺動(dòng)脈高壓的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估Δ

董文星，張 喆，王 江，許汝福，楚明明，張 蓉#（.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400037；.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400037）

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）被稱(chēng)為“心肺血管領(lǐng)域的癌癥”，患者主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲勞、頭暈和胸痛，最終可發(fā)展為右心衰竭甚至死亡[1]?！吨袊?guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021版）》指出，全球成人PAH的發(fā)病率約為2.4/百萬(wàn)，患病率約為15/百萬(wàn)，但我國(guó)PAH的流行病學(xué)數(shù)據(jù)尚不清楚[1]。

傳統(tǒng)藥物治療時(shí)代，PAH患者的生存率低、預(yù)后差；自靶向藥物在我國(guó)上市（2006年）后，PAH患者的生存率提升明顯[2]。治療PAH 的靶向藥物分為五大類(lèi)，主要作用于內(nèi)皮素途徑、一氧化氮途徑和前列環(huán)素途徑3條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[3]。作用于前列環(huán)素途徑的藥物包括前列環(huán)素類(lèi)似物和前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，其中前列環(huán)素類(lèi)似物（如依前列醇、曲前列尼爾、伊洛前列素）多經(jīng)靜脈或皮下途徑給藥，是WHO 心功能Ⅳ級(jí)PAH 患者的首選治療藥物[4]。司來(lái)帕格是首個(gè)前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，雖作用于前列環(huán)素途徑，但沒(méi)有典型的前列環(huán)素結(jié)構(gòu)，且該藥及其主要活性代謝物只對(duì)前列環(huán)素受體具有高度靶向性，而對(duì)其他前列腺素受體無(wú)作用[5]，因此從理論上講，司來(lái)帕格致前列腺素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于前列環(huán)素類(lèi)似物[6]。司來(lái)帕格于2018年在我國(guó)上市，同年被國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)納入優(yōu)先審評(píng)審批品種名單，被批準(zhǔn)用于PAH（WHO 第1 組）的治療。作為目前國(guó)內(nèi)唯一作用于前列環(huán)素途徑的口服藥物，司來(lái)帕格具有明顯的劑型優(yōu)勢(shì)，但其與作用于相同通路的前列環(huán)素類(lèi)似物相比，是否存在臨床療效和經(jīng)濟(jì)性差異尚不明確?；诖耍狙芯渴褂每焖傩l(wèi)生技術(shù)評(píng)估的方法，對(duì)司來(lái)帕格治療PAH 的療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評(píng)估，以期為醫(yī)療決策提供參考，也為臨床研究提供思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 本研究納入的患者均為PAH 患者（WHO第1組）[7]。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予包含司來(lái)帕格的治療方案；對(duì)照組患者給予安慰劑或其他靶向藥物，如內(nèi)皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonists，ERA）、磷酸二酯酶5 抑制劑（phosphodiesterase 5 inhibitors，PDE5i）、可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase stimulators，sGCs）激動(dòng)劑、前列環(huán)素類(lèi)似物等；兩組患者的用藥劑量、療程和給藥途徑均不限。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) （1）有效性指標(biāo)包括：運(yùn)動(dòng)耐量指標(biāo)[6 分鐘步行距離（6-minute walking distance，6MWD）、WHO心功能分級(jí)改善]、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonaryarterial pressure，mPAP）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、心臟指數(shù)]和臨床事件指標(biāo)（全因死亡率、臨床事件惡化率、住院治療率）。（2）安全性指標(biāo)包括：嚴(yán)重不良事件（serious adverse events，SAEs）發(fā)生率、一般不良事件（adverse events，AEs）發(fā)生率、因無(wú)法耐受不良反應(yīng)停藥發(fā)生率。（3）經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)包括：增量成本-效果比或增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）。

1.1.4 研究類(lèi)型 本研究納入的文獻(xiàn)類(lèi)型包括衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（health technology assessment，HTA）報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review，SR）/Meta 分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）除PAH外，還包含肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）等其他臨床分類(lèi)的文獻(xiàn)；（2）干預(yù)措施不包含司來(lái)帕格的文獻(xiàn)；（3）未納入上述結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（4）無(wú)法獲取全文或重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Epistemonikos、SinoMed、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為“司來(lái)帕格”“優(yōu)拓比”；英文檢索詞為“selexipag”“Uptravi”。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2022年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)。通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，閱讀全文并最終判斷是否納入。若出現(xiàn)分歧，則咨詢(xún)第3位研究者。提取資料包括第一作者及發(fā)表時(shí)間、研究方法和目的、研究類(lèi)型、研究數(shù)量、患者例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織協(xié)會(huì)制定的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估一覽表（HTA checklist）評(píng)價(jià)納入HTA 報(bào)告的質(zhì)量[8]，采用系統(tǒng)性評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估工具（A measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR）評(píng)價(jià)納入SR/Meta 分析的質(zhì)量[9]，采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)（Consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）評(píng)價(jià)納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量[10]。

1.4 數(shù)據(jù)分析

對(duì)于納入研究的結(jié)果進(jìn)行描述性分析。納入的指標(biāo)以危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）、比值比（odds ratio，OR）、均數(shù)差（mean difference，MD）、加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 556篇；經(jīng)閱讀摘要、標(biāo)題及全文后，最終納入7篇文獻(xiàn)，其中6篇為Meta分析[11-16]、1篇為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[17]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

6 篇Meta 分析均只納入了兩項(xiàng)相同的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）[11-16]，分別為Simonneau 等[18]和Sitbon 等[19]的研究。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1（背景治療指ERA 和/或PDE5i，納入文獻(xiàn)在描述結(jié)論時(shí)均將干預(yù)措施表達(dá)為司來(lái)帕格）。

1 篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究由加拿大藥品和衛(wèi)生技術(shù)局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）于2017 年發(fā)布，該研究從醫(yī)療支付方角度出發(fā)，基于Markov模型，利用GRIPHON試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)，采用成本-效用分析方法就司來(lái)帕格聯(lián)合ERA 和/或PDE5i 對(duì)比安慰劑聯(lián)合ERA 和/或PDE5i 的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了評(píng)價(jià)[17]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

AMSTAR 評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，4 篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)[11，13-15]，2篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)[12，16]；CHEERS評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，1篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量較好[17]。結(jié)果見(jiàn)表2、表3。

表1 納入Meta分析的基本特征

2.4 有效性評(píng)價(jià)

2.4.1 運(yùn)動(dòng)耐量指標(biāo) （1）6MWD：5 篇Meta 分析報(bào)道了6MWD[11-12，14-16]。結(jié)果顯示，司來(lái)帕格可增加患者的6MWD[MD＝14，95%CI（3.4，24.0），P＜0.05][15]；雖然與安慰劑相比，其他靶向藥物（ERA、PDE5i、前列環(huán)素類(lèi)似物、利奧西呱）均可增加患者的6MWD，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[11，16]。

（2）WHO 心功能分級(jí)改善：3 篇Meta 分析報(bào)道了WHO 心功能分級(jí)改善[11，13，16]。結(jié)果顯示，司來(lái)帕格可改善患者的WHO 心功能分級(jí)[OR＝1.55，95%CI（1.11，2.18），P＜0.05]；與司來(lái)帕格比較，靜脈/皮下給予前列環(huán)素類(lèi)似物可改善患者的WHO 心功能分級(jí)[OR＝3.26，95%CI（1.27，8.41），P＜0.05][11]；其他靶向藥物與司來(lái)帕格比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[11，16]。

2.4.2 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) （1）mPAP：1篇Meta分析報(bào)道了mPAP[16]。結(jié)果顯示，司來(lái)帕格對(duì)患者mPAP的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝-7.40，95%CI（-17.65，2.85），P＞0.05]；與其他靶向藥物比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[16]。

（2）PVR：1 篇Meta 分析報(bào)道了PVR[12]。結(jié)果顯示，與曲前列尼爾比較，司來(lái)帕格可降低患者的PVR[MD＝-350.14，95%CI（-630.46，-74.77），P＜0.05]；但與其他靶向藥物比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[12]。

（3）心臟指數(shù)：2 篇Meta 分析報(bào)道了心臟指數(shù)[12，15]。結(jié)果顯示，司來(lái)帕格可改善患者的心臟指數(shù)[WMD＝0.5，95%CI（0.3，0.7），P＜0.05][15]；但與其他靶向藥物比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[12，15]。

2.4.3 臨床事件指標(biāo) （1）全因死亡率：5 篇Meta 分析報(bào)道了全因死亡率[11-13，15-16]。結(jié)果顯示，司來(lái)帕格對(duì)全因死亡率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.58，95%CI（0.88，2.82），P＞0.05][11]；與靜脈/皮下給予前列環(huán)素類(lèi)似物比較，該藥可增加患者的全因死亡率[OR＝2.75，95%CI（1.18，6.40），P＜0.05][11-12，16]；與其他靶向藥物比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[11-13，15-16]。

（2）臨床事件惡化率和住院治療率：3 篇Meta 分析均報(bào)道了臨床事件惡化率和住院治療率[11-13]。結(jié)果顯示，司來(lái)帕格可顯著降低患者的臨床事件惡化率[OR＝0.65，95%CI（0.55，0.77），P＜0.05]和住院治療率[OR＝0.73，95%CI（0.56，0.95），P＜0.05][11]；但與其他靶向藥物比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[11-13]。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

2.5.1 SAEs 發(fā)生率 2 篇Meta 分析報(bào)道了SAEs 發(fā)生率[12，16]。結(jié)果顯示，司來(lái)帕格對(duì)SAEs的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.82，95%CI（0.42，1.32），P＞0.05][12]；與其他靶向藥物比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[16]。

表2 納入Meta分析的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

表3 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.5.2 AEs 發(fā)生率 2 篇Meta 分析報(bào)道了AEs 發(fā)生率[14，16]。結(jié)果顯示，司來(lái)帕格可增加患者的AEs 發(fā)生率（表4）[14]；但與其他靶向藥物比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[16]。

表4 AEs發(fā)生率結(jié)果

2.5.3 因無(wú)法耐受不良反應(yīng)停藥發(fā)生率 5 篇Meta 分析報(bào)道了因無(wú)法耐受不良反應(yīng)停藥發(fā)生率[11-15]。結(jié)果顯示，司來(lái)帕格可增加患者的因無(wú)法耐受不良反應(yīng)停藥發(fā)生率[OR＝2.01，95%CI（1.40，2.87），P＜0.05][11]；與PDE5i[OR＝2.61，95%CI（1.10，6.21），P＜0.05]、利奧西呱[OR＝4.07，95%CI（1.21，13.75），P＜0.05]比較，司來(lái)帕格可增加患者的因無(wú)法耐受不良反應(yīng)停藥發(fā)生率[11]；但與其他靶向藥物比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[12-15]。

2.6 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

1 篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究從醫(yī)療支付方的角度出發(fā)，利用GRIPHON 試驗(yàn)的臨床結(jié)果進(jìn)行了成本-效用分析[17]。該研究模擬了PAH患者在ERA和/或PDE5i作為背景治療的基礎(chǔ)上，接受司來(lái)帕格治療的疾病進(jìn)程，模擬時(shí)長(zhǎng)為30年，計(jì)算該藥在加拿大的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，當(dāng)司來(lái)帕格成本為64.166 7 美元/片時(shí)，對(duì)于使用該藥的WHO心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)的PAH患者，每獲得1個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）需支付485 000美元，即ICUR 為485 000 美元/QALY，高于2015 年加拿大的意愿支付閾值（50 000美元），故認(rèn)為該治療方案不具有經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

3.1 有效性和安全性

本研究結(jié)果顯示，司來(lái)帕格可改善PAH患者的運(yùn)動(dòng)耐量指標(biāo)（增加6MWD，改善WHO 心功能分級(jí)）和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（降低PVR，改善心臟指數(shù)），降低臨床事件惡化率和住院治療率，但對(duì)于mPAP 和全因死亡率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與其他靶向藥物比較的結(jié)果顯示，司來(lái)帕格與ERA、PDE5i、利奧西呱對(duì)PAH 患者運(yùn)動(dòng)耐量指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和臨床事件發(fā)生率的影響總體無(wú)差異。司來(lái)帕格可增加患者面部潮紅、下頜疼痛、頭痛、四肢疼痛、腹瀉、嘔吐和惡心的發(fā)生率和因無(wú)法耐受不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率，但對(duì)于SAEs 發(fā)生率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，司來(lái)帕格、ERA、PDE5i、前列環(huán)素類(lèi)似物和利奧西呱對(duì)患者AEs、SAEs發(fā)生率和因不良反應(yīng)停藥發(fā)生率的影響亦無(wú)明顯差異。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，司來(lái)帕格與前列環(huán)素類(lèi)似物的臨床療效存在以下差異：（1）在改善WHO心功能和降低全因死亡率方面，靜脈/皮下使用前列環(huán)素類(lèi)似物的效果優(yōu)于司來(lái)帕格，因此對(duì)于高危PAH 患者，聯(lián)合治療時(shí)可靜脈/皮下使用前列環(huán)素類(lèi)似物；（2）在降低PVR 方面，司來(lái)帕格的效果優(yōu)于曲前列尼爾。

3.2 經(jīng)濟(jì)性

目前關(guān)于司來(lái)帕格治療PAH的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究較少，尚缺少針對(duì)我國(guó)人群的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。由于各國(guó)在臨床實(shí)踐、藥品價(jià)格和意愿支付閾值方面均存在差異，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解讀本研究關(guān)于司來(lái)帕格治療PAH 不具有經(jīng)濟(jì)性的結(jié)論。

3.3 本研究的局限性

盡管本研究進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索，但受限于PAH患病率低和司來(lái)帕格上市時(shí)間短等關(guān)鍵因素，本研究尚存在以下不足：（1）納入的研究較少，且尚未檢索到HTA的中、英文文獻(xiàn)；（2）納入的研究中，有2 篇Meta 分析未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，為低質(zhì)量文獻(xiàn)[12，16]；（3）納入的6 篇Meta分析的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來(lái)源于相同的2項(xiàng)RCTs[18-19]，由于發(fā)表時(shí)間關(guān)系，2021 年公布的TRITON 試驗(yàn)[20]未被納入到上述Meta分析中。

綜上所述，司來(lái)帕格可改善PAH 患者的運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，降低臨床惡化事件發(fā)生率和住院治療率；前列環(huán)素類(lèi)似物在改善WHO 心功能分級(jí)和降低全因死亡率方面表現(xiàn)更優(yōu)。目前，尚需進(jìn)一步開(kāi)展司來(lái)帕格和前列環(huán)素類(lèi)藥物在真實(shí)世界中療效和經(jīng)濟(jì)性的對(duì)

比研究。